特应性皮炎合并单眼圆锥角膜一例

A Case of Atopic Dermatitis Combined with Monocular Keratoconus

摘要: 1例19岁男生因右眼视力下降3月就诊，患者既往过敏性鼻炎病史，2年前躯干、四肢逐渐出现红斑、丘疹、丘疱疹伴瘙痒，且反复发作，长期口服泼尼松片及乌帕替尼缓释片并外涂克立硼罗软膏治疗。检查见：右眼颞下方旁中央角膜锥形扩张，Munson征阳性，未见Fleischer征、Vogt线纹，右眼角膜变薄，但左眼未见明显异常。诊断为特应性皮炎合并右眼圆锥角膜，于外院行右眼角膜胶原交联术，术后随诊3个月病情稳定。

Abstract: A 19-year-old male patient presented with a history of allergic rhinitis due to decreased vision in his right eye for 3 months. Two years ago, the patient gradually developed erythema, papules, and papules with itching on the trunk and limbs, and had recurrent episodes. The patient was treated with long-term oral prednisone tablets and sustained-release Upatinib tablets, as well as topical application of Cleboride ointment. Examination shows: Conical dilation of the central cornea below the temporal lobe in the right eye, positive Munson sign, no Fleischer sign or Vogt lines, thinning of the cornea in the right eye, but no obvious abnormalities in the left eye. Diagnosed with atopic dermatitis combined with keratoconus in the right eye, underwent corneal cross-linking surgery in an external hospital for the right eye, and the condition remained stable after 3 months of follow-up.

1. 病例资料

患者男性，19岁，学生。因右眼视物不清3月于2024年8月14日就诊于济宁市第一人民医院眼科门诊。患者2022年被诊断为特应性皮炎(atopicdermatitis, AD)，口服泼尼松片、乌帕替尼缓释片并外涂克立硼罗软膏治疗。眼部检查：视力：右眼0.1，最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA) 0.3，右眼颞下方旁中央角膜锥形扩张，Munson征阳性，未见Fleischer征、Vogt线纹，角膜透明，前房深度适中，瞳孔圆，对光反射灵敏，晶状体透明，眼底：未见明显异常；左眼0.6，最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA) 1.0；角膜透明，左眼Fleischer征阴性、Vogt征阴性、Munson征阴性。眼压：双眼均为14 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)。Tomey角膜地形图(Pentacam)中的检查示：右眼圆锥角膜指数(KCI)：95%，圆锥角膜程度指数(KSI)：70.9%，圆锥角膜预测指数(KPI)：0.48，陡峭K值(KS)：52.37@173˚，平坦K值(Kf)：49.03@82˚，最小角膜曲率(Mink)：48.88@72˚，平均角膜曲率(Avek)：50.70，角膜散光(CYL)：3.34，角膜表面规则性指数(SRI)：0.96，角膜表面非对称性指数(SAI)：2.79，ES：0.77，Em：0.84。左眼圆锥角膜指数(KCI)：0%，圆锥角膜程度指数(KSI)：0%，圆锥角膜预测指数(KPI)：0.22，陡峭K值(KS)：44.31@68˚，平坦K值(Kf)：42.98@158˚，最小角膜曲率(Mink)：42.97@153˚，平均角膜曲率(Avek)：43.64，角膜散光(CYL)：1.32，角膜表面规则性指数(SRI)：0.07，角膜表面非对称性指数(SAI)：0.29，ES：0.43，Em：0.52。眼前节OCT及角膜内皮镜检查均未见明显异常。患者既往有过敏性鼻炎病史，自2022年开始，患者躯干、四肢逐渐出现红斑、丘疹、丘疱疹伴瘙痒，且反复发作。2024年查免疫球蛋白IgE：免疫球蛋白IgE 1178.00 IU/ml。诊断：1) 右眼圆锥角膜；2) 特应性皮炎。建议行右眼角膜胶原交联术(cornealcollagen cross-linking, CXL)，患者于2024年8月25日在上级医院行右眼角膜胶原交联术。术后3月复查屈光度稳定，角膜地形图示圆锥角膜无明显进展。

2. 讨论

特应性皮炎(atopic dermatitis, AD)是全球最常见的皮肤病之一，影响约15%~20%的儿童和1%~3%的成年人。特应性皮炎作为一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，主要特点是高度瘙痒性湿疹病变，包括丘疹和斑块，急性期的渗出和擦伤，以及慢性地衣化、色素沉着的病变[1]。该患者2022年躯干、四肢逐渐出现红斑、丘疹、丘疱疹伴瘙痒，并反复发作，2024年3月查免疫球蛋白IgE：免疫球蛋白IgE 1178.00 IU/ml，诊断为特应性皮炎予以口服乌帕替尼缓释片并外涂克立硼罗软膏治疗，治疗7月后加用泼尼松片治疗，患者于2024年8月14日因右眼视力下降3月就诊我院，行相关检查，诊断右眼圆锥角膜。圆锥角膜(keratoconus, KC)是发达国家角膜移植的主要原因，在一般人群中发病率约为1/200，在特应性皮炎患者中发病率从0.5%到39%不等。圆锥角膜主要表现为角膜变薄区呈锥样突起，出现近视和不规则散光，导致严重的视力损害，该病通常发生在青春期，并持续到三十至四十岁时会保持稳定[2]。研究发现其发病与环境因素、遗传因素、炎症反应、免疫功能、力学刺激等相关，但目前对圆锥角膜发生及发展的机制尚无明确定论。圆锥角膜是一种双侧、不对称和进行性扩张的角膜疾病，双眼可先后发病，病情也可不一致，不排除该患者为右眼先发病，左眼后发病的可能。

