三种类型经颅直流电刺激对脑卒中后失语症患者干预效果的网状Meta分析

Network Meta-Analysis of the Intervention Effects of Three Types of Transcranial Direct Current Stimulation on Post-Stroke Aphasia Patients

摘要: 目的：系统评价阳极、阴极、双极三种经颅直流电刺激对脑卒中后失语症患者语言功能的影响，为临床制定刺激方案提供参考。方法：计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、知网、万方、维普数据库中关于经颅直流电刺激改善脑卒中后失语症患者语言功能恢复效果的随机对照试验。检索时限均从建库至2024年4月9日。由2名评价员独立筛选文献、提取内容并采用Cochrane随机对照试验偏倚风险评价工具对纳入的研究进行质量评价，分别采用RevMan 5.4及R语言gemtc包进行传统Meta分析和网状Meta分析，绘制网络关系图、联赛表和累积概率排序表。结果：① 共纳入20项研究，包括864例患者，其中文献质量A级8篇，B级19篇。② Meta分析显示，与对照组相比经颅直流电刺激可显著提高西方失语症成套测试(Western aphasia battery, WAB)中的自发言语评分(MD = 1.72, 95% CI: 1.28~2.15, P < 0.00001)、听理解评分(MD = 0.31, 95% CI: 0.31~0.48, P < 0.0004)、复述评分(MD = 1.70, 95% CI: 1.13~2.26, P < 0.0004)、命名评分(MD = 1.44, 95% CI: 0.99~1.89, P < 0.0001)、失语商评分(Aphasia quotient, AQ) (MD = 9.17, 95% CI: 6.32~12.02, P < 0.0001)。③ 网状Meta分析显示：在WAB-自发、听理解、复述、命名、AQ；图片命名项目方面，三种经颅直流电刺激方式的概率排序为：双极 > 阳极 > 阴极 > 对照。结论：经颅直流电刺激可显著改善脑卒中患者语言功能，其中双极刺激对改善患者语言功能的疗效更佳，受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

Abstract: Objective: To systematically evaluate the effects of anodal, cathodal and bipolar transcranial direct current stimulation on language function in patients with post-stroke aphasia, and to provide a ref-erence for clinical stimulation programs. Methods: The databases of PubMed, EMbase, The Cochrane Library, Web of Science, CBM, CNKI, Wanfang and VIP were searched for randomized controlled tri-als (RCTS) on the effect of transcranial direct current stimulation on language function recovery in patients with aphasia after stroke. The search time limit was from the establishment of the data-base to April 9, 2024. Two reviewers independently screened the literature, extracted the content, and evaluated the quality of the included studies using the Cochrane Risk of Bias assessment tool for randomized controlled trials. RevMan 5.4 and R language gemtc package were used for tradi-tional meta-analysis and network meta-analysis, respectively, and the network diagram, league ta-ble and cumulative probability ranking table were drawn. Results: ① A total of 20 studies involving 864 patients were included, of which 8 were grade A and 19 were grade B. ② Meta-analysis showed that transcranial direct current stimulation significantly improved the spontaneous speech score in the Western aphasia battery (WAB) compared with the control group (MD = 1.72, 95% CI: 1.28~2.15, P < 0.00001), listening comprehension score (MD = 0.31, 95% CI: 0.31~0.48, P < 0.0004), repetition score (MD = 1.70, 95% CI: 1.13~2.26, P < 0.0004), naming score (MD = 1.44, 95% CI: 0.99~1.89, P < 0.0001), and Aphasia quotient (AQ) score (MD = 9.17, 95% CI: 6.32~12.02, P < 0.0001). ③ Network meta-analysis showed that in WAB-spontaneous, listening comprehension, repetition, naming, AQ (aphasia quotient); In terms of picture naming items, the probability of the three TDCS stimulation methods was bipolar > anode > cathode > control. Conclusions: Transcranial direct current stimulation can significantly improve the language function of stroke patients, and bipolar stimulation has a better effect on improving the language function of patients. Limited by the number and quality of included studies, the above conclusions need to be verified by more high-quality studies.

