儿童危重症肺炎支原体肺炎的临床特征

Clinical Features of Fulminant Mycoplasma pneumoniae Pneumonia in Children

摘要: 肺炎支原体肺炎是儿童常见的社区获得性肺炎类型之一，一般症状较轻且具有自限性。然而，少数病例会出现严重威胁生命的并发症，需要生命支持，这类病例被定义为危重症肺炎支原体肺炎。自2023年起，肺炎支原体在国内外广泛流行，危重症患儿占比呈上升趋势。当前，针对该类危重症患儿的研究较少，且多以病案报道为主，各病例临床表现多样，导致患儿临床特征尚不明确，难以切实有力地支持临床治疗。本综述聚焦于归纳危重症肺炎支原体肺炎患儿的临床特征，以期为临床医生实现早期识别与及时有效治疗提供思路。

Abstract: Mycoplasma pneumoniae pneumonia is one of the common types of community-acquired pneumonia in children, typically presents with mild symptoms and exhibits self-limiting properties. However, in a few cases, severe life-threatening complications occur, which require life support. Such cases are defined as fulminant Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Since 2023, Mycoplasma pneumoniae has been widely prevalent at home and abroad, and the proportion of fulminant children has shown an upward trend. At present, there are limited studies on fulminant Mycoplasma pneumoniae pneumonia, and most of them are case reports. The clinical manifestations of each case vary, resulting in unclear clinical characteristics of the children, which makes it difficult to provide strong support for clinical treatment. This paper focuses on summarizing the clinical characteristics of children with fulminant Mycoplasma pneumoniae pneumonia, aiming to provide ideas for clinicians to achieve early identification and timely and effective treatment.

1. 引言

肺炎支原体肺炎(Mycoplasma pneumoniae pneumonia, MPP)是儿童常见的社区获得性肺炎类型，大多数情况下，MPP在儿童中呈现轻度症状，并具有自限性，重症患者在使用有效抗生素后通常能够康复。然而，少数病例可能出现严重威胁生命的并发症，如呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合症(Acute respiratory distress syndrome, ARDS)、急性肺损伤以及多脏器功能衰竭，这类需要生命支持的重症肺炎支原体肺炎(Severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia, SMPP)被称为危重症肺炎支原体肺炎，国外亦称为暴发性肺炎支原体肺炎(Fulminant Mycoplasma pneumoniae pneumonia, FMPP) [1]。

受到2019年新型冠状病毒疫情及其后非药物干预措施解除的影响，自2023年以来，肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae, MP)在全球范围内逐渐显现出暴发趋势，国内外均经历了大规模的MP感染流行，大环内酯类耐药肺炎支原体(Macrolide resistant Mycoplasma pneumoniae, MRMP)感染和SMPP的发病率也有所提高[2]-[4]。一项美国的研究发现新冠流行后MP感染的患儿低氧血症、全身炎症恶化和混合感染增加[5]。尽管FMPP在全球的发病率较低，但因其发展迅速且严重威胁生命安全，需予以高度关注并及时实施有效治疗以挽救生命。本文将综述FMPP患儿的临床特征，为临床医生实现早期识别和及时有效治疗提供思路。

2. FMPP的概述

2.1. FMPP的定义

FMPP概念最初由Chan和Welsh在1995年提出，用于描述可能导致缺氧性呼吸衰竭甚至死亡的SMPP [6]。2014年，日本学者Izumikawa进一步将FMPP定义为具有缺氧病史(PaO₂ < 80.0 mmHg或血氧饱和度 < 95%)且排除其他病原体感染的MPP [7]，并在2016的综述中将其描述为伴有呼吸衰竭的病例或非呼吸衰竭的致死性病例[8]。2023年我国国家卫生健康委员会修订的《儿童肺炎支原体肺炎诊疗指南(2023年版)》首次提出危重症肺炎支原体肺炎的概念，诊断标准为存在呼吸衰竭和/或危及生命的严重肺外并发症，需行机械通气等生命支持者的SMPP患儿[1]。

2.2. FMPP的病理及发病机制

在FMPP患者中，经支气管肺活检、开放肺活检及尸检等途径所揭示的病理特征罕见。FMPP肺部病变的病理学特点呈现多样性，其中包括急性期的细支气管炎，表现为气管壁增厚、伴有水肿、血管充血、单核细胞和浆细胞浸润，以及康复阶段可见的机化性肺炎、肺泡炎甚至肉芽肿等[9] [10]。此外，还可能出现弥漫性肺泡损伤、阻塞性支气管炎组织化肺炎(Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, BOOP)及肺间质纤维化[7] [11]。在FMPP患者中，肺外并发症较为常见，目前散在FMPP致死病例尸检报告发现患者肺部、脾脏、肾脏和大脑等多脏器血栓，提示死亡与梗死相关[10] [12]。