干眼、角膜结膜炎、白内障、视网膜脱离、睑缘炎、圆锥角膜、青光眼、眼部感染以及度普利尤单抗(dupilumab)相关眼部并发症是与特应性皮炎相关的主要眼部并发症[3]。根据病史及其辅助检查，本例患者为特应性皮炎(重度)，后合并圆锥角膜。有研究表明二者关系密切，特应性皮炎是诱发圆锥角膜的潜在因素之一。魏熙翔等[4]运用孟德尔随机化(MR)方法，利用逆方差加权法(IVW)分析显示特应性皮炎与圆锥角膜的风险增加之间存在显著的因果关联(OR = 1.46，95%可信区间：1.08~1.97，P = 0.013)。在一项特应性皮炎动物模型中发现由于眼睛不适或摩擦引起的角膜机械损伤或角膜氧化应激被认为是圆锥角膜发生的主要原因。因此，引起瘙痒和揉眼的特应性综合征可能是引发圆锥角膜早期表现的关键因素[2]。Shajari等人发现，在检查的434名KC患者(670只眼睛)中，75人至少有一种特应性特征，14人至少有两种(哮喘、AD或过敏性鼻炎)。这意味着圆锥角膜在特应性个体和年轻人中更为常见。因此可以得出结论，特应性是圆锥角膜的早期指标，有特应性病史的患者需要定期进行眼科检查[5]。Shizuka [6]等人报道了一例有圆锥角膜和特应性皮炎病史的27岁患者，因突然视力下降行眼科检查发现急性角膜水肿。急性角膜水肿是由于角膜后弹力层破裂，房水进入角膜基质引起的，见于晚期圆锥角膜。但也有研究发现特应性皮炎与圆锥角膜没有明显的因果关系[7]，当然，也有人持相反意见。目前国内报道特应性皮炎合并圆锥角膜的病例较少，作者认为二者存有一定的联系，原因如下：1) 特应性皮炎患者，可能会通过频繁地揉眼增加圆锥角膜的风险，导致角膜的机械性损伤。眼部摩擦引起圆锥角膜的原因尚不清楚，但可能的机制被认为与角膜受热、炎症介质在泪液中的释放、酶活性增加、眼压的升高、角膜细胞变化以及角膜剪切强度降低或临时位移等有关[8]。2) 角膜组织的结构和功能可能因特应性皮炎患者体内的炎症反应而改变。其炎症通过影响角膜的胶原蛋白排列，从而影响角膜的形状和强度，进而导致KC。特应性皮炎患者体内的促炎细胞因子也通过促进角膜基质细胞的改变而影响角膜的形态，如IL-4和IL-13。另外角膜细胞的凋亡和基质的重塑也受细胞因子异常表达的影响，从而增加圆锥角膜的发生风险[9]。3) 特应性皮炎患者含有使圆锥角膜发病率增加的基因。有两组基因参与了特应性皮炎的发病机制，它们是：编码结构表皮蛋白的基因和编码免疫系统因子的基因。另外，聚丝蛋白基因(FLG)编码结合角质层和颗粒层中角质形成细胞的结构蛋白，该基因的突变可通过影响皮肤屏障受损和经皮失水两种途径导致特应性皮炎。Droitcourt [10]等人发表了一项关于特应性皮炎患者群体中聚丝蛋白基因(FLG)突变和圆锥角膜的重要研究。在本研究中，尽管89例圆锥角膜患者中有38例特应性皮炎患者(38/89 = 42.70%)，但其中有5例患者携带至少一个聚丝蛋白基因(FLG)突变等位基因。4) 特应性皮炎与圆锥角膜的眼部并发症还与血清IgE水平、泪液组胺水平和嗜酸性阳离子蛋白升高有关。特应性皮炎患者皮肤中过度表达嗜酸性粒细胞、IL-4和IL-13，圆锥角膜患者中也发现IL-4水平的升高，IL-4有助于IgE的产生，并与结膜体征和特应性皮炎严重程度相关。令人感到意外的是，在圆锥角膜患者泪液中发现，IL-13和骨膜蛋白水平升高，而骨膜蛋白水平升高与角膜损伤有关，这也从侧面证明特应性皮炎与圆锥角膜有着密切的关系[11]。

