雌激素及雌激素受体在SPID-CPP炎症过程的研究进展

Advances in the Study of Estrogen and Estrogen Receptors in the Inflammatory Process of SPID-CPP

摘要: 盆腔炎性疾病后遗症(sequelae of pelvic inflammatory disease, SPID)——慢性盆腔痛(chronic pelvic pain, CPP)是以各种器质性和(或)功能性原因引起的盆腔及其周围组织疼痛反复发作为主要症状，持续时间超过6个月的综合征。近年来研究显示SPID-CPP的炎症过程中雌激素水平表达异常。本文对近年来相关文献进行汇总，探讨雌激素及其受体在参与SPID-CPP的炎症过程中的机制及途径。

Abstract: Sequelae of pelvic inflammatory disease (SPID)—Chronic pelvic pain (CPP) is a recurrent pelvic and peripheral tissue pain of various organic and/or functional causes, lasting more than 6 months, as the main symptom. Syndrome. Recent studies have shown that SPID-CPP expresses abnormal estrogen levels during the inflammatory process. In this paper, we summarize the relevant literature in recent years to explore the mechanisms and pathways of estrogen and its receptors in participating in the inflammatory process of SPID-CPP.

1. 引言

盆腔炎性疾病后遗症(sequelae of pelvic inflammatory disease, SPID)，是由于盆腔炎性疾病(pelvic inflammatory disease, PID)治疗不彻底而引发的一种妇科常见慢性炎症性疾病[1]。SPID可分为慢性盆腔痛(chronic pelvic pain, CPP)、不孕症、异位妊娠、盆腔炎反复发作4种，其中CPP占到18%。SPID临床以下腹部疼痛、腰骶部酸痛、阴道分泌物异常、月经失调等为主要症状。现代医学认为该病发病原因可能与性行为活跃、生殖系统创伤性操作、免疫力低下等因素有关。SPID-CPP是常见的女性临床疾病，2020年美国妇产科医师学会(American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG)将CPP定义为盆腔脏器组织疼痛症状，持续时间一般超过6个月[2]。在妇科门诊的患者中占比约40% [3]。目前认为CPP的主要病因与雌激素下降、PID等相要关[4]。西医对CPP的治疗主要以药物和手术治疗为主，但对一系列的疼痛改善作用并不明显。中医学中没有明确的病名，属于“热入血室”、“妇人腹痛”、“带下病”、“癥瘕”等病证范畴。妇人以血为本，以气为用，“血瘀”、“湿”、“热”互结于下焦，阻滞冲任、胞宫而发为“腹痛”、“癥瘕”，是为本病的主要病因病机。

流行病学和免疫学证据表明，雌激素在炎症中具有复杂的作用[5]，本课题组在前期研究中发现SPID-CPP的炎症过程中雌激素水平表达有差异，又因雌激素是通过雌激素受体发挥生理作用[6]，提示雌激素及雌激素受体在SPID-CPP的炎症过程中可能有重要作用。本文对近年来相关文献进行汇总，对雌激素及雌激素受体参与SPID-CPP的炎性过程的可能性及相关性进行综述。

2. 雌激素及雌激素受体的生物学概述

2.1. 雌激素概述

雌激素是人体中重要的类固醇，主要包括雌酮(estrone, E1)、雌二醇(estradiol, E2)、雌三醇(estriol, E3)、雌四醇(estradiol, E4)等，其中雌二醇(estradiol, E2)生物学活性最强大[7]，因此通常所说的雌激素特指雌二醇。E2于半个多世纪前发现[8]，在育龄期女性中E2主要由卵巢中的卵泡、黄体和胎盘产生，男性中是睾丸产生，此外，肝脏、肾上腺及乳房也可少量产生，绝经后女性中的E2主要是由肾上腺分泌合成的雌酮中转化而来，其生物合成的关键步骤已被阐述[9]。

