1. 引言
神经源性膀胱(Neurogenic bladder, NB)指神经系统受损而影响了膀胱的正常功能，导致膀胱储存、排空机制出现障碍，引起一系列的下尿路症状[1]，为糖尿病、脊髓损伤、脑卒中等最常见的并发症之一。临床表现为尿潴留、尿失禁等排尿障碍，引发尿路感染或尿路结石，严重者引起患者肾功能衰竭甚至死亡[2]，极大影响了患者的生活质量。目前治疗有药物疗法、电刺激、间歇导尿、康复护理以及中医疗法等。长期服用西药对自身健康不利，间歇导尿又会增加尿路感染的风险。近年来中医疗法治疗NB的报道逐年增加，中医药、电针、艾灸等疗法在临床实践中得到广泛认同[3]。但该领域的有关文献较为繁杂，需借助可视化图谱对其进行归纳总结。本研究基于文献计量学与数据挖掘方法，对20年来中医疗法治疗NB的相关文献进行可视化分析，并将其绘制成可视化的图谱，从而清晰地展示出该领域的研究现状及热点，分析发展趋势，以期为专业研究提供参考。
2. 资料与方法
2.1. 文献来源
计算机检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)及万方(Wanfang)数据库。检索策略：主题为神经源性膀胱OR神经原性膀胱，文献学科目录选择中医药类别相关目录，检索时限为2000年1月1日~2023年11月1日，语种限制为中文。
2.2. 文献筛选
获得相关文献CNKI 651篇、VIP 1034篇、Wanfang 1375篇。导入Note Express3.6.0多次查重，2位研究人员根据纳入和排除标准筛选文献。
文献纳入标准：以中医疗法为主要干预措施治疗NB的随机对照试验、临床观察以及名老中医经验等文献。
文献排除标准：① 重复发表文献；② 题录信息缺失或与研究主题不符合的文献；③ 学位论文；④ 会议论文、会议通知以及其他非原始研究文献，包括但不限于系统评价和综述。
2.3. 数据处理
重新组织关键词，删除不相关的符号，例如@；整合同义词，例如将针灸疗法统一为针灸治疗，将间歇性导尿统一为间歇导尿；纠正错误的关键词。机构名称：医疗单位规范到院级，高等学校规范到校级，如“邢台市第五医院中医科”规范为“邢台市第五医院”，“河南中医药大学针灸推拿学院”规范为“河南中医药大学”。参照《中华人民共和国药典》[4]规范化处理中药名称。如“怀山药”统一规范为“山药”等。
将符合条件的文献从NoteExpress以RefworksCiteSpace 2021格式导出，命名为download_###.txt，创建input、output、data、project四个文件夹，将命名好的文件置于input文件内，经过CiteSpace6.2.R6转换至output文件内，并复制到data完成数据转化。
2.4. 数据分析
使用Excel 2019对纳入文献进行年度及期刊发文量分析，并对高频中药进行频次统计。根据普赖斯定律计算核心作者的数量，计算公式N = 0.749 ×
(Mmax代表该领域最高产作者所发的论文数量)，发文量 ≥ N篇的作者为核心作者[5]。使用Vosviewer1.6.18绘制关键词共现图谱，CiteSpace6.2.R6绘制作者、机构合作网络图谱和关键词聚类、时间线、突现图谱，SPSS Modeler 18.0与SPSS Statistics 25软件进行中药的关联规则及聚类分析。
在CiteSpace软件中设置时间跨度为2000~2023年，时间切片(year per slice)设置为1，TOP N设置为50，Prunning选择Pathfinder、sliced networks和Prunning。SPSS modeler18.0设置支持度 ≥ 30%，置信度 ≥ 90%，提升度 > 2.1。关键词是对研究内容的高度提取和归纳，通过使用VOSviewer进行关键词分析，能够清晰地把握研究内容，更好地了解该领域的总体情况及发展趋势[6]。通过应用LLR算法对关键词进行聚类分析，有利于捕捉到某一特定领域的发展动态，深入探索该领域的研究热点。时间线图可直观展示各聚类关键词的发展脉络，关键词突现凭据其出现和结束的时间可大致判断该领域前沿热点信息，从而更好地把握未来的发展方向[7]。
