1. 引言
斑秃(Alopecia Areata)是一种自身免疫性疾病。当免疫系统攻击毛囊(毛发生长的器官)时,斑秃就会发生,发生斑秃的必要前提是生理性毛囊免疫特权的崩溃,该特权通常可以防止对毛囊的自身免疫攻击。人们认为,斑秃的出现是由异常高的促炎细胞因子引发的,如干扰素–伽马IFN-γ,它是对毛囊免疫特权崩溃最有影响的诱导因子,它使毛囊暴露于CD8+ T淋巴细胞的攻击之下[1]。IFN-γ可以激活CD8+ T细胞,也会受到CD4+ T细胞的促进作用。CD4+ T细胞,CD8+ T细胞和IFN-γ之间存在着复杂的相互作用关系。对斑秃中T细胞定向移动的研究[2] [3]表明,IFN-γ产生的趋化因子CXCL10对斑秃中的T细胞起着趋化吸引作用,但对健康细胞却没有作用。由于IFN-γ诱导CXCL10,我们可以简化假设斑秃中的T细胞运动可以直接响应IFN-γ浓度。因此,斑秃的发病机制涉及IFN-γ,CD4+ T细胞和CD8+ T细胞之间的时空相互作用,Dobreva等人通过引入趋化系统,研究了参与疾病发展的这三个组成部分的时空动态。通过引入趋化系统
(1)
设未知变量
表示CD4+ T细胞的密度,
表示CD8+T细胞的密度和
表示IFN-γ的浓度。其中,
,
是一个具有光滑边界的有界域。
,
,
,
和r为给定的正参数。ν表示边界
上的单位向外法向量,齐次Neumann边界条件意味着不存在跨越边界的通量。在方程中
、
、
表示的是物质随机游走而发生的扩散现象,
、
表示的是它们会向高浓度物质聚集的现象,
表示引诱剂活性的衰减,
项表示聚集的IFN-γ越多,产生的吸引其他细胞的信号就越多;与经典的双分量Keller-Segel系统[4]相比,模型(1)有两个新特征:两个免疫细胞都会被趋化信号激活;更重要的是零阶非线性生成项ruv是两个细胞密度的乘积。而非线性生成项通常是模拟病毒感染的系统中细胞密度和化学浓度的乘积[5],这种不寻常的非线性生成项似乎是该系统的主要新颖之处。
在本论文中,我们在
中研究系统相关的控制问题:
(2)
具有相应的初始条件和边界条件。
在这里,比例因子f可被视为w方程中的控制函数。值得注意的是,控制函数f可以解释为通过使用各种药物影响IFN-γ浓度的行为。关于偏微分方程的优化控制问题已有大量著作,参见例如[6]-[12]。但是,在与趋化性相关的最优控制问题文献很少,其中在[13]中作者研究了二维癌症侵袭模型的分布式最优控制。通过应用Leray-Schauder不动点定理确定了系统弱解的存在性。此外,他们还证明了最优控制的存在,导出了最优控制系统。在[14]中,他们控制作用于化学物质的边界条件,证明了最优解的存在性。在最近的研究[15]中,作者分析了一个分布式最优控制问题,其中状态方程由静态趋化模型与Navier-Stokes方程相联系的静态化合模型,他们验证了最优解的存在性,并利用惩罚法推出了最优控制系统。在[16]中,作者在一个二维域里研究了控制变量是分布的并作用于化学物质方程的问题,最终证明了最优解的存在。其他与非平稳Keller-Segel系统和非平稳趋化–流体模型可控性相关的研究可分别参考文献[17] [18]。
本文的创新之处在于通过拟线性趋化系统来探索斑秃的最优控制。这不仅对治疗和预防脱发症具有重要意义,同时也极大地推动了对拟线性趋化系统的研究。同时,本文的研究成果为研究拟线性趋化系统提供了新的思路和方法,对相关领域的研究也具有一定的参考价值。
本文大纲如下:在第2节中固定了术语,介绍了将要使用的函数空间,给出系统(2)的强解定义,并阐述抛物线正则性结果。在第3节中,我们将证明系统(2)的强解的存在性和唯一性。在第4节中,我们证明全局最优解的存在性以及与局部最优解相关的最优系统。在第5节中,我们证明了拉格朗日乘子的存在性并推导出了正则性结果。
