中医药治疗多囊卵巢综合征伴胰岛素抵抗的可视化分析

Visualization Analysis of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome with Insulin Resistance

摘要: 目的：应用CiteSpace文献计量学方法对中医药治疗多囊卵巢综合征(Polycystic Ovarian Syndrome, PCOS)伴胰岛素抵抗(Insulin Resistant, IR)的研究进程与方向进行可视化分析。方法：检索中国知网数据库和Web of Science核心合集数据库2002~2022年中医药治疗PCOS-IR的相关文献，通过CiteSpace6.1R3软件绘制相应的知识图谱，对作者、机构、关键词共现、突现和聚类进行分析。结果：共纳入中文文献1065篇，英文文献436篇，侯丽辉、Stener victorin、Elisabet分别是中、英文发文量最多的作者，国内对该领域研究成果比国外多且起步早。主要研究内容有中医药治疗PCOS-IR的作用机制、中医特色疗法、中药药理分析、临床疗效观察等方面。结论：研究者们未来会聚焦于中医疗法对PCOS-IR作用机制的研究，注重内治法联合外治法或中西医结合治疗，并尽可能地开展动物试验探讨其起效的作用机理，以期对该疾病临床诊疗提供一定指导。

Abstract: Objective: To visually analyze the research process and direction of traditional Chinese medicine in the treatment of polycystic ovary syndrome with insulin resistance by CiteSpace bibliometrics. Methods: Search China knowledge net database and Web of Science core collection database related literature of traditional Chinese medicine treatment of PCOS-IR from 2002 to 2022, draw the corresponding knowledge graph through CiteSpace6.1R3 software, and analyze the co-occurrence, emergence and clustering of authors, institutions and keywords. Results: After screening, 1065 literatures were included in CNKI database and 436 literatures were included in Web of Science core database. The author co-occurrence analysis shows that the largest number of publications at home and abroad are Hou Lihui and Stener victorin, Elisabet. Domestic research results in this field are more than foreign countries and started earlier. The main research contents include the mechanism of action of Chinese medicine in the treatment of PCOS-IR, characteristic therapies of Chinese medicine, pharmacological analysis of Chinese medicine, and observation of clinical efficacy. Conclusion: In the future, researchers will focus on the role of TCM in the prevention, regression and healing of PCOS-IR, emphasizing the combination of internal and external therapies or the combination of Chinese and Western medicines, as well as conducting animal experiments as much as possible to explore the mechanism of its effect, with a view to providing some guidance for the clinical diagnosis and treatment of this disease.

1. 引言

多囊卵巢综合征能够引起内分泌功能紊乱性疾病，影响着全球6%~15%的育龄期妇女[1]，通常导致月经失调、不孕、不良妊娠结局等，PCOS常伴随胰岛素抵抗(IR)，胰岛素能够与血液中的靶细胞受体相结合，通过蛋白质间的相互作用与细胞进行传递，从而降低血糖；IR则是胰岛素对靶细胞受体敏感性较差，不能像正常人群一样对葡萄糖进行摄取和利用[2]，因此更容易出现肥胖、凝血功能异常、糖脂代谢紊乱等症状。临床上以IR和代偿性高胰岛素血症为特征的代谢功能障碍的个体正在逐步增多[3]。中医学把PCOS归于不孕、闭经、癥瘕等疾病的范围内，对于PCOS-IR的辨证分型尚无明确的统一标准，整体来说都围绕痰、瘀、虚的病理因素结合脏腑虚实进行辨证，《傅青主女科》言：“妇人有身体肥胖，痰涎甚多，不能受孕者。”《景岳全书》云：“忧思伤脾，气虚而血滞……总由血动之时，余血未净，而一有所逆，则留滞日积而渐以成癥……”都验实了PCOS所致相关妇科病与痰、瘀、虚的关系。现代医学治疗PCOS多采用促排卵药物或性激素调节剂，常见的有达英-35、来曲唑、地屈孕酮等，针对IR患者，常用药物有二甲双胍、吡格列酮等，但长期服用此类药物对胃肠道会产生副作用、有一定概率的心血管风险[4]，中医疗法包括中药单体治疗、复方治疗、针刺埋线等，具有有效率高且疗效稳定的优点。现为研究中医药治疗PCOS-IR的热点及未来发展趋势，采用文献计量学方法结合CiteSpace对该领域文献数据进行可视化分析。

