心血管疾病与糖尿病肾脏病之间的代谢关联

Metabolic Associations between Cardiovascular Disease, Diabetes and Kidney Disease

摘要: 心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)与糖尿病以及慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)均是最常见的疾病。已有的流行病学研究与临床研究均有证据支持三者之间相互关联，并且定义了心脏–代谢–肾脏疾病CMR (cardio-metabolic-renal disease)这一概念。三者之间相互联系，相互影响，具有显著的流行病学、病理生理学和预后意义。既往研究发现高糖状态可以诱发心肾系统损害，然而三者之间如何影响以及影响的具体程度仍然存在争议，因此本综述主要概括了糖尿病，分别陈述了包括1型糖尿病、2型糖尿病与心血管之间的相互关联，并讨论了涉及肾脏病的部分。

Abstract: Cardiovascular disease (CVD), diabetes and chronic kidney disease (CKD) are the most common diseases. The existing epidemiological research and clinical research all have evidence to support the correlation among them, and have defined the concept of CMR (cardiac-metabolic-renal disease). The three are interconnected and influence each other, holding significant epidemiological, pathophysiological, and prognostic implications. In previous studies, high glucose can induce damage to the heart and kidney system. However, how and to what extent it affects the heart and kidney system is still controversial. Therefore, this review mainly summarizes diabetes, respectively states the correlation between type 1 diabetes, type 2 diabetes and the cardiovascular system, and discusses the part involving kidney disease.

1. 糖尿病与心血管疾病之间的现状研究

1.1. 1型糖尿病(Type 1 Diabetes, T1D)与心血管疾病的关联研究并涉及尿蛋白

就目前研究而言，CVD是T1D的常见并发症，也是导致死亡的主要原因。T1D患者发生CVD事件的风险较高。有关于3250名T1D患者的横断面研究中表明，男性CVD患病率为9%，女性为10% [1]。同样有关于T1D患者的研究表明T1D男性的主要CVD的风险比为3.6，女性为7.7，两组的平均年龄为33岁[2]。可见T1D患者会在更小年龄时患CVD，瑞典的一项关于T1D患者的研究显示，在26~30岁之间发生T1D的患者患CVD的风险增加3.85倍，在10岁之前发生T1D的患者患CVD的风险增加11.44倍[3]。

年轻T1D患者的动脉粥样硬化风险增加。有近期的研究发现，与年龄匹配的健康对照组相比，青少年T1D与较高的主动脉内膜中层厚度相关[4]，相关研究显示T1D儿童的内皮功能显著受损，表明他们患CVD的风险更高[5]。在最近一项针对T1D患病至少10年且未确诊CVD的成人的横断面研究中，其中37.3%的患者出现冠状动脉钙化[6]。

常见的CVD危险因素，如吸烟、低密度脂蛋白胆固醇和高血压，会增加T1D患者患CVD疾病的风险。吸烟是T1D患者的一个重要危险因素。有研究，追踪了604名无CVD的T1D患者，在25年中，发现吸烟是心血管不良事件MACE (HR: 1.92 [1.34~2.73])和CVD (HR: 1.75 [1.30~2.37])的独立危险因素[7]。低密度胆固醇LDL-C是T1D患者CVD或MACE的独立危险因素[8]。有研究表明与LDL-C值低于100 mg/dL的患者相比，LDL-C值在100至129 mg/dl之间的T1D患者患冠状动脉疾病的风险增加1.8，LDL-C值在130至159 mg/dl之间的患者增加2.3，LDL-C值等于或高于160 mg/dl的患者增加3.0 [9]。血压升高也是T1D患者的一个重要CVD危险因素。事实上，收缩压已被证明是MACE中任何CVD的独立危险因素[8]。

相关实验表明，尿白蛋白排泄率是MACE的独立危险因素，并非糖尿病肾病与CVD的发生风险呈直接联系。有研究表明白蛋白排泄率是首次致死性或非致死性CVD事件的独立因素[10]。有数据显示，大量白蛋白尿(>200 μg/min)使CVD风险增加1.52，与年龄、糖尿病发病年龄、糖化血红蛋白、糖尿病病程、吸烟、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值、血压和CVD病史无关[11]。并且有研究发现，视网膜和肾脏疾病的共同存在也是与CVD相关的独立因素[12]。微量白蛋白尿已被证明与氧化应激、炎症和内皮功能障碍有关[13]。糖尿病肾病只能是促进动脉粥样硬化发展的生物疾病的一个特征，但微量白蛋白尿在CVD发展中的直接作用仍然是未能明确原因的问题。