2. 预备知识
在本节中,我们将介绍一些符号,并给出一些初步结果。这些结果在后面的章节中将会经常用到,而且是处理我们的问题所不可或缺的。字母L,C,K,C1,K1,……,是正常数,与
和f无关。在下面的定义中,我们给出了系统(2)的强解的概念。
定义2.1. 设
,
,
,
且
,
,
,若
,
,
并满足
(3)
(4)
(5)
则
被称为系统(2)的强解。
注2.2. 我们对
空间定义如下
(6)
为了研究系统(2)解的存在性,我们将使用以下热方程的正则性结果热方程(见[19])。
引理2.3. 对于
设
,
,
,若存在一个正常数C,使得
(7)
则系统
(8)
存在一个为唯一解u满足
因为在下文中,我们会用到Gagliardo-Nirenberg不等式。为了便于读者理解为方便读者,让我们简要说明一个简单的版本。
引理2.4. 设
是一个具有光滑边界的有界域,
,
为整数且
。则存在常数
使得对于任何函数
和
,
(9)
其中
,
。
此外在本文中,我们将使用二维域中的经典插值不等式:
(10)
3. 系统强解的存在性和唯一性
在本节中,我们将利用Leray-Schauder不动点定理证明(2)的解的存在性。具体来说,我们将证明以下结果:
定理3.1. 设
,
,
且
,
,
,
,若存在一个正常数
使得
(11)
成立,则系统(2)存在一个唯一的强解
。
3.1. 存在性
为了证明系统解的局部存在性,我们需要引入“弱”空间
(12)
结合定义2.1我们定义映射
↪
。且
,即解耦合线性问题的解
(13)
其中
,
,
。接下来将参照[20]证明映射R有意义且为紧映射,从而利用Leray-Schauder不动点定理建立起解的存在性。
引理3.2. 算子
有意义且为紧映射。
证:首先将证明映射R是有意义的,设
。由于
↪
,
↪
,
和
,所以
。根据引理2.3 (
),则存在一个唯一解
使得
(14)
现在利用
,有
↪
考虑到
和
,有
↪
↪
由于
,
,我们得到
因此再一次利用引理2.3 (p = 2)我们有
(15)
和
(16)
因此,根据以上的估计可以得到,
有意义。
接下来我们将证明R为紧映射,R的紧性是估计(14),(15)和(16)以及紧嵌入
↪
的结果。由(15),(16)可知,u和v在
中是有界的,
和
在
中是有界的。由于
↪
是紧嵌入的,从[21]的定理5.1中,我们有
和
紧凑地嵌入到
。另一方面,在
和
中插值,u和v在
中是有界的(见[19])。由于
↪
,
是紧嵌入的,
和
在
中是有界的,同样的我们可以得到
和
是紧嵌入到
的。类似地,由(14)知w在
中是有界的,
在
中有界。现在考虑到
↪
是紧嵌入,我们可以推导出
是紧嵌入到
的,由此我们可以得到R为紧映射。
接下来我们将利用Leray-Schauder不动点定理证明系统(2)解的长时间存在,为了得到此结果,我们先给出如下引理。
引理3.3. 若集合
(17)
在
与
中有界(与
无关),则存在
(18)
其中M与
无关,对于
都满足
证. 设
(
的情况不做讨论)。然后,由于定理3.2,
且满足以下方程:
(19)
具有相应的初始条件和边界条件。因此,只需要证明
在
中是有界的就足够了。但在此之前,我们需要证明
的非负性和一些估计。
引理3.4. 满足方程(19)的解
具有非负性。
证. 将(19)3两端同时乘以
,考虑到若
,则
,若
,则
,若
,则
,所以我们有
因此
,所以
.