2. 资料与方法

2.1. 一般资料

CiteSpace是陈超美教授基于Java软件开发的一款用来支持科学知识的建构及可视化的理论和工具。本研究对中医药治疗PCOS-IR所涉及的文献进行可视化分析，检索中国知网(CNKI)数据库和Web of Science (WOS)核心合集数据库，查找关于中医药治疗PCOS-IR的文献，以多囊卵巢综合征、胰岛素抵抗、中医药、辨证论治、针刺等主题词进行检索。在WOS核心合集数据库中检索相关主题：polycystic ovary syndrome、PCOS、Stein-Leventhal Syndrome and主题insulin resistant、IR and主题traditional Chinese medicine、acupuncture、traditional medicine、herbal therapy等。检索时限为2002年至 2022年12月31日，同时将符合上述检索条件的、可获得全文的、包含作者和关键词的期刊文献纳入，WOS数据库中选择文献类型为article和review。排除寄语、会议、征文、专利、成果、公告、硕博论文等无关文献，排除CNKI数据库中的英文文献、重复文献。

2.2. 数据处理

从数据库中将符合要求的文献手动选中，CNKI中得到有效文献1065篇，WOS中得到436篇，除重后导出年发文量数据信息，统计并绘制折线图；同时从CNKI中以Refworks格式、从WOS中以纯文本格式将文献信息导入CiteSpace软件绘制成知识图谱，软件参数设置：Time Slicing分区为2002~2022年，Year Per Slice选择1，节点类型分别选择作者(Author)、机构(Institution)、关键词(Keyword)，数据阈值默认为Top N = 50，网络修剪方式选择pathfinder、pruning the merged network。参数设置完毕后分别绘制作者和机构网络、关键词共现、聚类和突现图谱，对中医药治疗PCOS-IR领域的作者、机构、内容与热点进行可视化呈现和分析。

3. 结果

3.1. 发文量变化分析

分析得知该领域文献发表时间跨度为2002~2022年，年发文量变化如图1所示。中文文献在2002~2007年增长缓慢，平均发文量仅3.5篇/年。说明早些年国内中医药治疗PCOS-IR领域未受到学者的关注，2008~2014年，发文量明显开始增长，平均35.6篇/年，其中中医疗法在PCOS-IR领域的临床试验类文献较多，中医证型的相关研究是热点内容。2015~2022年12月，发文量再度增涨，平均99.38篇/年，研究者们的关注点多在于中医药治疗PCOS-IR的机制研究，机制研究类文献多于临床试验类，表示国内学者们在该领域把经验上的“熟知”转变为“真知”的过程，在2021年发文量达到高峰(118篇)。在WOS数据库中，发文量整体呈更为明显的上升趋势，但与中文文献相比起步较晚，2002~2015年间，英文文献的发文量比中文的少，每年仅8.6篇，其中发表较多的文献类型为指南类文章，说明研究学者们重视该领域的总结和最新热点的探讨，2016~2022年12月，文献数量达平均45篇/年，多数为临床研究类文献。通过对比中英文文献年发文量及研究类型分析得到，国内学者较国外研究者更早重视PCOS-IR的治疗，通常在辨证论治的基础上应用中医疗法治疗PCOS-IR，近年来国内学者已逐渐将研究重点从验证中医药治疗PCOS-IR临床疗效转变为探索中医药治疗PCOS-IR的内在机制，进一步发展了中医药治疗PCOS-IR的科学性。