1. 引言

卒中后失语(post-stroke aphasis, PSA)是一种获得性语言障碍，由卒中后优势大脑半球语言功能区受损引起，失语症会影响语言和交流的各个领域，包括书面语言、听理解、口语和言语交流等[1]。研究表明，约32%的卒中后幸存者有不同程度的语言障碍，约60%的患者卒中后1年仍有上述症状，不仅严重影响患者的日常交流和社会参与[2] [3]，还可能危及其生存质量[4]。目前PSA尚无特效药治疗，言语和语言治疗(speech-language training, SLT)作为PSA最广泛使用的干预措施，虽然在改善语言功能上起到一定作用，但训练的时间较长，模式单一，患者容易疲劳[5]。近年来，非侵入性脑刺激因能够与SLT结合、提升治疗效率，受到越来越多学者的关注[6]，经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)作为一项治疗PSA患者语言功能障碍的非侵入性脑刺激技术，可利用弱电流调节大脑皮层活动，从而调节大脑语言相关区域的兴奋性，促进神经可塑性和跨半球代偿[7] [8]。

有相关研究已证实，经颅直流电刺激对PSA症患者语言功能的改善有积极效果且不同刺激方式的疗效之间存在差异，但目前国内外此方面研究仍存在一定局限。一方面，这些荟萃分析多数只对经颅直流电刺激治疗与常规组进行两两比较，各种刺激方式之间的相对效果仍不明确，缺少何种刺激最优的证据[9]。另一方面，尽管有学者进行了非侵入性脑刺激不同刺激方式对比的网状Meta分析[10]，但其研究仅聚焦于改善患者沟通功能而未聚焦于患者各个语言维度如自发言语、听理解、复述等，缺乏更细化的研究。因此，本研究采用网状Meta分析，评价不同刺激模式的经颅直流电刺激治疗PSA的疗效，对其进行排序，以期为临床治疗方案的制定提供重要依据。

2. 资料与方法

本研究已在INPLASY上注册，注册号为INPLASY202450127 (https://inplasy.com/inplasy-2024-5-0127/)。

2.1. 纳入与排除标准

1) 研究设计：随机对照试验(randomized controlled trial, RCT)。

2) 研究对象：符合第四届全国脑血管病学术会议制定的诊断标准，或经MRI或头颅CT确诊为脑卒中患者，发病后出现失语症的临床症状，且至少通过一项检查判定为失语症，如波士顿失语诊断测验或西方成套失语症测验方法等。

3) 预措施试验组：阳极经颅直流电刺激、阴极经颅直流电刺激、双极经颅直流电刺激；对照组：假刺激、无刺激或联合训练中采用非经颅直流电刺激。

4) 结局指标：① 西方失语症成套测试(Western aphasia battery, WAB)包括自发言语，命名，听理解和复述，失语商(Aphasia quotient, AQ)项目；② 图片命名训练(Picture naming)。

5) 排除标准：① 重复发表研究；② 非中、英文研究；③ 随机交叉试验；④ 无法获取全文或数据不完整的研究；⑤ 未明确报道经颅直流电刺激方式的研究；⑥ 即使在与作者联系后也无法提取或转换为均值/标准差的研究。

2.2. 文献检索策略

检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、知网、万方、维普数据库，搜集有关经颅直流电刺激治疗PSA患者的RCT研究，检索时限均为建库至2024年4月9日。检索采用主题词与自由词相结合的方法，并根据各数据库特点进行调整。

中文检索词包括：卒中、脑卒中、脑梗死、脑出血、经颅直流电刺激、经颅电刺激、失语症等；

英文检索词包括：Stroke、apoplexy、cerebrovascular accident、cerebrovascular disease、cerebral infraction、cerebral hemorrhage、Aphasia、dysphasia、alogia、loga*、anepia、transcranial direct current stimulation、transcranial electrical stimulation、tDCS等。

具体检索式(以PubMed为例)：#1 stroke[MeSH terms]