类似的,将(19)2和(19)1两端同时分别乘以
和
。考虑到,若
则
,若
则
,若
则
,我们有
意味着
和
,所以
。
引理3.5. 存在
使得(2)的解满足
(20)
(21)
证:由于在边界上
,我们在Ω上对(2)中每个方程进行积分,得到
(22)
由于对
有
,根据Young不等式,直接计算即可得出
(23)
其中
(24)
现在令
再次利用Young不等式,我们有
(25)
其中
和
。通过ODE比较定理可知
所以就得到了(20),若对(25)两端同时对时间积分,就可以得到(21)。
根据引理3.4.将系统(19)转化处理下列适定性系统(26),利用相关指标和嵌入不等式得到
的
估计进而来证明
在
中是有界的。
引理3.6. 设
是方程(26)的解,则
在
中有界。
(26)
证:为了方便读者更好理解,这个证明将分为4个步骤。
步骤1:w在
中有界。
将(26)3两端同时乘以w并同时积分我们有
(27)
利用Holder不等式和Young不等式以及(10),我们有
(28)
(29)
所以我们可以得到
(30)
现将(26)3两端同时乘以
并积分。类似的我们有
(31)
取δ足够小以至于可以消去
和
,所以我们有
(32)
根据(30)和(32),利用Gronwall定理,我们得到
(33)
因此,w在
中有界。
步骤2:u,v在
中都有界。
将(26)1两端同时乘以u并积分,利用Holder不等式和Young不等式,我们有
(34)
考虑
和在(10)中关于
的等价定义,我们有
(35)
另一方面
(36)
因此,根据(35)和(36)利用Gronwall定理得到
(37)
同时对(35)在(0, T)上积分我们有
(38)
类似可得
(39)
考虑到(10)中给出的
的等价范数和(20)中给出的v的L1估计值,我们得到
(40)
根据(39)和(40)利用(10),我们有
(41)
然后对(39)使用Gronwall定理,得到
(42)
同样的
(43)
因此,我们可以得到
在
中是有界的。
步骤3:w在
中有界。
由于
,
,又因为
。所以现在对(26)3用引理2.3 (p = 7/2)我们可以得到w满足下列不等式:
(44)
由于
,利用(10)并考虑到(42)和(43),我们得到:
(45)
因此,从(45)知
是有界的。又因为
↪
,所以我们得到
同样也是有界的。
那么,再次利用引理2.3 (p = 4),我们可以得出w的估计:
(46)
因此w在
中是有界的。
步骤4:u,v分别在
和
中有界。
(26)1两边同时乘以
并积分,然后利用Holder不等式和Young不等式我们有
(47)
取δ足够小以至于可以消去
和
,所以我们有
(48)
应用Gronwall定理,我们可以得到
(49)
最后,对(48)在(0, T)上积分,我们得到
(50)
且
(51)
这意味着u在
中是有界的。
类似地,(26)2两边同时乘以
并积分利用Holder不等式和Young不等式我们有
(52)
所以
(53)
应用Gronwall定理并对(53)在(0, T)上积分我们有
(54)
(55)
和
(56)
这意味着v在
中是有界的。
最后,综上所述我们可以得到
在
中是有界的
。(18)取决于(46),(49)~(51)和(54)~(56)。
引理3.7. 映射
是连续的。
证明. 设
是一个序列,有
(57)
特别地,
在
中有界,因此,从(14),(15)和(16)我们可以推导出序列
在
中有界。又因为,从
在
的紧性可知(见引理3.2证明),存在一个序列
,同样记为
,和一个元素
使得
在
中为弱收敛,在
中为强收敛,(58)
根据(57)和(58)我们可以对(26)取极限,当m趋向于
时,有
和
,这意味着
。然后,根据极限的唯一性,整个序列
在
中强收敛到
。因此,映射
是连续的。
因此,根据引理3.2~引理3.7可以得出映射R和集合
满足Leray-Schauder不动点定理的条件。因此,我们得出映射
有一个不动点
为系统(2)的解。最后我们可以发现估计式(11)是由(46),(49)~(51)和(54)~(56)推导出来的。
3.2. 唯一性
接下来证明系统解的唯一性,设
是系统(2)的两个解。将
and
代入方程并相减,记