Figure 1. Change trend chart of annual number of articles

图1. 年发文量变化趋势图

3.2. 作者合作共现分析

应用CiteSpace6.1.R3软件对中医药治疗PCOS-IR文献作者合作网络进行共现分析，结果如图2所示。图中节点代表作者，连线表示有合作的关系，由图可知团队内部合作较为紧密，如吴效科、侯丽辉、匡洪影等曾多次合作，但团队间的合作关系较为分散，结合数据与图谱，考虑与各团队研究方向的差异及地域距离较远相关。CNKI中发文量排名前四的作者是侯丽辉(58篇)、吴效科(33篇)、张宁(14篇)、王颖(10篇)，侯丽辉团队的研究多围绕中医辨证论治，认为“痰浊”是PCOS-IR致病的重要因素之一，胰岛素抵抗的存在如同体内痰湿阻滞，阻碍了水谷精微物质的运输，使机体不能利用，从而代谢紊乱[5]，且有临床研究证明痰湿型PCOS-IR患者更容易产生代谢紊乱、内分泌异常的问题[6]；吴效科团队的研究方向主要包括小檗碱对PCOS-IR的机制研究[7]及不同中医证型PCOS-IR的中药治疗特点和优势等[8]。英文文献发文量最多的作者是Stener victorin, Elisabet (35篇)，其次是Wu, Xiaoke (24篇)、Billig, Hakan (14篇)、Li, Xin (13篇)。Stener victorin, Elisabet发表了很多针灸治疗PCOS-IR的相关临床实验研究，其中有实验表明针刺治疗PCOS-IR的临床效果虽不如二甲双胍的疗效显著，但针灸可提高女性的胰岛素敏感性，且副作用更少[9]，这也侧面反映中医疗法的有效性得到了国际的认可。通过分析发现，国内研究者及研究团队对PCOS-IR的探索方向较为多样，但总体以PCOS-IR的中医辨证论治为主。相比之下，吴效科团队更注重于中药单体治疗PCOS-IR的研究进展，同时发掘中医药治疗的优势所在，促进中医药发展国际化。国外研究者大量针对针灸治疗PCOS-IR临床疗效的研究表明中医药在世界范围内的熟知度及认可度正慢慢上升，在世界范围内的影响力有所扩大。

3.3. 机构合作发文共现分析

利用CiteSpace6.1R3软件，对相同机构的不同名称进行合并处理，绘制机构合作可视化图谱，结果如图3所示，同时生成发文量前5位的机构表(见表1)。在CNKI中，涉及此研究领域的机构共有298个，发文量最高的机构是黑龙江中医药大学附属第一医院(97篇)，其次是黑龙江中医药大学(55篇)和山东中医药大学(33篇)。图中颜色越浅则代表拥有的研究成果越新：龙中医附属第一医院、北中医、山中医有较新的研究成果；团队间合作有明显的地域性；并且合作较为分散。在WOS中，发文量最高的机构为龙中医(59篇)，其次为哥德堡大学(39篇)、复旦大学(39篇)、北中医(27篇)、广中医(27篇)。由此得知，国内研究机构较国外研究机构相比，其对PCOS-IR领域的研究更为重视，其研究范围更广，研究成果更新，影响力更大，其中龙中医在该领域的研究尤为深入，可为国内外研究者提供更多思路和参考。

(a)

(b)

Figure 2. Collaboration network map of Chinese (a) and English (b) authors

图2. 中(a)、英(b)作者合作网络图谱

(a)

(b)

Figure 3. Cooperative atlas of Chinese (a) and English (b) literature institutions

图3. 中(a)、英(b)文文献机构合作图谱机构

Table 1. Institutions with high volume of articles in the treatment of PCOS-IR with traditional Chinese medicine (top 5)

表1. 中医药治疗PCOS-IR的高发文量机构(前5)

序号	(中文)机构	发文量	(英文)机构	发文量
1	黑龙江中医药大学附属第一医院	97	Heilongjiang University of Chinese Medicine	59
2	黑龙江中医药大学	55	University of Gothenburg Medicine	39
3	山东中医药大学	33	Fudan University	39
4	南京中医药大学	14	Beijing University of Chinese Medicine	27
5	北京中医药大学	11	Guangzhou University of Chinese Medicine	27

3.4. 关键词共现分析

关键词共现可以折射研究领域的热点并且预测其发展前沿。制作图谱之前先将中英文关键词进行规范性的合并，比如将痰湿症合并为痰湿证，将PCOS合并为polycystic ovary syndrome等(见图3)，中英文关键词频次前十如表2所示。通过图谱可以看出中文文献关于中医药治疗PCOS-IR的研究热点聚焦于中西医联合治疗的临床观察、基于中医证型运用复方或针刺治疗的临床试验、中药单体治疗作用机制、中医疗法治疗PCOS-IR并发症等方面。基于英文关键词分析(见图4)，临床研究主要涉及患病率、肥胖，实验研究涉及动物实验，包括基因的表达、大鼠的新陈代谢等。结合图谱和关键词进一步梳理：中英文文献中PCOS-IR发病人群是女性，基于该疾病的临床表现，运用传统中医药理论和疗法，来改善PCOS-IR的症状，以排卵率、糖脂代谢水平、性激素水平为疗效评价指标，运用网络药理学方法来探索治疗该疾病的药物调节作用机理。