#2 apoplexy [Title/Abstract] OR cerebrovascular accident [Title/Abstract] OR cerebrovascular disease [Title/ Abstract] OR cerebral infraction [Title/abstract] OR cerebral hemorrhage [Title/Abstract]

#3 #1 OR #2

#4 aphasia[MeSH terms]

#5 dysphasia [Title/Abstract] OR alogia* [Title/Abstract] OR loga* [Title/ Abstract] OR anepia [Title/abstract]

#6 #4 OR #5

#7 transcranial direct current stimulation[MeSH terms]

#8 tDCS [Title/Abstract] OR transcranial electrical stimulation [Title/Abstract]

#9 #7 OR #8

#10 #3 AND #6 AND #9

2.3. 文献筛选、资料提取

两位评审员分别使用Endnote 21.0软件对文献进行筛选，提取所需资料，并进行交叉核对。在筛选过程中，若遇到意见分歧，将通过讨论或与第三方协商解决。首先排除重复文献，再根据预先设定的纳入和排除标准，阅读文献的标题和摘要，以确定最终纳入的文献。在Excel中进行资料收集，提取的文献资料信息包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者和发表时间等；② 研究对象的基线特征包括样本量、年龄、性别、左右利手等；③干预措施：包括干预形式、刺激强度、刺激时长、干预周期等；④ 偏倚风险评估的关键信息；⑤ 相关结局指标和结果测量数据。

2.4. 纳入研究的偏倚风险评价

由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。对文献质量进行独立评价与验证。评价内容包括随机序列产生、分配隐藏、参与者及研究者盲法、结果测评者盲法、结局指标完整性、选择性报告和其他偏倚7个条目，每个条目包括“高风险”“低风险”“不清楚”3个等级。将纳入研究的文献质量分为A、B、C级，≥4个条目为低风险的文献质量为A级，表示发生偏倚的风险小；2~3个条目为低风险的文献质量为B级，表示发生偏倚的风险中等；≤1个条目为低风险的文献质量为C级，表示发生偏倚的风险大。本研究剔除C级研究。

2.5. 统计分析

采用RevMan 5.4 (https://www.cochranelibrary.com)进行传统Meta分析，结合Q检验和I²统计量来判断异质性大小。若P > 0.10且I² ≤ 50%表明文献之间异质性较小，采用固定效应模型；若P < 0.10且I² > 50%，表明文献之间异质性较大，采用随机效应模型，对于异质性结果应通过亚组分析、敏感性分析等方法来探讨其异质性来源，若仍无法降低研究间异质性，则对结果进行描述性分析。本研究通过R软件的gemtc程序包输入相关代码，基于贝叶斯马尔可夫链–蒙特卡罗算法进行数据分析与画图。对结局指标中的连续型变量采用均数差(MD)和95% CI进行分析，以P < 0.05、MD (95% CI)不跨过0作为有显著性差异的标准。根据轨迹密度图结果确保模型收敛效果。当证据网络存在闭环时，采用节点分裂法进行不一致性检验，若P > 0.05，则采用一致性模型进行分析；反之，则采用不一致性模型。通过累计概率排序图对三种刺激方式效果进行排序。

3. 结果

3.1. 文献检索流程及结果

初检共获得相关文献784篇，经逐层筛选后，最终纳入20篇文献[11]-[30]，涉及837例脑卒中患者。文献筛选流程及结果见图1。

^*所检索的数据库及检出文献数据具体如下：PubMed (n = 193)、Web of Science (n = 338)、Embase (n = 251)、The Cochrane Library (n = 227)、CNKI (n = 83)、WanFang Data (n = 82)、VIP (n = 70)和CBM (n = 85)

Figure 1. Literature screening process and results

图1. 文献筛选流程及结果

3.2. 纳入研究的基本特征

纳入的20篇文献中2篇为三臂试验，18篇为双臂实验，共864例患者。共8项RCT使用图片命名评估(Picture naming)，12项RCT使用WAB失语商(AQ)评估，9项RCT使用WAB自发言语项目评估，8项RCT使用WAB命名项目评估，9项RCT使用WAB复述项目评估，8项RCT使用WAB听理解项目评估，文献的基本特征见表1。