,
和
我们可以得到
(59)
对每个方程两边分别乘以
并积分我们有
(60)
(61)
(62)
应用Holder不等式和Young不等式以及(10),我们得到
(63)
(64)
(65)
(66)
(67)
同样的,我们也有
(68)
(69)
在这里我们考虑
对于剩余项,同样应用Holder不等式和Young不等式以及(10),我们得到
(70)
(71)
(72)
根据(60)~(72),取δ足够小,我们有
(73)
因此,根据(73)和Gronwall引理,且
,所以我们得到了
,也就意味着系统(2)的解存在且唯一。
4. 最优控制问题
在这一节中我们将建立与系统相关的最优控制问题,并证明控制问题最优解的存在性,从生物学角度来看,人们试图通过服用激素类药物或物理干扰等方式来控制和预防斑秃的发生,但都会出现比较明显的副作用。由于CD8+ T淋巴细胞由IFN-γ激活并由CD8+ T淋巴细胞协助增殖,因此为了尽量减少副作用的影响我们可以利用类似于[20]中所用技巧定义以下与系统(2)相关的最小约束化问题:
(74)
是最小的,其中
满足系统(2)
(75)
我们假设
为控制域和
为观测域。这里
表示期望值,非负常数
和N分别表示期望成本和控制成本。最优控制问题的解集定义如下
(76)
我们可以看到(4.1)中定义的函数J,它描述了CD4+ T细胞密度u与期望细胞密度
的偏差,CD8+ T细胞密度v与期望细胞密度
的偏差,IFN-γ浓度w与期望IFN-γ浓度
的偏差,加上用
范数来衡量的控制成本。通过调节外源项f使得CD4+ T、CD8+ T细胞密度与IFN-γ浓度尽可能的接近期望状态,从而达到治疗斑秃疾病的效果。
4.1. 全局最优解的存在性
我们在这项工作中研究的最优控制问题是,在受控系统(或状态系统) (2)的条件下,使目标函数(74)最小化,即找到一对解
使得
(77)
成立,且满足
的
被称为
的全局最优解。
定理4.1. 假设
或者
在
中有界,则最优控制问题(74)至少存在一个全局最优解
。
证明. 从定理3.1我们可以推导出
。设
是J的一个极小化序列,也就有
。然后根据
的定义,对于每一个
,
都满足系统(2)
(78)
根据J的定义和假设性条件
或者
在
中有界,我们有
(79)
从(11)可知存在
,与m无关,使得
(80)
我们可以推导出,在M中存在
,这样对于
的某个子序列,仍然用
表示,当
时,下面的收敛性成立:
(81)
根据(81)和Aubin-Lions引理(见[22])再利用[21]推论4我们有
(82)
由于
和
再
中都有界,
在
中也有界,那么就有弱收
(83)
和
(84)
最后根据(82)~(84)中的收敛性,当m趋向于
时,我们可以得到(78)中的极限,并且
是系统(2)的解,也就是说
。因此,
(85)
另一方面,由于J在
上是下半连续的,所以我们有
,这与(85)共同暗示了(77)。
4.2. 与局部最优解有关的最优系统
在本小节中,我们将以Zowe [23]等人给出的关于巴拿赫空间中拉格朗日乘子存在性的一般结果为基础,不用构造出具体的拉格朗日函数直接推导出问题(74)的局部最优解
的一阶必要最优条件。为了介绍[23]中给出的概念和结果,我们考虑以下优化问题
(86)
其中
是一个函数,
是一个算子,X和Y是巴拿赫空间,
是X的一个非空闭凸子集,
是Y中的一个定点位于原点的非空闭凸雉。
定义4.2.设
是问题(86)的局部最优解,设J和G在
处是Fréchet可微的,导数分别为
和
,若对于任意的
有
则
被称为问题(86)在
处的拉格朗日乘子,其中
是
在
中的锥形体。
定理4.3. 设
是问题(74)的局部最优解,假设J是Fréchet可微的函数,G是一个连续的Fréchet可微的函数。若
是一个正则点,则在
处(74)的拉格朗日乘子集是非空的。
我们考虑如下的巴拿赫空间
(87)
其中
(88)
算子
,其中
(89)
在X中每一点
定义为
(90)
将
作为X的闭凸子集并且
,最优控制问题(74)可以重述如下
(91)
注意到约束算子G和目标函数J的可微性,那么我们有以下结果。
引理4.4. 函数
是Fréche可微的,算子
在
的方向
是连续Fréchet可微的,各自的导数为
(92)