3. 结果
共检索出3060篇文献，最终纳入670篇。
3.1. 年发文量
近20年来发文量呈现上升趋势(如图1)。2014年前发文量均低于30篇，呈缓慢增长的趋势；2015~2017年发文数超过50篇。据2014年统计，目前我国有NB患者450万左右，随着建筑业及交通运输业的发展，脊髓损伤的发病率逐年上升，该领域受到重视[8]。2018年发文量有所回落，但至2021年迎来峰值为62篇。
Figure 1. The change trend of the number of literature publications from 2000 to 2023
图1. 2000~2023年文献发表数量变化趋势
3.2. 来源期刊
共有670篇文献被发表在225种期刊上。发文量超过10篇的期刊达到了11种，如表1。占期刊总数的4.89%，累计发文量占比为24.02%。发文最多的为《中国针灸》(26篇)。发文量前2的《中国针灸》与《上海针灸杂志》为《中文核心期刊要目总览》来源的期刊，此外有7本期刊被CA或JST收录，以上9本影响力较大的期刊，其发表的论文达到135篇，占到了所有被检索的11本期刊的83.85%。累计发文量135篇，约占刊载文献量排名前11期刊总发文量的83.85%。
Table 1. Research literature from source journals (Post volume ≥10 articles)
表1. 研究文献来源期刊(发文量 ≥ 10篇)
序号 |
期刊名称 |
发文量 |
期刊来源 |
影响因子 |
1 |
中国针灸 |
26 |
CSCD、北大核心 |
4.01 |
2 |
中医临床研究 |
20 |
JST |
0.68 |
3 |
上海针灸杂志 |
17 |
CSCD、JST |
2.5 |
4 |
四川中医 |
16 |
—— |
1.26 |
5 |
光明中医 |
16 |
JST |
0.75 |
6 |
针灸临床杂志 |
13 |
JST |
3.13 |
7 |
新中医 |
12 |
CA |
1.03 |
8 |
湖南中医药大学学报 |
11 |
CA、JST |
2.04 |
9 |
中国中医急症 |
10 |
JST |
1.86 |
10 |
中国民间疗法 |
10 |
—— |
0.67 |
11 |
辽宁中医杂志 |
10 |
CA |
2.26 |
3.3. 核心作者
文献共检索到1312位作者(如图2)。发文最高为艾坤教授(18篇)，发文6篇及以上还包括许明、任亚锋、冯晓东、刘承梅、张雨辰、邓石峰、匡静之。根据普赖斯定律M ≈ 3.66，得到发文量 ≥ 4篇的核心作者25位。其中，艾坤教授和张泓教授发表文章大部分为核心期刊，可见两位教授在国内中医疗法治疗NB研究成果突出，在此领域有很大影响力。
注：节点代表作者，节点越大发文越多；连线代表合作关系，连线越粗合作越密切；红圈的宽窄代表近年发文的多少。
Figure 2. Author co-occurrence network in research literature on TCM therapy for NB treatment
图2. 中医疗法治疗NB研究文献作者共现网络
3.4. 研究机构
注：节点代表机构，节点越大发文越多；连线代表合作关系，连线越粗合作越密切；红圈的宽窄代表近年发文的多少。
Figure 3. Network of TCM therapy for NB institutions
图3. 中医疗法治疗NB机构相互关系网络