Table 1. Basic characteristics of the included studies

表1. 纳入研究的基本特征

纳入研究

样本量(例)

平均年龄

病程

优势手

刺激强度(mA)

刺激时间 (分钟)

干预措施

干预周期(w)

结局指标

T

C

T

C

T

C

T

C

Cherney 2021 [11]

4

4

49.85 ± 4.25

60.63 ± 7.61

20.08 ± 14.52m

55.63 ± 70.23m

右

1

20

阳极

假刺激

6

②

Cherney 2021 [11]

4

4

61.18 ± 15.63

60.63 ± 7.61

28.65 ± 20.04m

55.63 ± 70.23m

右

1

20

阴极

假刺激

6

②

Zhao 2021 [12]

8

10

58.00 ± 8.72

54.40 ± 9.40

3.10 ± 2.86m/

2.38 ± 1.16m

右

2

20

阳极

假刺激

4

①③⑤⑥

Zumbansen 2020 [13]

24

19

65.30 ± 13.20

67.40 ± 11.70

20.40 ± 14.70d/

15.90 ± 11.20d

右

2

/

阴极

假刺激

2

①

Polanowska 2013 [14]

18

19

57.60 ± 9.60

62.00 ± 11.90

55.70 ± 44.80d

63.50 ± 43.10d

右

1

10

阳极

假刺激

3

①

Feil 2019 [15]

6

6

59.00 ± 12.00

67.00 ± 13.00

49.00 ± 18.00d

48.00 ± 27.00d

右

2

20

双极

假刺激

2

①

Spielmann 2018 [16]

26

32

57.90 ± 9.60

59.70 ± 10.30

6.30 ± 2.30w

7.10 ± 2.90w

右

1

20

阳极

假刺激

2

①

Meinzer 2016 [17]

13

13

59.15 ± 12.01

60.77 ± 16.86

>12.00m

右

1

20

阳极

假刺激

2

①

房辉2022 [18]

26

26

53.70 ± 7.20

53.20 ± 7.60

1.80 ± 0.40m

1.80 ± 0.50m

右

1.7

20

双极

常规组

4

②③④⑤⑥

路慧聪2021 [19]

14

14

57.70 ± 11.70/

54.43 ± 10.70

2.00 ± 1.11m

1.93 ± 1.27m

右

2

20

阳极

假刺激

2

①

张莉2020 [20]

41

41

63.50 ± 10.90

62.00 ± 11.20

71.60 ± 15.60d

70.50 ± 15.90d

右

1.2

20

双极

假刺激

4

②③④⑤⑥

陶媛媛2019 [21]

16

15

51.31 ± 14.07

/43.53 ± 9.44

2.70 ± 2.50m

2.74 ± 1.42m

右

1.5

20

阳极

假刺激

2

①②

张洪2017 [22]

18

18

59.00 ± 6.00

55.00 ± 8.00

20.00 ± 6.70d

25.00 ± 7.58d

右

1.2

20

双极

假刺激

5

②③④⑤⑥

张茜2020 [23]

50

50

65.07 ± 3.42

64.79 ± 2.55

5.63 ± 0.75w

5.52 ± 1.22w

右

1.2

20

双极

常规组

6

③④⑤⑥

夏思颖2022 [24]

24

26

58.33 ± 7.97

55.83 ± 11.05

56.23 ± 24.56d

68.00 ± 25.672d

右

2

20

阳极

假刺激

4

②③④⑤⑥

张芹2017 [25]

8

8

46.88 ± 16.61

44.88 ± 9.40

5.63 ± 5.21m

7.63 ± 4.60m

右

1.0

20

阳极

假刺激

2

①②③④⑤⑥

钟红丽2021 [26]

43

43

58.80 ± 6.20

59.40 ± 6.50

3.10 ± 0.50m

2.90 ± 0.80m

右

1.2

20

双极

常规组

6

②

张雅妮2018 [27]