Table 2. Statistical table of the top 10 keyword frequency

表2. 关键词频次前10统计表

序号	中文关键词	频次	英文关键词	频次
1	多囊卵巢综合征	556	polycystic ovary syndrome	217
2	胰岛素抵抗	359	insulin resistance	150
3	二甲双胍	298	women	120
4	性激素	82	acupuncture	69
5	小檗碱	60	expression	54
6	肥胖	41	electroacupuncture	35
7	针刺	34	obesity	34
8	大鼠	28	prevalence	30
9	穴位埋线	28	adipose tissue	29
10	不孕症	28	metabolic	29

(a)

(b)

Figure 4. Co-occurrence map of keywords in Chinese (a) and English (b)

图4. 中(a)、英(b)文关键词共现图谱

3.5. 关键词突现分析

对中医药治疗PCOS-IR关键词进行突现分析，如图5所示。关键词突现是指某一关键词在短时间内出现的频次显著增加，突现的关键词正是该时期的热点。2008年至2015年火热研究的是脂联素，脂联素是脂肪组织的来源，其水平与IR密切相关，2009~2011年，补肾通脉方、痰湿一度成为热点，揭示了学者们对该领域病因及方、药的探索；在2013~2016年，胰岛素、达英35、穴位埋线、针灸成为了热门研究。自2019年起，苍附导痰汤至今热度持续不下，针对痰湿型的PCOS病证，苍附导痰汤可理气导滞、化痰祛湿，针对临床中肥胖、成熟卵泡少、体脂率高的患者具有明显的改善作用。2019~2020年的胰岛素抵抗指数及2020年开始的糖脂代谢研究较为火热，PCOS-IR可以和糖脂代谢异常互为因果，形成恶性循环，对此临床上重视早诊断、早治疗，并且涌现出很多有效的经方和其他的中医特色疗法辅助治疗。基于WOS关键词突现分析，自2003年至2013年，国外着重研究了fertilization、pregnancy、adipose tissue相关热点，探讨PCOS-IR相关的生殖功能代谢紊乱的致病因素，2013~2016年，low frequency electroacupuncture、electroacupuncture、glucose、randomized controlled trial成为热点研究，针灸疗法在临床上取得了很好的成效，很多国外学者基于小鼠模型探讨了电针对PCOS-IR所致病症的影响及其相关的机理。“herbal medicine”是2017~2019年的研究重点，国外研究了中草药改善PCOS-IR症状的机理、中草药在临床使用后的系统评价与分析等。2020~至今“gut microbiota”最为热门，研究表明肠道菌群作为一个多样化的生态系统与PCOS有一定的关联性[10]，PCOS患者肠道菌群相对丰度及多样性异于常人。肠道菌群可以调节人体代谢和能量储存，因此肠道细菌作为治疗多囊和相关代谢疾病的新靶点未来会受到广泛关注。综合以上分析可得出，国内研究者从2009年起，对应用中药汤剂及联合其他中医疗法治疗PCOS-IR尤为重视，且擅长应用传统经典方剂辨证加减进行论治，发挥中医药以人为本、因人制宜、辨证论治的优势。相比于国内关于PCOS-IR的研究，国外研究者研究重点基本立足于对PCOS-IR致病因素及发病机制的探讨和对中医药及其中医特色疗法可改善PCOS-IR临床症状机制的探讨。