1.2. 2型糖尿病(Type 2 Diabetes, T2D)与血管疾病、肾脏疾病之间的关联

绝大多数患者(约90%)的糖尿病都是T2D [14]，T2D不仅发生大血管和微血管的风险很高，发生心衰的风险也很高，甚至比发生动脉粥样硬化性心脏病的风险更高[15] [16]，然而，心力衰竭直到最近才成为T2D患者治疗干预的焦点。

1.2.1. T2D与心力衰竭(Heart Failure, HF)的关系

有研究表明，T2D是新发HF (风险比[RR]，2.14 [95% CI 1.96~2.34])和复发性HF (RR, 1.39 [95% CI 1.33~1.45])的重要危险因素，尤其是在年轻人中[11]。关于HF队列研究中，T2D的患病率也高于一般人群，在所有HF患者中为24%，在因心衰而住院患者中为40%。在坎地沙坦降低心衰患者死亡率与发病率评估的相关研究中发现，在最初非糖尿病人群的HF患者中，TD2的发病率为28/1000人年[17]，远高于一般人群[18]。但是需要更多的相关研究来证实T2D与HF2个疾病之间的双相联系以及基础机制。但是可以预知的是，两者疾病共存会引起临床患者的预后变差，糖尿病是心衰患者的队列研究中不良临床结局、心血管事件发病率与死亡率的预测指标[19] [20]。并且，在65岁及其以上年龄的T2D患者中，心衰事件的发生和死亡高出10倍[21]。

1.2.2. T2D与缺血性心脏病的关系

缺血性心脏病是T2D另一种并发症。对来自102项研究的近700,000名患者荟萃分析发现，高收入国家的T2D患者患缺血性心脏病的可能性大约是非糖尿病患者的两倍[22]。此外，T2D患者死于冠心病的风险增加了2.31倍。在全球范围内，T2D患者冠状动脉疾病的发病率因国家而异[23]-[25]；一些研究表明，亚洲国家的T2D患者发生主要冠状动脉事件的风险低于欧洲患者。

1.2.3. 2型糖尿病与CKD的关系

在全球范围内，估计高达50%的T2D患者还患有CKD，定义为持续性白蛋白尿(尿白蛋白与肌酐比值 ≥ 30 mg/g)，估计肾小球滤过率(eGFR)持续低于60 ml/min/1.73m²和/或两者[26]。在美国与日本的相关性研究中发现，蛋白尿和eGFR降低(<60 ml/min/1.73m)使T2D患者的死亡风险增加到相似程度，并且在蛋白尿合并eGFR降低的患者中进一步翻倍。并且研究发现，T2D患者患CKD的风险存在人种差异[27]-[29]，在大型横断面研究中发现，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的患病率分别为39%和9.8%，其中亚洲人的白蛋白尿总体患病率最高[30]。这种差异与遗传因素、宫内环境、及公众意识、经济因素相关。尽管亚洲的糖尿病患病率显着增加，但许多亚洲患者缺乏意识，其中很大一部分人未被诊断出来。在糖尿病早期，肾小球发生高滤过现象[31]，在40%的T2D患者中观察到这种现象，在糖尿病早期，由于近端小管的增生和肥大，导致肾小球滤过的重吸收增加，反馈到肾小球从而使GFR增加。持续的高滤过导致肾单位进行性和不可逆的损伤，eGFR下降，最终终止于ESKD。肾组织损伤表现为白蛋白尿和蛋白尿，这与代谢失调所导致的细胞功能和结构改变有关[32]。

糖尿病肾病中发生的肾小球结构变化包括肾小球基底膜厚度增加、足突融合、足细胞丢失和系膜基质扩张[33]。在后期，肾小管细胞萎缩，其功能障碍导致蛋白质再摄取受损和白蛋白尿[34]，肾小管间质纤维化是DKD进行性肾功能损害的最终共同途径[33]。