10

10

56.30 ± 9.67

54.30 ± 13.92

1.30 ± 0.48m

1.40 ± 0.52m

右

1.6

20

阳极

假刺激

2

①

刘晓蔚2023 [28]

19

19

55.21 ± 10.03

55.05 ± 13.26

15.05d ± 6.25d

16.21 ± 6.54d

右

1.5

20

阳极

假刺激

3

②③④⑤⑥

刘晓蔚2023 [28]

20

19

57.65 ± 10.79

55.05 ± 13.26

15.60 ± 5.72d

16.21 ± 6.54d

右

1.5

20

阴极

假刺激

3

②③④⑤⑥

周涛2023 [29]

15

15

55.13 ± 15.22

61.13 ± 14.89

37.07 ± 30.84d

52.07 ± 47.60d

右

1.2

30

阳极

假刺激

3

②③④⑤⑥

王玲2018 [30]

21

21

54.0 ± 11.5

53.1 ± 10.6

56.4 ± 21.3m

53.9 ± 22.4m

右

1.1

20

阳极

常规组

2

②

① 图片命名；② WAB-AQ；③ WAB-自发言语；④ WAB-听理解；⑤ WAB-命名；⑥ WAB-复述。

3.3. 纳入研究的偏倚风险评价结果

Figure 2. Summary plot of the risk of bias of the included literature

图2. 纳入文献的偏倚风险总结图

20项研究中17项报告了具体的随机方式(主要为随机数字表法、计算机随机法等)，6项研究报告了分配隐藏方法(信封法、中心分配等)，7篇报告了对受试者或研究人员实施盲法；6篇文献报告了对评估者实施盲法，所有研究数据完整性较好，未出现选择性报道；所有RCTs均未报道其他偏倚。文献质量评级结果显示8篇文献[11]-[15] [17] [18] [20]为A级，12篇文献[16] [19] [21]-[30]为B级。纳入文献偏倚风险评价见图2、图3。

Figure 3. The bias risk assessment graph of the included literature

图3. 纳入文献的偏倚风险评价图

3.4. 网状Meta分析结果

3.4.1. 网状关系图

各干预措施的网状关系见图4。图中的各个节点代表了不同的电刺激方式，实线的粗细反映了两两直接比较的研究数量。

(a) (b)

(c) (d)

(e) (f)

a：WAB-自发言语；b：WAB-听理解；c：WAB-复述；d：WAB-命名；e：WAB-AQ；f：图片命名。A：阳极刺激；B：常规治疗；C阴极刺激；D：双极刺激

Figure 4. Network relationships for different outcome measures

图4. 不同结局指标的网状关系

3.4.2. 一致性分析与收敛性诊断

网状关系图4中a、b、c、d网状图闭环来源于同一篇三臂临床试验[28]，图e闭环来源于同两篇三臂临床试验[11] [28]，无法满足节点分离法的不一致性检验条件，图片命名评分的网状关系图未形成闭环，因此未对该结果进行不一致性检验，直接采用一致性模型进行分析。本研究各结局指标PSFR接近1，提示模型收敛程度满意。

3.4.3. 网状Meta分析结果

Table 2. Results of pairwise comparison of different interventions [MD (95% Cl)]

表2. 不同干预措施的两两比较结果[MD (95% Cl)]