3.6. 关键词聚类分析

通过CiteSpace软件对中、英文关键词进行聚类分析见图6，选取8个聚类标签见表3，表4。关键词聚类是在关键词共现网络基础上通过对数据信息进行分类，产生相应的聚类标签，从而了解该领域的知识结构。中文文献的研究领域可分为：① 中医药治疗PCOS-IR的机制研究；② PCOS-IR的中医特色疗法临床疗效；③ 中西医联合治疗PCOS-IR的临床研究。英文文献的研究领域可分为：① PCOS-IR致病相关因素；② 基于动物模型观察不同种中医药疗法改善胰岛素抵抗；③ 中药治疗PCOS-IR的药理分析。由此可知，中文文献研究领域以中医及中西医联合治疗PCOS-IR的临床疗效探讨为重点，而英文文献研究领域以研究PCOS-IR发病机制及中医药治疗PCOS-IR有效的内在机制探讨为重点。

(a)

(b)

Figure 5. Keyword emergence map in Chinese (a) and English (b)

图5. 中(a)、英(b)文关键词突现图谱

(a)

(b)

Figure 6. Keyword clustering map of Chinese (a) and English (b)

图6. 中(a)、英(b)文关键词聚类图谱

Table 3. List of Chinese keyword clustering

表3. 中文关键词聚类情况列表

聚类编号	节点数	轮廓值	聚类包含关键词
#0	35	0.749	多囊卵巢综合征；慢性炎症；基因表达；内分泌环境；肥胖
#1	42	0.732	先兆流产；子宫内膜；调经促孕汤；受孕率；月经失调
#2	35	0.731	胰岛素抵抗；胰岛素抵抗指数；空腹胰岛素；体质量指数；代谢因子
#3	35	0.813	肠道菌群；炎症因子；糖脂代谢；加味黄连温胆汤；半夏泻心汤
#4	34	0.87	二甲双胍；临床疗效；穴位埋线；促排卵；慢性炎症
#5	29	0.64	网络药理学；中药研究；作用机制；分子对接；模型大鼠
#6	26	0.896	黄连素；基因芯片；中药提取物；隐丹参酮；PI3k/akt信号通路
#7	22	0.917	中医药疗法；名医经验；补肾健脾化痰；苍附导痰汤；补肾促排方

Table 4. List of English keyword clustering

表4. 英文关键词聚类情况列表

聚类编号	节点数	轮廓值	聚类包含关键词
#0	43	0.726	polycystic ovary syndrome; apoptosis; metabolic syndrome; depression; productive disturbances
#1	43	0.609	acupuncture therapy; low frequency electroacupuncture; clinical trial; muscle contraction; manual acupuncture
#2	42	0.923	insulin resistance; leptin; endocrine function; glucose metabolism level; insulin;
#3	40	0.674	traditional chinese medicine; shouwu jiangqi decoction; cryptotanshinone; aromatase inhibitors; erchen decoction
#4	40	0.711	akt pathway; procyanidin oligomers; glycation end; alpha glucosidase; neurons
#5	22	0.63	network pharmacology; pharmacokinetics; berberrubine; granulosa cells autophagy; dose-response relationship-drug
#6	22	0.927	gut microbiota; oxidative stress; antiinflammatory; inflammatory microenvironment; gene sequencing
#7	13	0.958	Mitochondrial dysfunction; transcription; inhibition; translation; glucose transport