中文文献涉及569个机构(如图3)。发文量 ≥ 4篇的机构共30个，占机构总数的5.27%。发文量前3的机构为湖南中医药大学(24篇)、河南中医药大学第一附属医院(18篇)、天津中医药大学第一附属医院(15篇)。该领域河南中医药大学与河南中医药大学第一附属医院、黑龙江中医药大学与黑龙江中医药大学附属第二医院、天津中医药大学与天津中医药大学第一附属医院合作密切且发文量均超过11篇，可知该领域目前以中医药类大学发文最多，其次中医药类高校与高校附属医院联系紧密，二者是当前该领域的主要研究机构。
3.5. 中药分析
3.5.1. 高频中药
143剂处方涉及183味中药，前10味药材出现频次由高到低进行排序，分别是茯苓、泽泻、黄芪、牛膝、山药、熟地黄、车前子、山茱萸、肉桂、白术。其出现频次均 ≥ 50次。对出现频次 ≥ 28次的18味中药排序(如表2)。
Table 2. High frequency drugs (frequency ≥ 28)
表2. 高频药物(频次 ≥ 28)
高频药物(前18味) |
药物 |
频次 |
频率(%) |
药物 |
频次 |
频率(%) |
茯苓 |
103 |
72 |
白术 |
50 |
34.9 |
泽泻 |
89 |
62.2 |
附子 |
48 |
33.5 |
黄芪 |
76 |
53.1 |
牡丹皮 |
41 |
28.6 |
牛膝 |
62 |
43.3 |
桂枝 |
38 |
26.5 |
山药 |
61 |
42.6 |
当归 |
31 |
21.6 |
熟地黄 |
61 |
42.6 |
猪苓 |
30 |
20.9 |
车前子 |
59 |
41.2 |
川芎 |
29 |
20.2 |
山茱萸 |
54 |
37.7 |
甘草 |
29 |
20.2 |
肉桂 |
52 |
36.3 |
党参 |
28 |
19.5 |
3.5.2. 中药关联规则分析
运用数据挖掘软件SPSSmodeler18.0对使用频次 ≥ 28次的18味中药进行关联分析，绘制相关性网络图。设置支持度 ≥ 30%，置信度 ≥ 90%，提升度 > 2.1。提升度最高的四组药对为山茱萸–熟地黄–山药、山茱萸–熟地黄–泽泻、熟地黄–山茱萸–茯苓、熟地黄–山茱萸–泽泻。核心药物共现网络图对药物之间关联度进行直观展示，药物间互相连线越多越粗、颜色越深，说明两药越密切、共现频率越高。茯苓与其他药物关联性最强，其次是熟地黄、山药、山茱萸、泽泻，与关联规则分析结果相同(如表3，图4)。
Table 3. Association rules of traditional Chinese medicine
表3. 中药关联规则
药物关联规则分析 |
编号 |
后项 |
前项 |
支持度% |
置信度% |
提升度 |
1 |
山茱萸 |
熟地黄、山药 |
32.87 |
93.62 |
2.48 |
2 |
熟地黄 |
山茱萸、茯苓 |
31.47 |
93.33 |
2.22 |
3 |
山药 |
山茱萸、茯苓 |
31.47 |
93.33 |
2.19 |
4 |
茯苓 |
山药、泽泻 |
31.47 |
93.33 |
1.3 |
5 |
茯苓 |
黄芪、泽泻 |
30.77 |
93.18 |
1.29 |
6 |
熟地黄 |
山茱萸、泽泻 |
30.07 |
93.02 |
2.22 |
7 |
山茱萸 |
熟地黄、泽泻 |
30.07 |
93.02 |
2.46 |
8 |
山药 |
山茱萸、泽泻 |
30.07 |
93.02 |
2.18 |
9 |
茯苓 |
山茱萸、泽泻 |
30.07 |
93.02 |
1.29 |
10 |
茯苓 |
熟地黄、泽泻 |
30.07 |
93.02 |
1.29 |
11 |
茯苓 |
泽泻 |
61.54 |
92.05 |
1.28 |
12 |
茯苓 |
附子 |
33.57 |
91.67 |
1.27 |
13 |
熟地黄 |
山茱萸、山药 |
33.57 |
91.67 |
2.18 |
14 |
熟地黄 |