特应性皮炎是一种病因复杂的慢性疾病，其临床过程包括缓解和复发。它不是一种孤立的疾病实体只影响皮肤，而是与其他器官的疾病共同发生。大量的文献报道早就证实了这种疾病有越来越多的眼科表现，除了圆锥角膜，还有特应性角结膜炎、视网膜脱离、白内障、葡萄膜炎等。成年特应性皮炎患者患结膜炎(眼表炎症性疾病)或角膜炎(角膜炎症)的风险增加。在这些疾病的各种病因中，特应性角膜结膜炎(AKC)是特应性皮炎患者最主要的病因。95%的特应性角膜结膜炎(AKC)患者存在特应性皮炎，约20%~68%的特应性皮炎患者存在特应性角膜结膜炎(AKC) [12]。目前，关于特应性皮炎视网膜脱离的发病机制尚不清楚，有几种理论被提出，包括胚胎发生异常、视网膜血管形成不当、慢性炎症和创伤等。但是值得注意的是，与特应性皮炎相关的视网膜脱离是特殊的，它的特点是年轻时即出现双侧病变，而不是一般人群中出现的高龄性、高度近视等引起的孔源性视网膜脱离。另外，特应性皮炎造成的视网膜脱离其特殊点如下：睫状体上皮受累、萎缩性孔洞和视网膜变性[13]。特应性皮炎患者并发白内障通常有以下特征：病变是双侧对称性的，分为前囊下型、后囊下型及混合型，其进展程度与眼部摩擦和面部皮肤损伤的严重程度等有关[14]。研究发现高血清IgE水平与特应性皮炎患者白内障发展之间有一定的关联，并且一项针对丹麦人群的研究显示，只有年龄小于50岁的患者白内障和特应性皮炎之间存在相关性，这证明特应性皮炎并发白内障与年龄也有关系[15]。另外，一项病例对照研究结果显示，结节病患者的特应性湿疹与葡萄膜炎的发生呈负相关：结节病葡萄膜炎组中有12%的人患有特应性皮炎，而对照组中有26%的人患有特应性皮炎(p < 0.045) [16]。

圆锥角膜发病隐匿且大部分为青少年，早期极难引起重视，一旦误诊为屈光不正将会影响后续治疗，极大影响患者的视觉质量。因此，及早地对圆锥角膜进行治疗至关重要。圆锥角膜的治疗分为非手术治疗和手术治疗。非手术治疗常见的有框架眼镜、硬性透氧性角膜接触镜(rigid gas permeable contact lens, RGP)及巩膜镜的佩戴。当非手术治疗效果不佳时，建议手术治疗。常见的手术方式有角膜胶原交联术(corneal collagen cross-linking, CXL)，穿透性角膜移植(penetrating keratoplasty, PK)，角膜基质环(intrastromal corneal ring segment, ICRS)和深板层角膜移植(deep anterior lamellar keratoplasty, DALK)等[17]。特应性皮炎病情反复、容易复发，应根据疾病不同阶段及严重程度选择不同治疗方案，并应个体化治疗。外用糖皮质激素(TCS)和外用钙调磷酸酶抑制剂(TCI)是特应性皮炎传统治疗的一线药物。环孢素A (CsA)、甲氨蝶呤(MTX)、硫唑嘌呤(AZA)和霉酚酸酯(MMF)等免疫抑制剂及糖皮质激素可用于局部外用药物无效、重度的特应性皮炎患者。近年随着对特应性皮炎发病机制中相关炎症细胞因子和信号通路研究的深入，部分已在中国获批的治疗特应性皮炎的生物制剂和小分子靶向药物等新兴药物相继面世，如度普利尤单抗、阿布昔替尼、乌帕替尼、克立硼罗等。生物制剂的治疗原理主要是通过靶向作用于与特应性皮炎致病相关的炎症细胞和细胞因子，进而阻断炎症反应通路和炎症因子的信号传导，从而阻断其引起的皮肤屏障破坏和瘙痒，来减轻特应性皮炎皮损和症状。目前，生物制剂有抗IL-14Rα抗体：度普利尤单抗，抗IL-13抗体：曲罗芦单抗、来瑞组单抗，抗IL-13Rα抗体：奈莫利珠单抗。起效快、高应答、更便捷、耐受性好等是小分子靶向药的特点，它是指分子量 < 1000的靶向药物，主要通过口服、外用途径给药。常见的有JAK抑制剂，如口服剂型有乌帕替尼、阿布昔替尼、巴瑞替尼，外用剂型有迪高替尼与芦可替尼；磷酸二酯酶Ⅳ(PDE-４)抑制剂，如克立硼罗(crisaborole)，地法米司特；瞬时受体电位香草酸亚型1 (TRPV1)拮抗剂，如阿西曲普；治疗性芳香烃受体调节剂(TAMA)，如本维莫德[18]。故不论是特应性皮炎还是圆锥角膜，都应及早诊断，及早治疗。

特应性皮炎与圆锥角膜之间的关系得到了多方面的证据支持，特应性皮炎患者由于其免疫反应的特殊性，眼部健康受到影响，从而可能增加了圆锥角膜的发生风险。因此，临床医生在评估圆锥角膜患者时，应考虑其过敏性疾病的病史，以便进行更全面地管理和治疗。早期筛查和干预可能有助于降低圆锥角膜的风险，特别是在特应性皮炎患者中。定期眼科检查可以帮助及早发现圆锥角膜的症状，以便及时采取相应措施。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。