2. CVD与CKD的关系

一项涉及约110万名心力衰竭患者的荟萃分析发现，总体CKD患病率为49%，急性心力衰竭患者(53%)高于慢性心力衰竭患者(42%)。并且CVD (包括心力衰竭)在CKD患者中比在一般人群中更普遍，并且其患病率随着肾功能的下降而增加[35]。并且有研究表明CKD患者患心力衰竭的风险是非CKD患者两倍[36]。而HOPE等人研究发现[37]，微量白蛋白尿的存在使因心力衰竭住院的风险大约增加了一倍。在相关研究中，CKD患者的主要不良心血管事件(心力衰竭、心肌梗死、中风)发生率为38/1000人年，而仅心肌梗死的发生率为13/1000人年[38]。在CKD-JAC研究中，CKD患者的CVD发生率为22.8/1000人年，而心肌梗死的发生率为1.6/1000人年[39]。

有广泛的证据表明肾脏和心脏病之间存在密切的联系：心肾综合征(cardiorenal syndrome, CRS)一词被定义用来强调心肾相互作用的双向性，一个器官的急性或慢性功能障碍导致另一个器官的急性或慢性功能障碍[40]。血流动力学和神经激素异常可能是衰竭心脏和衰竭肾脏之间有害联系的关键因素[41]。HF相关的低心输出量、有效低血容量和血管收缩介质过多导致慢性肾灌注不足和eGFR降低，有利于CKD的发生和进展[40]。并且，CKD中的钠和水潴留以及慢性RAAS激活会加剧高血压并增加心脏前负荷和后负荷。这些血流动力学异常以及CKD相关的尿毒症毒素潴留和慢性炎症促使病理性心脏重塑和心功能障碍的发生和恶化，共同对心肾器官产生有害的恶性循环[40]。

3. 高糖状态与心血管疾病、肾脏病之间病理关联机制

高糖状态与心血管疾病的现状研究

长期高糖状态是与T1D动脉粥样硬化相关的主要因素，有研究表明，HbA1c每增加1%，MACE增加42% [8]，在关于T1D患者30年的随访研究中，将人群分为低HbA1c组，平均HbA1c为8.4%，在随访期间改善至7.7%，高HbA1c组，平均HbA1c为10%，在随访期间维持，发现与低HbA1c组相比，高HbA1c组患者的CVD风险增加了3倍[42]。在低HbA1c组患者中，非HDL-C、肾小球滤过率和吸烟与CVD总风险密切相关，而在高HbA1c组的患者中，高血压和白蛋白尿占主导地位[42]。在糖尿病病程超过50年的T1D患者中，HbA1c增加1%与CVD事件风险增加26%相关[43]。此外，胰腺移植后T1D患者冠状动脉粥样硬化病变、CVD和冠状动脉死亡率显著降低，支持高血糖在T1D动脉粥样硬化发病机制中的重要作用[44]。

高糖状态与心血管疾病的病理生理学机制

高糖状态会导致甘油二酰基甘油(DAG)、蛋白激酶C (PKC)激活，导致多种生化修饰，PKC激活后会导致一氧化氮的产生减少从而使血管收缩[45]。此外还会促进活性氧(ROS)的形成，从而对血管壁产生负面影响[46]。高糖状态还可通过激活多元醇途径，促进细胞内的氧化应激，对动脉壁产生有害影响[45]。慢性高糖状态还会诱导蛋白质的非酶促糖基化，导致晚期糖基化终末产物(AGE)的形成，这些终末产物通过特异性受体(RAGE)与动脉壁相互作用，在内皮细胞中表达。AGE/RAGE相互作用作用于内皮细胞，通过NF-κB激活和ROS的形成促进炎症[47] [48]。AGEs可直接导致细胞外基质中的胶原蛋白和层粘连蛋白等蛋白质交联，导致血管硬化[49]。此外，这些影响被认为部分是糖尿病心肌病病理生理学的基础[50]和糖尿病肾病[51]。此外AGEs的主要前体甲基乙二醛(AGEs的主要前体)已被证明与人类颈动脉破裂易发斑块有关[48]，并且在一项针对T1D患者的12年随访研究中，AGEs是CVD事件的独立因素[52]。此外，戊糖素(一种AGE)的血浆水平与T1D患者的冠状动脉钙化有关[53]。