WAB命名				WAB AQ				图片命名
双极刺激				双极刺激				双极刺激
0.61 (−0.57, 1.41)	阳极刺激			2.61 (−4.44, 9.30)	阳极刺激			10.14 (−13.17, 29.79)	阳极刺激
1.42 (−0.28, 2.97	0.83 (−0.62, 2.35)	阴极刺激		10.13 (−1.84, 21.72)	7.53 (−3.23, 18.21)	阴极刺激		11.07 (−14.16, 36.44)	0.45 (−15.38, 21.74)	阴极刺激
1.77 (1.11, 2.36)	1.17 (0.56, 2.05)	0.35 (−1.10, 1.89)	对照	10.77 (6.18, 15.37)	8.19 (3.18, 13.37)	0.67 (−10.06, 11.70)	对照	10.82 (−8.62, 30.46)	0.30 (−5.88, 11.64)	−0.27 (−16.52, 16.33)	对照
WAB自发言语				WAB听理解				WAB复述
双极刺激				双极刺激				双极刺激
0.18 (−1.00, 1.26)	阳极刺激			0.11 (−0.83, 0.71)	阳极刺激			1.01 (−0.31, 2.19)	阳极刺激
2.84 (0.21, 5.38)	2.67 (0.19, 5.11)	阴极刺激		0.87 (−0.69, 2.31)	0.78 (−0.61, 2.19)	阴极刺激		1.89 (−0.16, 3.69)	0.89 (−0.96, 2.71)	阴极刺激
1.88 (1.11, 2.63)	1.70 (0.90, 2.57)	−0.96 (−3.40, 1.53)	对照	0.42 (−0.09, 0.85)	0.30 (−0.14, 1.03)	−0.45 (−1.83, 1.00)	对照	2.26 (1.43, 2.96)	1.25 (0.38, 2.23)	0.36 (−1.34, 2.21)	对照

各结局指标的网状Meta分析结果见图4。WAB-自发言语评分结果显示，双极和阳极刺激均优于对照组，(P < 0.05)；双极、阳极tDCS与阴极tDCS相比具有显著性差异(P < 0.05)。WAB-听理解评分结果显示，三种刺激与对照组相比均无显著性差异。WAB-复述评分结果显示，双极和阳极刺激均优于对照组(P < 0.05)；但三种刺激之间无显著性差异。WAB-命名评分结果显示，双极和阳极刺激均优于对照组，(P < 0.05)；但三种刺激之间无显著性差异。WAB-AQ指数评分结果显示，双极和阳极刺激均优于对照组，(P < 0.05)；但三种刺激之间无显著性差异。图片命名评分结果显示，三种刺激与对照组之间的差异无统计学意义。WAB-自发、听理解、复述、命名、AQ；图片命名评分概率排序结果显示：双极刺激 > 阳极刺激 > 阴极刺激 > 对照(见表2、表3)。

Table 3. Results of probabilistic ranking of the effects of different interventions on language function in PSA patients

表3. 不同干预措施对PSA患者语言功能的影响的概率排序结果

干预方式	结局指标
	WAB-自发言语	WAB-听理解	WAB-复述	WAB-命名	WAB-AQ	图片命名
A-tDCS组	0.360	0.325	0.045	0.098	0.195	0.099
C-tDCS组	0.010	0.087	0.027	0.033	0.031	0.091
D-tDCS组	0.629	0.584	0.927	0.868	0.774	0.789
对照组	0.000	0.004	0.000	0.000	0.000	0.020

注：A-tDCS：阳极刺激；C-tDCS：阴极刺激；D-tDCS：双极刺激。

3.5. 发表偏倚评估

WAB-AQ纳入了12项[11] [12] [18] [20]-[22] [24]-[26] [28]-[30]研究，可绘制漏斗进行发表偏倚分析，结果显示：不是所有研究对称分布于X = 0垂直线两侧，认为目前研究存在发表偏倚的可能性，见图5。

Figure 5. Funnel plot of publication bias for the WAB-AQ score

图5. WAB-AQ评分的发表偏倚漏斗图

4. 讨论

失语症显著增加了急性期[31]和慢性期[32]脑卒中患者的医疗护理费用，并且是卒中后功能依赖和死亡的重要独立预测因素[33]，与未患失语症的患者相比，PSA患者不仅死亡率显著升高，其日常生活能力也显著降低[2]，因此，卒中后语言功能的恢复至关重要。经颅直流电刺激(tDCS)通过刺激神经元从而调控大脑皮质兴奋性，改善大脑局部血流量和突触性能[34]，进而改善PSA患者的语言功能，但不同的刺激方式取得的疗效有所差异，鉴于此，我们进行了网状Meta分析，旨在评估不同tDCS刺激模式在卒中失语患者治疗中的效果，以期为临床治疗提供循证依据，优化治疗方案。