2.2. 雌激素受体的概述

目前公认的雌激素的生物作用是通过不同机制定位于细胞核、细胞质和质膜的内质网介导[10]，并通过雌激素受体(estrogen receptors, ERs)的基因组途径和非基因组途径发挥作用[11]，ERs可在多种生殖系统中表达，如乳腺、子宫内膜、卵巢、输卵管和睾丸，也在非生殖系统组织中表达，如心、肺、肝、肾以及内皮细胞。经典的雌激素核受体有ERα和ERβ两种亚型[12]，非核激素受体包括G蛋白偶联雌激素受体1 (G protein-coupled estrogen receptor1, GPER1)、ER-X和Gaq-ER等，GPER可启动非基因组信号传导途径[13]。

ERα和ERβ是核受体(NR)超家族的成员，NR超家族成员的均为激素依赖性转录调控因子，通过激素反应元件(estrogen response elements, EREs)结合引起生物学效应来影响许多生理过程，并涉及多种疾病，包括如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多种癌症、骨质疏松、肥胖等。ERα和ERβ分别是由ESR1和ESR2基因编码，二者的氨基酸分别为595个和530个，且序列高度相同。GPER是雌激素的膜受体，氨基酸为375个。

2.3. 雌激素及雌激素受体生物学

无论男女，雌激素都作用于全身于各个器官系统。E2在体内的生理作用主要是调节生殖器官的发育、成熟的功能[14]。ERα定位通常在卵巢的间质和卵泡细胞中，ERβ定位主要为卵泡的颗粒细胞，生理作用主以促进卵泡发生、增加促性腺受体表达、增加类固醇激素合成、抑制颗粒细胞凋亡。此外，E2还有促进子宫内膜的再生、上皮细胞增殖、子宫充血、炎性细胞的募集等作用[15]。还有证据表明，雌激素在精子的形成过程起着重要作用。众所周知，在非生殖功能方面，如改善认知、维持骨量、脂质代谢、维持心血管健康等发挥重要的作用[16]-[18]。

3. 雌激素及雌激素受体的作用途径

3.1. 雌激素基因组型途径

ERs是属于核激素受体家族的配体依赖性转录因子[19]。在无配体结合时，ERs和热休克蛋白HSP稳定地结合在一起维持失活状态，与配体结合后，ERs从HSP上解离下来，引起细胞核中这两种异构体的同源二聚化或异二聚化。二聚体受体可以通过富含亮氨酸的结构域(LXXLL)募集他们的同源共激活因子，其包括包含p160/SRC的复合物(steroid receptor coactivator)家族，P300/CBP (CREB结合蛋白质)和组蛋白乙酰基转移酶。一旦结合到靶基因启动子上的ERE元件后，他们会作为有活性的前起始复合物，并和RNA聚合酶以及大多数转录因子形成基础转录机器相互作用来诱导基因表达，发挥启动转录和蛋白质合成过程。除此之外，雌激素受体ER还可以通过非ERE元件起始靶基因的转录调控。此过程涉及到相关转录因子(如Jun，Fos，CBP/P300等)结合到DNA序列上并招募ER形成转录复合体，这类基因有c-myc，IGF-1等。

3.2. 雌激素非基因组型途径

通过调控信号转导反应来完成的，通过细胞上的雌激素结合蛋白进行反应，可以使胞内钙和一氧化氮水平增加，以及包括如MAPK，JNK和PI3K/AKT等信号通路[20]。雌激素受体同样能激活受体酪氨酸激酶(如EGFR和胰岛素样生长因子受体IGF-1R)和蛋白质/脂质激酶(如Src家族成员和PKA/PKC)等。在生理条件下，雌激素也可以引发不经过RNA和蛋白合成的快速效应。经过细胞膜受体，通过信号级联反应放大，如：葡萄糖的摄取；MAP激酶活动；NO募集；cAMP的生成等。

简而言之，即ERα和ERβ作为配体激活的转录因子，通过与目标基因中特定的DNA序列结合(基因组信号转导)，直接影响基因表达，或者通过与其他转录因子相互作用或激活细胞内信号级联，间接影响基因表达。GPER通过激活信号转导机制，随后在信号级联中产生胞内第二信使、调节cAMP和激活蛋白激酶，从而参与快速的非基因组雌激素反应，最终也可导致间接的基因表达调控[21]。

