流产的预测研究进展

Research Progress in Predictions of Miscarriage

摘要: 国内将流产(Abortion Miscarriage)定义为妊娠未达到28周、胎儿体重不足1000 g而终止者。近年来，妊娠相关血浆蛋白A、胎盘生长因子、可溶性FMS样激酶、巨噬细胞抑制因子-1、超声等预测流产受到研究者的关注，文章阐述现有的流产预测方法及其应用价值，以期为临床提供参考。

Abstract: Domestic abortion (abortion miscarriage) is defined as pregnancy does not reach 28 weeks and fetal weight is less than 1000 g. In recent years, pregnancy-related plasma protein A, plasma growth factor, soluble FMS-like kinase, macrophage inhibitory factor-1, and ultrasound have attracted the attention of researchers. This paper expounds the existing abortion prediction method and its application value, in order to provide reference for clinical practice.

1. 引言

自然流产(spontaneous abortion, SA)是一种常见的妊娠并发症，育龄期女性发生1次SA的风险约为10%。一对夫妇发生的多次SA则称为复发性流产(recurrent spontaneous abortion, RSA)，发生率约为1%~5%，且复发风险随流产次数增加而上升[1]。在我国SA通常是指一定妊娠孕周前的妊娠过程失败，主要包括生化妊娠、空孕囊、胚胎发育逐渐停止、胚胎或胎儿死亡以及胚胎及其附属物排出等表现。目前，我国仍将妊娠不足28周、胎儿体重不足1000 g而妊娠终止者定义为SA，RCOG和ESHRE定义SA为妊娠24周前的妊娠丢失[2] [3]。生化妊娠是否纳入SA管理尚未达成共识。在RCOG指南中SA包括了生化妊娠[2]，而ASRM指南中SA则排除了生化妊娠[1]。自然流产是妊娠期的严重不良结局，可引起女性后续妊娠的心理困扰[4]。如果不及时干预，不仅会给患者及其家庭带来严重的经济负担，而且还将对患者的身心健康造成极大的影响。因此流产的预测尤为重要，这可以让临床医生在怀孕早期就对孕妇有一定的指导。可以为极度焦虑的病人提供安慰。其可为临床采取干预措施提供时间窗，对降低流产发生率具有较大价值。本文将综述现有的流产预测方法及其应用价值，以期为临床提供参考。

2. 危险因素预测流产

已有许多研究发现流产与多种危险因素有关。生理因素：年龄过小(≤17岁)或过大(>35岁)、孕前疾病(一些慢性疾病，如糖尿病、高血压、甲状腺疾病等)、子宫结构异常(如子宫内膜异位症、子宫肌瘤等)、染色体异常、免疫系统问题；环境因素：母体吸烟饮酒、母体营养不良(如缺乏维生素、矿物质等营养物质)、母体暴露于有害物质(如辐射、化学物质、药物等)、母体患病或者感染(如流感、风疹、巨细胞病毒等)。这些危险因素在国内外都受到广泛关注，医学界和公众普遍认识到了流产危险因素的重要性，并且在孕前和孕期给予相应的干预，以降低流产的风险。对于有流产危险因素的孕妇，临床上进行针对性地处理，以降低流产的风险。如：孕前检查、营养干预、生活方式干预、治疗慢性疾病、感染控制、心理干预。总之，对于有流产危险因素的孕妇，需要进行个体化的干预和治疗，以降低流产的风险，保证母婴的健康。

3. 生化分子标志物预测流产

3.1. 妊娠相关血浆蛋白-A (PAPP-A)

妊娠相关血浆蛋白-A (PAPP-A)于1970年代初首次被发现为一种功能未知的胎盘蛋白，在孕妇循环中以高浓度存在。PAPP-A是一种与妊娠相关联的大分子糖蛋白，主要由胎盘滋养层合体细胞和蜕膜细胞分泌，在早期配子的发育、受精卵的着床、妊娠的维持以及胎儿和胎盘的生长、发育等诸方面均起着至关重要的作用[5]-[6]。研究结果表明，PAPP-A主要分布于正常女性的外周血、卵泡液、子宫液和男性的精液中[8] [9]。从妊娠第5周开始，孕妇的血清中即可检出PAPP-A，随着孕周增加，含量逐渐升高，直至孕末期达到高峰。产后开始下降，产后6周消失[10]-[12]。这个过程是特异性的，因此，PAPP-A有望成为一种很有前途的妊娠结局预测母体血清标志物。但其效能还需要更多循证医学充分证实。在一项2004年观察性研究中发现；在无症状队列中，注定流产女性的血清妊娠相关蛋白A (PAPP-A)水平为持续妊娠女性的14%。并且诊断前3周的水平与诊断当天一样低，表明PAPP-A水平很可能会预测未来的流产[13]。然而，Hadizadeh-Talasaz Z等人发表的一项Meta分析[14]表示不能推荐将PAPP-A常规用于预测胎儿丢失，还需要结合其他生物标志物进行进一步研究。