单纯的高糖状态并不能解释一些导致相关的心血管疾病因素，所以本文将从T1D患者和T2D患者分别进一步阐述导致CVD风险增加的因素。

4. T1D患者CVD风险增高还可能涉及几个其他因素

4.1. 低血糖

一项回顾性研究发现无CVD病史的T1D患者发生低血糖与CVD事件风险增加显著相关[54]。另一项回顾性研究纳入了1550例接受胰岛素泵治疗的T1D患者，发现重度低血糖是CVD的独立危险因素[55]。解释低血糖与CVD风险之间的病理生理机制尚未完全阐明。反复发作低血糖的T1D患者显示出NO介导的内皮血管舒张减少[56]。在健康受试者和T1D患者中，低血糖期间粘附分子(VCAM-1、ICAM-1、E-选择素)和促炎分子(TNF-α和IL-6)水平增加[57]。此外，在健康受试者和T1D患者中，由高胰岛素–低血糖钳夹诱导的低血糖增加了血小板活化标志物(P-选择素)和PAI-1 (表明纤维蛋白溶解减少) [58]。

4.2. 血糖变异性

血糖变异性增加可能是促进T1D发生CVD的一个因素。已发现血糖变异性增加非糖尿病个体的CVD [59]。并且和T2D患者的冠状动脉疾病严重程度独立相关[60]。一些研究表明，血糖变异性会增强促炎细胞因子的释放和氧化应激[61]。T2D患者，血糖变异性被证明会促进内皮功能障碍[62]。尽管一些数据表明血糖变异性增加可能会促进T1D患者的CVD，但这需要通过进一步的研究来证实。

4.3. 超重或肥胖引起的胰岛素抵抗

T1D患者超重和肥胖的患病率不断增加[63]。超重/肥胖的T1D患者经常具有代谢综合征的特征，例如腹部肥胖、低HDL-C和血浆甘油三酯升高[64] [65]。与其他T1D患者相比，患有代谢综合征的T1D患者的CVD风险更高[64] [66]。与超重T1D患者相关的胰岛素抵抗可通过不同的机制促进CVD，例如内脏脂肪增加、甘油三酯增加、低HDL-胆固醇、低度炎症、纤维蛋白溶解减少类似于T2D [67]。

4.4. 脂代谢紊乱

在血糖控制不佳的T1D患者中，可以发现血浆甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平升高[68]。在所有T1D患者，即使血糖控制良好，也表现出脂蛋白的多种定性和功能异常，这些异常可能引起动脉粥样硬化[69]。T1D中脂蛋白组成的改变被认为是由胆固醇酯转移蛋白(CETP)活性增加引起的，这可能是由皮下注射胰岛素方法引起的外周高胰岛素血症引起的[70]。此外，来自糖尿病控制良好的T1D患者的VLDL和LDL颗粒的游离胆固醇/卵磷脂比率在脂蛋白外围增加，这可能会降低它们的流动性和稳定性。已经证明，在T1D患者中，HDL刺激巨噬细胞胆固醇外流的能力大大降低，这与血糖控制无关[71]。与血糖控制水平无关，1型糖尿病患者去除和降低与LDL或细胞膜相关的脂质氢过氧化物的能力持续降低，这可能是由于HDL相关对氧磷酶-1 (PON1)活性降低[72]。此外，T1D患者已经失去了HDL的内皮依赖性血管松弛作用[73]。这可能是在T1D患者中观察到的1-磷酸鞘氨醇(S1P)减少的结果，因为HDL-S1P刺激内皮产生NO [74]。