山茱萸 |
37.76 |
90.74 |
2.16 |
15 |
山药 |
熟地黄、泽泻 |
30.07 |
90.7 |
2.13 |
Figure 4. Network plot of high-frequency drug correlation of NB with TCM therapy
图4. 中医疗法治疗NB高频药物相关性网络图
3.5.3. 系统聚类分析
运用SPSS Statistics26.0对核心药物进行聚类分析，构建谱系图，并预测新方及可能药物组合。当截距为24时，组间连接的聚类分析共得到3类。类1：熟地黄、山茱萸、山药、牡丹皮、肉桂、附子、茯苓、泽泻、牛膝、车前子，体现六味地黄丸、金匮肾气丸等组成；类2：当归、川芎、黄芪、白术、桂枝、猪苓、党参，体现补中益气汤、五苓散等组成；类3：甘草调和诸药(如图5)。
Figure 5. Cluster analysis of the lineage plots
图5. 聚类分析谱系图
3.6. 关键词
3.6.1. 共现分析
注：颜色不同代表聚类不同；节点大小代表关键词中心性大小；节点间连线的粗细代表关键词间联系的密切程度。
Figure 6. Traditional Chinese medicine therapy treatment of NB keyword co-occurrence network (frequency ≥ 6)
图6. 中医疗法治疗NB关键词共现网络(频次 ≥ 6)
通过对频次 ≥ 6的关键词共现分析(见图6)，可以发现糖尿病、脊髓损伤、电针、针灸、尿动力学、针刺、尿潴留、艾灸、脑卒中、间歇导尿、中西医结合等频次和中心性都较高，这表明该领域的研究重点放在临床疗效上。NB出现的病因以糖尿病、脊髓损伤最多，脑卒中相对较少。糖尿病引起的NB以中药治疗为主，治疗思路遵循滋补肾之阴阳与补益中气。脑卒中与脊髓损伤导致NB以针灸疗法居多，其中各种针灸疗法配合康复护理治疗脊髓损伤导致NB为主流研究趋势[9]。
3.6.2. 聚类分析
聚类后共得到9个标签，见图7，表4。模块值Q = 0.569 > 0.3、平均轮廓值S = 0.866 > 0.5说明说明聚类板块是合理且显著的[10]。随着轮廓值的提升，该聚类成员间的一致性也会相应提升。大鼠(#3)的轮廓值最高，是近年的研究热点，涉及多种脊髓及膀胱信号通路。针灸(#4)、五苓散(#5)、艾灸(#7)、三阴交(#9)主要探索中医疗法对NB的康复作用；糖尿病(#0)、脊髓损伤(#1)、脑卒中(#2)反应NB的三大病因，体现此病的发生主要由于糖尿病并发症、卒中后导致，与不同部位的脊髓损伤导致尿潴留(#8)或尿失禁；低频电刺激(#6)、间歇导尿为治疗NB近年来的主要方法，文献中多与中医疗法共用，侧面反映该研究主题丰富。
Table 4. Keyword clustering table for TCM therapies in treating NB
表4. 中医疗法治疗NB关键词聚类表
聚类号 |
节点数 |
轮廓值 |
平均年份 |
聚类标签 |
#0 |
84 |
0.893 |
2011 |
糖尿病、中医药疗法、脊髓损伤、名医经验 |
#1 |
81 |
0.842 |
2014 |
脊髓损伤、膀胱功能训练、护理、间歇导尿 |
#2 |
65 |
0.756 |
2016 |
脑卒中、针刺、八髎穴、膀胱功能 |
#3 |
47 |
0.955 |
2017 |
大鼠、电针、骶上脊髓损伤、糖尿病 |
#4 |
45 |
0.867 |
2010 |
针灸、济生肾气丸、疗效观察、安全性 |
#5 |
30 |
0.899 |
2012 |
五苓散、中风后遗症、神经源性膀胱、俞募穴 |
#6 |
27 |
0.919 |
2010 |
低频电刺激、排尿、尿失禁、中医药治疗 |
#7 |
25 |
0.893 |
2011 |
艾灸、穴位、维生素b12、平衡膀胱 |