3.2. 巨噬细胞抑制因子-1MIC 1

Tong S [15]等人测量了孕6~13周，随后流产或已经流产的无症状妇女的血清MIC 1浓度。发现流产队列中的MIC 1浓度(n = 100)，为持续妊娠患者的三分之一(n = 197)。而且诊断前3周的浓度与诊断当天一样低。这提示了MIC-1对于流产的可能预测作用。一项[16]在Mercy Hospital for Women进行的一项前瞻性队列研究表示在妊娠1~6周，巨噬细胞抑制性细胞因子-1和PAPP-A血清水平可以预测随后的流产。并且表示它们可能在妊娠早期具有重要的生物学作用，并可能成为流产和其他早期妊娠并发症的有用临床生物标志物。

3.3. 可溶性Fms样激酶(sFlt-1)

在一项[17]针对1676名怀孕早期的丹麦妇女的前瞻性队列研究中，发现妊娠早期较低浓度的可溶性Fms样激酶(sFlt-1)和胎盘生长因子(PlGF)与随后自然流产的风险之间存在密切关联，平均发生在采血后2周。并且发现sFlt-1在妊娠早期自然流产中的预测值最高。Stohl HE等人[18]表明血清BAFF和sFlt-1都和后续流产关联，但血清sFlt-1水平比血清BAFF水平可以更好地预测。而BAFF：sFlt-1比值略好于sFlt-1水平。总之这项前瞻性观察性研究证明了在非初产妇和既往患有自然流产的妇女中，孕早期血清BAFF：sFlt-1比值可能是自然流产的临床有用的预测因子。

3.4. 激素

3.4.1. 早孕三项

β-hCG是由合体滋养细胞分泌的一种糖蛋白激素，是妊娠的特异性标志物。孕酮是调节女性生殖的重要激素，可以降低子宫平滑肌兴奋性，抑制子宫收缩，在分娩前使子宫处于静止状态。雌二醇对妊娠微环境的维持有重要作用。妊娠早期，雌二醇水平的快速上升反映了胎儿胎盘单位功能良好并存活，E2浓度较高及其随孕周的增长而稳定增长提示先兆流产预后良好。一项回顾性研究[19]表明在妊娠7~9周时，低血清水平(例如雌二醇和孕酮的双重使用或单独使用雌二醇)可用于更好地预测妊娠早期流产。在妊娠5~6周时，β-HCG或黄体酮结合雌二醇也可能作为更好的预测指标。

3.4.2. 抗缪勒管激素(AMH)

有研究[20]在调整了产妇年龄、种族、复发性流产史和肥胖后，流产风险随着AMH的增加而降低。卵巢储备功能严重下降(AMH ≤ 0.4 ng/mL)的女性流产率是AMH ≥ 1 ng/mL的女性的两倍以上。说明AMH水平与流产风险呈负相关。卵巢储备严重减少的女性流产风险增加。一项针对<35岁女性进行的前瞻性研究[21]发现，血清AMH过低(<1.1 ng/mL)或过高(>4.5 ng/mL)都有可能使得孕早期流产风险升高3倍。无论>35岁，还是<35岁，低AMH都意味着自然流产风险增加。另外确定了AMH超出(1.1~4.5)这个范围，就可能导致流产风险的增加。一项纳入3082名女性并且涉及多个国家的女性数据的meta分析[22]表明，低水平的AMH和窦卵泡水平可以预测流产的更高概率。总之低AMH对复发性流产的下次妊娠是比较有价值的。

3.5. 维生素D

据了解，25OHD是维生素D营养状况的最佳指标，因为它在体内的稳定性和长半衰期[23]。中国一项中国横断面研究显示，通过测量60例妊娠早期(7~9周)的血清25OHD浓度，孕妇低维生素D水平使自然流产的风险增加1.71倍(95% CI: 1.2~2.4) [24]。Barebring等人[25]还表明，妊娠早期维生素D越高与自然流产风险越低相关，血清25OHD浓度每增加1 nmol/L与自然流产风险降低1%相关(OR = 0.989, 95% CI: 0.98~1.00; p < 0.05)。同样，Andersen和他的同事[26]在丹麦进行了一项前瞻性队列研究，以调查25OHD血清浓度是否是早期自然流产的一个可改变的危险因素。结果显示，25OHD浓度较高(风险比(HR)= 0.98; 95% CI: 0.96, 0.99)的个体对妊娠早期自然流产的风险较低，但25OHD浓度与妊娠中期自然流产风险的增加无关。根据这些可以明显地发现，维生素D短缺对怀孕的后果有至关重要的影响。Tamblyn JA等人[27]采用随机和观察性研究探究流产和维生素D的关系，最后表示维生素D缺乏和不足与流产有关。而对于有流产风险的妇女来说，孕前治疗维生素D缺乏是否能防止妊娠失败仍然是未知的。