4. 讨论

4.1. 中医药治疗PCOS-IR热点分析与预测

近年来中医药治疗PCOS-IR的发展和诸多新疗法的涌现打开了研究者们的思路，给患者们带来了福音。可视化分析结果表明国内、外学者们对中医药治疗PCOS-IR领域在近些年的关注度持续不减，随着国家大力推进中医药发展及中医疗法临床疗效的普及，预测该领域未来几年的国内外年发文量将持续增长，但国内外研究方向不同，国内的研究较国外要早且成果多，单种中医疗法的应用已经饱和，因此未来研究方向会更加广泛，更倾向于多种疗法联合应用及机制分析。从西医角度来看，我国学者认为PCOS-IR疾病的发生、发展和氧化应激、肠道菌群、炎症因子、基因表达相关联，以上因素相互影响共同致病[11]，未来以肠道菌群为核心，中医药干预PCOS-IR领域具有很大的发展前景。PCOS-IR的中医疗法包括中药单体治疗、中药复方治疗、中医特色外治法如针刺疗法、穴位埋线、耳穴压豆等治疗以及中药复方联合中医特色外治法治疗等。临床上治疗PCOS-IR应用效果较好的中药单体有黄连素，又称小檗碱，是从植物中提取出来的一种天然异喹啉类生物碱，可有效改善IR。张多加等人[12]给予PCOS-IR模型大鼠小檗碱混悬液灌胃治疗(170 mg·kg·d) 31天后发现，小檗碱可显著降低大鼠口服葡萄糖耐量试验(OGTT)各时段血糖、空腹胰岛素(FINS)及稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)水平，升高大鼠卵巢组织单磷酸AMP活化蛋白激酶(AMPK) THr172位点、蛋白激酶B (AKT) Ser473位点磷酸化水平及葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4) mRNA表达水平，降低哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR) Ser2481位点磷酸化水平及糖原合酶激酶3β (GSK3β)蛋白表达水平，提示小檗碱可能通过作用于AMPK/mTOR靶点改善卵巢局部胰岛素信号P13K/AKT/GLUT4通路转导障碍，从而改善卵巢局部胰岛素抵抗。小檗碱联合西药或中药复方治疗PCOS-IR同样表现出较好的疗效，比如陶柳等人[13]研究发现小檗碱联合桂枝茯苓丸治疗POCS-IR能够提高胰岛素敏感度，临床上值得推广应用，李妍等[14]发现小檗碱联合来曲唑治疗多囊的临床疗效更好。未来利用中药单体或联合其他疗法改善不同PCOS-IR症状的临床观察类研究会更多。中药复方治疗POCS-IR的疗效同样显著。雌激素信号通路参与PCOS的发生发展过程，并对脂肪组织的调节起着关键作用，糖脂代谢异常是PCOS-IR发病机制的始动因素及中心环节之一[15]。尹谦等人[16]研究发现，益肾祛浊方可有效降低模型大鼠脂肪细胞中雌激素信号通路上经典蛋白，如ESR1、MMP2、EGFR的蛋白及mRNA表达水平，逆转p-MAPK3蛋白低表达，降低血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，恢复脂肪细胞的正常形态，提示益肾祛浊方可能通过调节雌激素信号通路改善PCOS-IR模型大鼠脂代谢异常，改善大鼠脂肪组织形态及脂质积累。且益肾祛浊方在减少不良反应、保护肝肾功能方面优于西药治疗，具有更好的耐受度和接受度[17]。中医药治疗PCOS-IR的关键词各时间段各有不同，说明其研究热点在不断变化，其中在2019年国内既有研究证明针刺可改善PCOS-IR患者的糖脂代谢水平[18]，比国外要早3年，此时对于PCOS-IR女性的临床症状针灸已显示出有益的效果，提示针灸治疗PCOS-IR的临床实践研究已引起关注。王紫燕等人[19]对PCOS模型大鼠进行调任通督针法治疗，结果表明调任通督针法可通过抑制NLRP3炎症小体信号传导通路降低FINS、比色法检测空腹血糖(FPG)、HOMA-IR水平，显著升高卵巢组织胰岛素受体底物1 (IRS-1)水平，从而改善大鼠胰岛素抵抗状态。预计针灸疗法在未来国内外的研究中会愈演愈热，更多的针灸联合疗法的临床试验会与日俱增，基于辨证论治采用中西医结合治疗或针药联合治疗更容易被推广。此外，国外研究证明，PCOS-IR与遗传因素、环境、心理和个体特征之间相互作用[20]，因此未来国内中医药治疗PCOS-IR中药内服联合外治法或配合心理干预或许将成为新的研究热点。

4.2. 中医药治疗PCOS-IR的展望前沿

中医药治疗PCOS-IR的手段繁多，除去致病机理与治疗应用，笔者发现中医药治疗PCOS-IR领域相关的疾病预防与转归类的研究关注较少，中医药治疗PCOS-IR的相关研究总体尚不完善。今后应大力推广中医药治疗PCOS-IR的优势，促进作者、机构间的合作，了解国内、外的治疗手段及研究进展，国内现已注重多种方法联合治疗，日后可增多临床观察和基础动物试验的研究，还要注重并强化早期预防措施的宣传科普和辨证治疗。本研究借助可视化进一步分析国内外的研究热点与治疗策略差异，对日后中医药治疗PCOS-IR的诊疗方案的选择具有一定的指导意义。

NOTES

^*通讯作者。