#8 |
24 |
0.822 |
2015 |
尿潴留、中医、康复疗法、中医综合疗法 |
#9 |
23 |
0.922 |
2013 |
三阴交、温针灸、足三里、壮医 |
3.6.3. 聚类时间线分析
聚类时间线图见图7。
2000~2004：该领域尚处于起步阶段，研究主题少，多数研究局限于中草药与中医外治法治疗2型糖尿病所致的NB，疗效指标尚未成熟。庞淑珍[11]、孙志升[12]分别通过临床对照观察方法验证了补中益气汤、针药结合治疗NB的临床疗效，其疗效判定标准多为观测膀胱残余尿量及临床症状是否缓解等主观因素，未形成系统的疗效判定指标。此外，针刺研究尚局限于单个穴位对于神经功能的影响。
2005~2010年：随着临床研究的展开，脊髓损伤、脑卒中相关文献逐渐增加，比如冯晓东[13]选择重灸八髎穴、关元、百会等，配合膀胱功能训练与间歇性导尿治疗脊髓损伤后NB。同时，此阶段产生了诸多问题，如评估方法和治疗标准欠缺，许多研究未实施多中心大样本的随机对照科研设计，局限在小样本的临床疗效观察或治疗经验的总结。针对此类问题，朱毅[14]提出通过规范样本量、指标的敏感性，并且开展动物实验探讨针刺对于脊髓损伤致NB的具体作用机制，明确了今后的研究方向。
2011~2018年：中西医结合治疗NB成为主流趋势，诊断治疗与机制研究日益丰富。周建民[15]通过温针灸配合硫酸锌注射液治疗糖尿病膀胱病变，二者结合可修复膀胱组织神经传到功能。NB治疗核心为低压储尿，规律排尿，恢复控尿能力[16]，临床上间歇导尿和膀胱功能训练逐渐规范化，二者结合是当前临床常用手段[17]。尿流动力学观测膀胱储尿及排尿功能，是本病进行诊疗评价的“金标准”[18]。机制研究方面，艾坤[19]通过电针脊髓损伤大鼠次髎、中极、三阴交穴，可以有效地抑制Caspase-3的激活，从而阻止膀胱逼尿肌细胞凋亡；此外，电针这三穴还能够提高NGF和受体TrkA的表达，进一步激活PI3K-Akt通路，从而有效地阻断脊髓损伤局部神经细胞凋亡。鲍秋影[20]提出电针可通过促进bcl-2、抑制bax的表达以抑制细胞凋亡。为后续研究提供了新方向。
2019~2023：针灸治疗NB作用机制研究进一步深入。许明[21]承接bcl-2、bax理论，电针取穴中极、次髎、三阴交、大椎，明确提出电针激活上游的Raf/MEK/ERK通路，可促进通路下游产生抗凋亡因子bcl-2，从而抑制bax的产生，起到保护膀胱细胞的作用。韩栩珂[22]通过电针肾俞、膀胱俞、中髎、三阴交，激活上游PACAP/cAMP/PKA信号传导通道，修复逼尿肌细胞受损的线粒体，改善能量代谢以修复受损组织。边静[23]采用多中心、大样本的临床随机对照试验表明中医综合康复疗法的有效性，代表高质量的循证医学研究。肌电生物反馈疗法、电刺激疗法等被临床大量使用，与中医疗法结合成为研究热点。
注：标签显示节点代表的关键词名称，节点位置提示该关键词最早出现的时间，连线表示两关键词于同一篇文献出现。
Figure 7. Cluster timeline of NB keywords in TCM therapy treatment
图7. 中医疗法治疗NB关键词聚类时间线
4. 讨论
在中医学中，NB属于“癃闭”范畴。《素问·灵兰秘典论》云：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，气化则能出矣”。膀胱司开合，管理储存和排泄尿液，在肾阳的温煦作用下产生气化功能。因肾阳虚衰、气化无权，致使膀胱气化不利，出现小便不通、尿频尿多、小便失禁等症状，其发病与膀胱、肾、三焦有关，治疗应以滋补肾之阴阳、补气活血、疏通经络、调理冲任为总原则[24]。通过CiteSpace、VOSviewer和SPSS软件，我们对NB研究的文章做出可视化解析，揭示其在不同时间段内的热点分布，探讨中药的使用方式，并剖析其在不同机构、作者之间的合作关系，预测未来的发展趋势。