目前对经颅直流电治疗PSA患者语言功能的研究多聚焦于功能性沟通和命名能力。与已有的Meta分析相比[9] [10]，本文的结局指标涵盖了更广泛的语言维度，如自发言语、听力理解和复述等，并且基于经颅直流电刺激的有效性对不同刺激方式的分类进行了细化，为进一步研究经颅直流电的最佳刺激方式提供了思路。研究发现双侧tDCS是改善患者各项语言功能的最佳刺激方式，这与多个研究结果相似[18] [35]，其原因可能是相较于tDCS单一调节患侧，双极tDCS可以同时上调患侧大脑皮层兴奋性和下调健侧大脑皮层兴奋性[36] [37]，能够更好地促进大脑两侧半球神经网络的重新平衡。半球间的抑制平衡被认为是语言功能恢复的关键因素[38]，因为半球间的失衡程度与语言损伤的严重程度密切相关，双极tDCS通过调节整个语言回路的兴奋性[39] [40]，进而改善患者的语言功能。另一方面，双侧tDCS在降低前额叶区域之间过强的功能连接的同时，还增强了皮层内的功能连接，与单侧tDCS相比，双侧tDCS通过优化脑区之间的功能协调，诱发了更强的任务相关活动[41] [42]，提升了老年人在语言任务中的表现。此外，双侧tDCS通过阳极刺激增加左半球CBF，阴极刺激降低右半球CBF，优化大脑血流灌注分布(Cerebral Blood Flow, CBF) [34]，从而促进语言网络的功能连接增强，为突触可塑性和神经网络重组提供能量支持[43]，因此，双侧tDCS在恢复语言功能方面可能比单侧刺激更具优势。

意见2：文章对阴极刺激无效的解释不够充分，未能深入探讨其原因，例如刺激参数、患者病情等因素的影响

修改：对阴极刺激做出进一步解释

本研究阴极刺激相较于对照组并未表现出明显的疗效差异，结合既往的相关tDCS研究，考虑阴性结果可能与以下因素相关。首先，根据半球间经胼胝体抑制理论[44]，右半球的阴极刺激被设想为对右半球语言区产生潜在抑制效果，通过经胼胝体去抑制，增强左半球残存语言区的激活。然而，最新的神经影像学研究揭示，在亚急性期，左右半球间经胼胝体的功能连接存在显著减弱或缺失[45]，本研究中阴极组中纳入的患者多为亚急性期住院患者，而住院治疗的PSA患者病情大多比较严重，可能存在左半球broca区严重损伤、弓状束完整性破坏的情况，而导致对阴极刺激不敏感，因此推测，在该期右侧阴极刺激模式的经胼胝体去抑制可能难以发挥作用，无法通过增强左半球残存语言区的激活来改善功能。其次，关于经颅直流电刺激后脑血液CBF的研究发现，阴极在改善CBF方面欠佳[46]，CBF被认为是大脑新陈代谢和神经活动的重要指标[47]，在卒中后康复中发挥着重要作用。此外有多项研究发现，阴极刺激在改善脑卒中患者脑功能连接方面没有实际的临床意义[48] [49]。

本研究的局限性：① 本研究文献筛选过程中仅纳入中英文文献，可能存在语言偏倚；② 部分纳入的RCT在方法学上存在不足，如未报道分配隐藏和盲法，可能存在选择偏倚和测量偏倚的风险；③ 纳入文献数量相对较少，可能影响整体结果的稳定性；④ 不同研究间tDCS的电流强度、电流密度以及电极刺激面积大小存在差异，这种不一致性可能增加了研究结果的潜在异质性；⑤ 本研究纳入的文献大多缺乏长期随访数据，随访时间不足可能导致对干预措施或治疗效果的长期影响缺乏全面评估。

综上所述，双极刺激对PSA患者的言语功能干预效果可能更好，受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突。

基金项目

河北省重点研发计划项目(21377748D)。

NOTES

^*通讯作者。