和
(93)
我们希望证明拉格朗日乘子的存在性,如果问题(91)的局部最优解是算子G的正则点,那么拉格朗日乘子的存在性是有保证的。
定义4.5. 若
是一个正则点,也就是说给定
,则存在
使得
其中
是
在
中的锥形体。
引理4.6. 设
,则
是一个正则点。
证明. 设
,因为
,所以只需要证明
的存在性就行了,使得
(94)
具有相应的初始条件和边界条件。
利用Leray-Schauder不动点定理来验证系统(94)的线性问题的局部存在性并不困难,其方法类似于定理3.3的证明。因此,我们省略其部分证明过程,给出其正则性估计。
在(94)1,(94)2和(94)3的两端分别乘以U,V,−∆W,再积分我们有
(95)
(96)
(97)
应用Holder不等式和Young不等式以及(10),我们得到
利用Holder不等式和Young不等式,我们有
另一方面,在(94)3两端同时乘以W再积分有
(98)
将不等式(95)~(97)相加,取δ足够小,我们得到
(99)
根据(99)通过应用Gronwall引理我们可以找到一个正常数C0它取决于
和
,使得
(100)
现在,按照定理3.3的证明步骤3,我们可以得到W在
中是有界的,因为下面的估计是成立的
(101)
然后,我们按照引理3.6的证明步骤4稍作修改,我们可以得到
和
。因此,我们可以根据Leray-Schauder不动点定理推导出(94)的解的存在性。然后,
的唯一性直接源于
的正则性和系统的线性性质。因此,证明结束。
5. 一阶必要最优条件与拉格朗日乘子的正则性估计
定理5.1. 设
是控制问题的局部最优解,那么存在拉格朗日乘子
使得所有
有
(102)
证明. 根据引理4.6,
是一个正则点,那么根据定义4.2和定理4.3,存在拉格朗日乘子
使得
(103)
。因此,证明由(92)~(93)得出。
推论5.2. 设
是最优控制问题(91)的局部最优解。那么,定理5.1中的拉格朗日乘子
满足系统
(104)
(105)
(106)
与线性系统的极弱解概念相对应
(107)
和最优条件
(108)
证明. 根据(102),令
,则有(104)。类似地,令
,则得到(105),令
则有(106),令
则有(108)。
定理5.3. 在定理5.1的条件下,系统(107)存在唯一的强解
,使得
(109)
(110)
(111)
证明. 设
,
和
,
,
,那么系统(107)等价于
(112)
具有相应的初始条件和边界条件,根据与证明定理4.6相似的推理,我们可以得到它的正则性估计。将两端同时乘以
,并对
进行积分,得到
(113)
利用Young不等式,我们有
(114)
考虑到(10),可以得出
(115)
(116)
对于剩余项我们有
(117)
结合(113)~(117)可以得出结论
(118)
(118)将(112)1两端同时乘以
并对Ω进行积分,我们可以得到
考虑到(10),再利用Gagliardo-Nirenberg不等式和Young不等式我们有
(119)
利用Young不等式和Sobolev嵌入定理我们有
(120)
(121)
对于剩余项利用Young不等式我们有
(122)
结合(119)~(122)并将δ取得足够小,可以得到以下结果
(123)
对于
的正则性,我们可以使用与
类似的估计值,我们发现
(124)
和
(125)
将(112)3两端同时乘以
,并对Ω进行积分,得出
根据Gagliardo-Nirenberg不等式我们可以得到
(126)
再次利用Gagliardo-Nirenberg不等式和Sobolev嵌入定理,我们发现
(127)
和
(128)
对于剩余项
(129)
根据(126)~(129),我们有
(130)
因此结合(118),(123)~(125),(130)并取δ足够小,即可计算得出
(131)
通过应用Gronwall不等式,我们可以推导出
(132)
又因为
↪
我们有
(133)
同样的,
.我们可以得到
(134)
因此根据引理2.3我们可以得到(111)。
推论5.4. (最优系统)设
是控制问题(91)的局部最优解。那么,拉格朗日乘子
满足正则性(109)~(111),并满足下面的最优性系统
(135)
具有相应的初始条件和边界条件。