4.5. 免疫反应功能失调

英国最近在446,449名自身免疫性疾病患者和2,102,830名匹配对照组中进行的人群研究一致，中位随访时间为6.2年，结果显示自身免疫性疾病患者的CVD风险增加(HR = 1 × 56 [1 × 52 − 1 × 59]) [75]。根据某些研究，自身免疫性T1D的典型免疫系统功能障碍也可能促进CVD疾病[76] [77]。(免疫相关途径研究并不清楚，只有后面举例的研究支持此观点)心肌梗死后，83%的T1D患者检测到肌球蛋白自身抗体，但仅在15%的T2D患者中检测到肌球蛋白自身抗体[76]。在DCCT/EDIC试验中，16%的T1D患者存在心脏抗体(与总肌球蛋白重链-α或-β、α-肌球蛋白重链片段或肌钙蛋白相关)主要发生在血糖控制不佳的患者中[78]。此外，在DCCT/EDIC试验中，2个或更多心脏自身抗体的阳性是可检测到CAC的独立因素[77]。这些发现支持免疫功能受损(可能通过炎症途径)可能会加速动脉粥样硬化发展的理论，尤其是在控制不佳的T1D患者中。

5. T2D患者CVD风险增高还可能涉及几个其他因素

5.1. 胰岛素抵抗与脂代谢毒性

胰岛素代谢信号受损与心脏纤维化/僵硬和舒张功能障碍有关，已经提到心脏胰岛素抵抗被认为是糖尿病心肌病的主要病理生理学异常[49]。根据T2D中的研究，胰岛素抵抗与细胞代谢向游离脂肪酸(FFA)氧化的转变有关。游离脂肪酸(FFA)氧化比葡萄糖氧化更耗氧。这会导致代谢灵活性受损和能量效率降低[79] [80]。在T2D中，在以胰岛素依赖性方式吸收葡萄糖的细胞中，由于胰岛素抵抗导致的细胞内葡萄糖水平降低，可能会将代谢转向游离脂肪酸氧化，这是一种效率较低的过程。在糖尿病心脏中，葡萄糖代谢产生的三磷酸腺苷(ATP)减少可能导致游离脂肪酸摄取和三酰甘油积累的代偿性增加，这可能超过线粒体呼吸能力，导致有毒脂质代谢物的积累和线粒体功能障碍，进氧化应激、脂毒性和细胞凋亡[81]。心外膜脂肪组织(EAT)是位于心肌和心外膜之间的内脏脂肪库，具有调节心肌和冠状动脉的旁分泌特性[82]，已被提议作为缓冲器，为心肌提供能量，同时保护其免受FFA超负荷[83]。T2D与EAT体积[84]细胞因子分泌谱和FFA释放的病理变化有关，这些变化是糖尿病相关心血管功能障碍的潜在驱动因素，例如动脉粥样硬化、心肌内脂肪浸润、心脏重塑和HF [85]。在肾足细胞中，胰岛素受体信号传导缺陷也会导致让人想起糖尿病肾病的病理，即使血糖正常也是如此。

5.2. T2D危害骨髓来源的造血干细胞/祖细胞(HSPC)

有已知研究表明T2D与循环HSPC水平降低有关[86]，主要是由于骨髓(BM)活动受损[87]。HSPC缺陷与T2D人群中微血管和大血管并发症的发生广泛相关[88]，并且是不良心血管结局和死亡的危险因素[89]。BM来源的细胞有助于损伤后肾实质再生的证据[90]可能表明HSPC缺乏在DKD中起作用。HSPCs可能与非白蛋白尿性DKD特别相关，因为HSPCs与这种CKD表型发展中涉及的几个CVD危险因素之间存在关联[91]。根据这种观点，糖尿病可以被认为是一种损伤控制受损的疾病，存在组织修复的生理过程缺陷[92]。

6. 讨论

心血管疾病、糖尿病与肾脏疾病在病理生理学水平上相互作用，在临床上相互重叠、相互影响，一种疾病的发作会增加其他疾病的发生风险以及影响预后，这几种疾病之间形成恶性循环。认识心血管疾病、糖尿病与肾脏疾病之间的联系有助于早期识别和治疗高危患者，为疾病的诊断和管理和预防提出新策略，了解疾病的病理生理学机制有助于评估药物的治疗靶点，以及指导药物之间的联合使用，从而指导临床治疗，改善疾病结局。

NOTES

^*通讯作者。