4. 基因

一项发表在Human Genetics上的研究[28]报告了一种将基因组测序与机器学习方法相结合的技术，可以预测一名女子因卵子非整倍体而流产的可能性。他们设计的软件能够根据女性的基因组创建一个特定的风险分数。他们还确定了三个基因(MCM5、FGGY和DDX60L)，当这三个基因发生突变时，与产生非整倍体卵子的风险高度相关。

5. 流产预测模型

由于单一指标预测流产的价值有限，有不少临床研究尝试采用联合指标预测流产。

一项纳入45,452例单胎妊娠的前瞻性筛查研究[29]发现，在妊娠11~13周时，结合母体因素、血清PlGF、UtA-PI和胎儿DV-PIV的模型可以潜在地预测约60%的胎盘受损导致的流产，FP为10%。并发现血清PAPP-A单独使用或与UtA-PI和DV-PIV联合使用可用于流产的早期预测，但一旦将血清PlGF添加到模型中，其贡献并不显著。另外发现流产的OR在血清代谢物MoM每变化一个单位时，PAPP-A为0.46，PlGF为0.04，意味着PlGF的贡献是PAPP-A的10倍。Hromadnikova I等人[30]评估了心血管疾病相关microRNA在妊娠早期(10至13孕周)预测流产或死产发生的潜力。回顾性研究了29个microRNAs的基因表达，发现了在妊娠早期表达改变的九种 microRNA 生物标志物(miR-1-3p、miR-16-5p、miR-17-5p、miR-26a-5p、miR-130b-3p、miR-146a-5p、miR-181a-5p、miR-342-3p和miR-574-3p)的组合以极高的准确性识别了随后流产或死产的妊娠。共有99.01%的病例在10.0%的FPR下显示(AUC 0.992，p < 0.001，敏感性99.01%，特异性93.75%，临界 > 0.3262)。DeVilbiss EA等人[31]通过一项随机对照试验，说明低胎心率和小冠臀长(≤122、123和158次/分；妊娠第6、7和8周分别≤5.10、9.6和7.8 mm)是临床流产的独立预测因素，并且同时联合小冠臀长度和低胎心率时，医生估计流产的风险可以增加15%。一项前瞻性研究[32]发现产妇年龄(≥35岁)、冠臀长(CRL)和平均孕囊直径(MSD)发育不足会增加流产风险。血清生物标志物，包括hCG、黄体酮和雌二醇，会影响流产的风险，其中雌二醇是最重要的。并且发现预测流产的最佳模型是产妇年龄、阴道出血、CRL和hCG的组合。第二好的模型是产妇年龄、出血、hCG和雌二醇的超声检查模型。可用于预测妊娠前三个月的胎儿结局。

当然了，联合预测指标也存在一定的局限性，预测流产有待进一步研究。

6. 其他

6.1. CA125

国内相关研究[33]证实，CA125在正常妊娠早期会升高，但过高或过低表达均不利于妊娠持续发展，CA125可以反映蜕膜破坏程度及蜕膜发育状况，是早期预测妊娠结局的有效指标。

6.2. 免疫因素

自然杀伤细胞是具有自发细胞毒的一类免疫细胞，不需抗原介导就可以非限制性形式对各种靶细胞造成杀伤，临床将CD16⁺、CD56⁺、CD3⁻样细胞认定为NK细胞。其是母–胎免疫中的优势细胞群，有利于妊娠的维持，且NK细胞功能异常可能与妊娠失败关系密切。广东省生殖研究团队[34]通过对该院的复发性流产患者及健康对照组比较分析，发现了外周血NK细胞比例和杀伤活性的增加，是预测流产风险的参数之一，也被认为是妊娠丢失的因果和预后因素。

综上所述：妇科医生和产科医生可以在妊娠早期使用一种简单的测试，以识别有流产风险的怀孕。在有流产风险的情况下，可把被归类为高危妊娠的孕妇在妊娠早期就送往有更高级护理的特殊产前病房。通过使用这种方法，可以避免一些流产。同时应进一步研究以探索更佳的流产预测方法，为母儿健康提供最大程度的保障，为家庭社会和谐做出贡献。

NOTES

^*通讯作者。