4. SPID-CPP发病的炎性机制

炎症的实质是局部范围的组织的变性、渗出、增生等病理改变过程，作为机体的一种防御性反应，具有消除诱因、促进损伤修复等作用，同理，SPID-CPP是炎症反应在盆腔的一类。SPID的主要病理过程是以下过程：首先，因各种感染[22] (包括各种细菌、病毒、支原体等)导致细胞受损、炎症细胞聚集，或者月经周期导致的雌激素升高、孕酮下降时，微生物能够随意进入宫颈而引起炎症，出现急性盆腔炎；第二步，炎症细胞分泌更多炎症因子及趋化因子进一步加重子宫内膜的损伤[23]，形成恶性循环；第三步，炎症因子抑制纤溶酶原激活物等合成，不能及时降解纤维蛋白及生成的胶原等，从而诱导瘢痕增生、输卵管阻塞及宫腔粘连等[24]，长期后出现慢性盆腔炎性疾病后遗症。此外还有研究表明，在SPID中，氧自由基的产生和脂质过氧化物的增多被认为是细胞损伤和随后组织损伤的最主要因素[25]。CPP是育龄期女常见的疾病，通常认为是痛觉过敏和感觉异常而出现的持续性疼痛[26]，是SPID表现中的一种，SPID所导致的CPP主要为PID未得到及时、正确治疗，炎症细胞浸润导致的输卵管增厚、积水和脓液、输卵管卵巢脓肿的形成，导致CPP [27]。金哲教授[28] [29]认为SPID-CPP的病因为盆腔组织的“血瘀微环境”，并在临床治疗上使用活血化瘀药物可抑制炎性因子水平。

炎症是一个复杂的过程[30]，但在部分疾病中有明显的性别差异，雌激素在炎症疾病中发挥重要作用，研究雌激素在炎症反应中的作用有助于探索绝经后妇女易患慢性炎症疾病的病因[31]。有研究表明，雌激素不仅具有抑制炎症而且具备促进炎症的作用[32]，促炎作用与雌二醇呈正相关的有：血清淀粉样蛋白P (serum amyloid P, SAP)、可溶性IL-1受体2 (soluble IL-1 receptor 2, sIL-1RII)、抵抗素、趋化因子(C-C基序)配体21。目前尚未明确说明雌激素如何通过炎症因子影响SPID-CPP，赵秀萍等[33]发现卵巢早衰及绝经综合征模型组较空白组(假手术)大鼠血清FSH、LH明显增高，而E2显著降低，药物干预后，坤泰胶囊组较模型组大鼠血清FSH、LH均有所降低，E2水平升高。汪海林[34]等研究表明高剂量的E2可能通过调控核糖体及mRNA加工等过程影响蛋白质转录，进而诱导细胞发生死亡。

5. 雌激素及雌激素受体在炎症信号通路中的机制

5.1. 雌激素及雌激素受体在MAPK信号通路中的机制

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是真核细胞用来将胞外信号转导为胞内反应的四大信号系统之一，作为细胞生存、增殖、凋亡和分化等过程中的重要调节因子，MAPK有三个主要亚家族：细胞外信号调节激酶(ERK 1/2)；c-jun NH2端激酶或应激蛋白激活激酶(JNKs/SAPKs)和p38 MAPK [35]。ERK与肿瘤相关，当ERα介导雌激素非核效应，能募集MAPK各信号分子，在乳腺癌、直肠癌、骨细胞中激活ERK1/2，在血管平滑肌及肺成纤维细胞中抑制ERK1/2活化。JNK和p38 MAPK主要由促炎刺激激活，研究表明，JNK、p38 MAPK信号通路的异常均与盆腔炎性疾病的发生相关，相关炎症因子通过磷酸化JNK/p38通路蛋白扩大炎症反应，同时介导TGF-β1致纤维化过程，破坏基质金属蛋白酶(MMPs)/组织金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)平衡，引起ECM过度沉积，加重组织纤维粘连，引起炎症损伤。在内皮细胞中，E2通过迅速激活p38的抗凋亡的β异构体(p38β)，同时抑制凋亡前蛋白p38α，而阻止细胞死亡，促进血管生成。这一过程可以增加MAPK活化的蛋白激酶2的表达和hsp27的磷酸化，以阻止张力纤维的形成和膜的解聚，防止低氧诱发的凋亡，引发内皮细胞迁移和新生毛细血管的形成[36]。研究表明，在乳腺癌细胞系中，E2与ERα结合迅速诱导Shc磷酸化和Shc-Grb2 (生长因子受体结合蛋白2)-Sos复合物的形成，引发下游的Ras、Raf、和MAPK的活化[37]。在前列腺癌和乳腺癌细胞研究中，E2的作用使得ERα的酪氨酸537位磷酸化位点与Src的同源结构域相作用，引起Src-Ras-ERK信号通路的活化[38]。本课课题组在前期研究亦发现：薏苡附子败酱散加味可能通过改善血液流变学指标，降低促炎症因子水平，提高抗炎症因子水平，调控机体氧化-抗氧化系统平衡，以抑制介导炎症反应的JNK/p38信号通路表达而达到治疗SPID作用[39]。此外，刘鑫、唐挺等人[40]通过动物实验发现，抑制JNK/p38 MAPK通路的激活，组织中IL-1β、TNF-α、Caspase-3、Bax表达水平明显降低(P < 0.05, P < 0.01)，能够减轻炎症反应。