4.1. 发文量分析
NB相关文献逐年增加。2018年的回落，反映文献经过爆发式增长阶段后，中医疗法治疗NB已经取得较多成功，进入了整体发展较为完善的时期。需要开拓新的领域，在前期研究的基础上发现新的热点。
4.2. 综合作者分析与机构研究分析
虽然学者、机构已在中医疗法治疗NB领域进行了大量研究，但是核心作者数量少，团队之间合作较少，未来需要加强团队间的合作。作者方面，形成2个代表性研究团队，艾坤团队核心成员包括张泓、许明等；任亚锋团队核心成员包括冯晓东、刘承梅等，但两个团队没有交集。艾坤团队自2013年开始持续关注电针治疗骶髓与骶上脊髓损伤后NB大鼠的膀胱功能、脊髓信号通路等多种实验室指标；任亚锋团队围绕灸法配合多种疗法进行临床研究，并涉及部分大鼠膀胱组织信号通路[25]；机构方面，形成了以湖南中医药大学(艾坤团队)、河南中医药大学第一附属医院(任亚锋团队)、天津中医药大学第一附属医院、黑龙江中医药大学为代表的四大团体。总体上依据“高校”和“地域”关系为主展开合作，不同的区域间相互合作较少。未来不同机构可结合自身优势开展学术合作，互通有无。
4.3. 方剂分析
结合高频药物、关联规则及相关网络图分析可知茯苓、熟地黄、山药、山茱萸、泽泻为5味主要药材，据临床经验可知其为六味地黄丸与金匮肾气丸主要组成药物。肾为水火之脏，阴阳互根互用。以“三补三泻”之六味地黄丸滋补肾之阴，以附子、肉桂提升肾之阳，达到阳中补阴、阴中补阳、阴阳同补的目的，从而肾得气化，脾得健运，津液蒸腾，水道通畅，“癃闭”则消。聚类分析得到3个聚类，类3为甘草，根据类1类2推断得到六味地黄丸、金匮肾气丸、五苓散、苓桂术甘汤、补中益气汤等经典处方。五苓散解太阳之表，太阳之腑为膀胱，故可兼治膀胱之疾，乃表里双解之剂；苓桂术甘汤温阳行气，固护脾胃，消痰饮畅水道；补中益气汤补后天之脾，滋先天之肾，脾肉肾水得与温养。可见其治疗思路总体从滋补肾之阴阳入手，兼补脾升阳，化气利水为法。
4.4. 综合关键词时间线与突现分析
该领域的热点与前沿可概括为几点：① 动物实验：电针可改善脊髓与膀胱组织等多种信号通路，达到抑制细胞凋亡与修复神经损伤的目的。未来可能围绕针刺八髎穴观察骶上脊髓损伤引起的尿潴留，以及其对膀胱功能的影响展开。② 临床治疗：针灸可通过调节植物神经以及腰骶部神经，降低膀胱压力，调节膀胱逼尿肌与括约肌失衡状态，从而达到治疗目的[26]。③ 中药药理学研究：王诗怡[27]提出五苓散可改善糖尿病导致的肾脏、膀胱类疾病，核心基因涉及Caspase-3。此基因主导细胞凋亡，五苓散可能通过抑制Caspase-3激活，从而阻止细胞凋亡，其次，五苓散可能通过调控PI3K-Akt通路来减缓或阻断细胞损伤与凋亡；朱泽兵[28]同样提出六味地黄丸可能通过调控PI3K-Akt通路达到保护受损细胞的目的。以上观点与艾坤教授的诸多电针研究不谋而合，针药结合机制研究可能是未来的研究热点。④ 现代医学认识到中医疗法对于NB的重要作用，电刺激结合中医疗法可能是未来的研究热点。
4.5. 不足与展望
经过可视化分析，目前这一领域的发展面临着一些挑战：① 核心研究团队数量少，且跨区域学者间的沟通与协作也相当有限；② 虽然随机对照研究逐年增加，但多为单中心、小样本的研究，大样本、多中心的临床随机对照实验稀少。③ 中医疗法治疗NB的机制研究大部分集中在针灸对于脊髓损伤大鼠通路的改善作用，针灸治疗糖尿病与脑卒中导致NB的机制研究稀少；④ 中草药疗法相对针灸疗法较少，且局限于糖尿病所致的NB，机制研究稀缺；⑤ CiteSpace软件存在一定的局限性，无法分析文章内容，故本文对中草药进行了进一步的数据挖掘；⑥ 本研究存在未分析英文文献、且分析细节不够全面等问题，有待进一步完善。
基金项目
云南省科技厅中医药基础研究联合专项(202301AZ070001-082)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。