5.2. 雌激素及雌激素受体在NF-κB信号通路中的机制

核因子-κB (NF-κB)是协调炎症反应的一种转录因子，可以诱因多种炎性介质基因表达[41]，NF-κB信号通路是三大炎症反应通路之一，在免疫反应、细胞凋亡、炎症反应中均起到重要作用。NF-κB通路激活包括经典通路、非经典通路、DNA损伤诱导三种。经典的NF-κB信号通路：经典NF-κB复合物是p50 (NF-κB1)与p65 (RelA)的异二聚体。通常情况下，NF-κB蛋白通常作为与NF-κB抑制(IkB)家庭成员结合的失活的细胞质复合物的组成存在[42]。一些细胞外物质(如LPS、病原体等)通过膜受体TLR4介导激活IkB激酶(IKK)，IKK通过磷酸化IkBα蛋白并被降解，此时被激活的NF-κB暴露出核定位序列(NLS)并通过核孔进入到细胞核，从而结合到DNA上被称为反应元件(RE)的特异性序列上。DNA/NF-κB复合体接下来会招募其它蛋白，这些蛋白将下游的DNA转录为mRNA并转而被翻译为蛋白质，这些蛋白最终导致细胞功能发生改变。在子宫内膜异位症的细胞中，通过上述步骤引发靶基因的级联上调，如IL-6、IL-1β和巨噬细胞移动抑制因子(MIF) [43]。NF-κB p65和IkB-α分别是子宫和输卵管中NF-κB和IkB家族的代表成员，通过抑制NF-κB通路，可以显著减少包含调节炎性细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)等重要转录因子的过量产生，他们与PID的炎症反应有关[44]。通过降低p65的磷酸化抑制NF-κB的活化，可以降低促炎因子(IL-1β、IL-4)和TNF-α水平[45]。有多项研究表明，ERα作为IKKs/NF-κB活性的调节因子具有重要作用[46]。杜娟等发现雌激素能抑制NF-κB[47]；E2还可以通过两种不同的机制抑制大鼠主动脉平滑肌细胞(RASMCs)中的炎症：促进IkBα的新合成，从而加速NF-κB信号传导中的负反馈回路，并直接抑制NF-κB与炎症基因启动子的结合[48]。另有研究表明17β-E2主要通过ERβ抑制NF-κB p65入核，从而发挥LPS诱导的Raw264.7细胞炎症反应的作用[49]。有论述指出E2水平的变化会不同程度影响固有免疫细胞的功能，从而调节免疫细胞在正常生理功能及各种疾病状态下起到不同作用[50]，影响炎症因子。

6. 结语

综上，SPID-CPP的发生与炎症及MAPK、NF-κB信号通路密切相关，而雌激素通过多种信号通路影响炎症因子，本课题在前期工作中发现：① 在SPID-CPP的炎症过程中雌激素水平表达有差异；② 中药对SPID有较好的治疗效果。在查阅文献时发现中医药在改善SPID-CPP症状过程中，因此，可能存在中药通过调节雌激素水平影响炎症因子，减轻炎症反应，达到治疗疾病的效果，但具体的作用机制尚未研究明确，有待进一步的研究。

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NOTES

^*通讯作者。