FMPP的发病机制目前仍未完全明晰，研究认为除了MP本身的毒力作用外，过强的免疫反应也是造成FMPP的重要原因[6] [7] [13]。现有的研究提出了几种假设。首先，儿童时期反复的MP感染可能导致免疫反应过度激活。其次，初次感染时未能有效清除MP，导致感染持续时间延长，从而引发过度免疫反应。另外，过度活跃的先天免疫反应也是不容忽视的因素[8]。细胞免疫及体液免疫均参与MP感染过程，研究发现，T细胞活化和细胞介导的炎症损伤以及呼吸道中以细胞因子为导向的促炎环境是MPP恶化的关键组成部分[14] [15]，而局部体液免疫可能在抵抗MP呼吸道感染中发挥重要作用[6]。关于MP感染引起的肺外表现，有学者认为可归因于以下三种机制：(1) MP直接作用于炎症部位，诱导局部炎症和细胞因子的产生；(2) MP通过免疫调节(如自身免疫或免疫复合物的形成)间接影响炎症部位；(3) 血管闭塞，即MP直接或间接诱导的血流阻塞[16]。

3. 临床特征

目前儿童FMPP的确切发病率尚不明确，一项研究指出儿童MP感染后入住儿童重症医学科(Pediatric intensive care unit, PICU)的概率在4.6%至16%之间，其中FMPP的发生率为1.7%至2.6% [17]。绝大多数FMPP患儿无基础疾病，临床以咳嗽、高热和呼吸困难以及放射学检查中弥漫性异常表现为主要表现[8]，部分患儿除呼吸道症状外，还可能出现肝功能损害、凝血功能障碍、神经系统症状、栓塞、皮疹等多种肺外表现[7] [8] [13]。大部分FMPP患儿表现出中度的炎症反应，入院时白细胞计数和C反应蛋白有轻到中度升高[18]。肝功能障碍在FMPP患儿中较常见，大多数FMPP患儿乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平升高、总蛋白水平降低[13] [19]，然而，这些异常发现并非FMPP病例所特有的，无论疾病严重程度如何都存在，可能与过度活跃的细胞介导的免疫反应相关。一般FMPP仅存在轻度的肝功能损害，若出现急性肝功能衰竭，需警惕MP引起的暴发性肝炎、胆汁淤积性肝炎可能。在FMPP患儿中，更常见双侧弥漫性炎症浸润合并胸腔积液或大面积炎症实变，且可能出现肺不张和气胸[11]。有研究统计了进入ICU的34例MPP患儿的影像学表现，其中实变24例(71%)，浸润23例(68%)，胸腔积液22例(65%)，脓胸4例(12%)，气胸2例(6%) [18]。

近些年来，MRMP感染和难治性MPP是临床上遇到的主要挑战。目前认为MRMP与MP 23S rRNA基因V区域内突变有关，特别是A2063G或A2064G位点的突变[20]。既往有多项研究发现MRMP与患儿PICU入院显著相关。最近的一项系统评价和荟萃分析显示，与大环内酯类敏感肺炎支原体(Macrolide sensitive Mycoplasma pneumoniae, MSMP)感染患者相比，MRMP感染患者的发热时间、住院时间、抗生素治疗持续时间更长，但两者肺炎的临床严重程度没有差异[21]。目前关于MRMP是否与FMPP的发生有关尚不明确，还需要进一步探究。

3.1. 非致死性呼吸衰竭

呼吸衰竭是FMPP最常见的器官功能障碍。一项关于重症或致死性肺炎支原体肺炎的综述显示，FMPP患者从感染开始到出现呼吸衰竭的平均持续时间为11.2日(范围为5~21日) [8]。关于儿童还缺乏较大样本量的研究，部分研究发现从发病到出现呼吸衰竭可能在1周内发生，更甚至在3 d内发生[22]。

呼吸衰竭与患儿肺内广泛病变相关。既往有研究发现缺氧MPP病例的影像学表现以实变为主，且更易伴随肺不张和胸腔积液[19]。与无急性呼吸衰竭的MPP病例相比，伴有急性呼吸衰竭的MPP病例常显示出双侧肺部浸润和胸腔积液[13]，而需要插管的MPP组则有更多胸腔积液的患者[23]。

除了大面积的肺部实变及胸腔积液外，还需警惕各种肺内并发症，比如机化性肺炎、塑型性支气管炎、ARDS等。Rollins及其同事回顾了6名非致命性呼吸衰竭患者的开放性肺活检，其中有2名患者病理提示BOOP [9]。有研究描述了三例肺不张的MPP患儿均在7天内出现急性肺损伤和多器官受累，最后在支气管镜检查下发现塑型性支气管炎[22]。另外还有并发弥漫性肺泡出血[24]、ARDS [25]的报道。

3.2. 致死性呼吸衰竭

大部分呼吸衰竭患儿预后良好，少部分出现死亡，死亡可能与严重的肺内并发症相关，如ARDS、闭塞性毛细支气管炎、机化性肺炎。有研究调查了13名死于呼吸衰竭的MPP患者，有9名有强烈怀疑或被记录的血栓栓塞，其中大部分是肺栓塞。其中的2例猝死病例尸检结果显示其中1名男孩患有毛细支气管炎和化脓性支气管扩张症，另1名有风湿性心脏病基础的患者患有闭塞性细支气管炎和肺血栓[6]。在报道的一例家族性传播MPP事件中，死于呼吸衰竭的兄妹俩尸检评估显示其脑水肿及缺氧缺血性脑病的病理与BOOP的肺部表现一致[11]。

3.3. 严重或致死性非呼吸衰竭

除外呼吸衰竭外，FMPP患儿还易发生其它各器官系统严重或致死性并发症，这进一步证实FMPP不仅限于肺部损伤，更是全身炎症反应的一部分。Chan报告的7例致死性非呼吸衰竭患者，死因包括血栓栓塞、脑膜炎、心肌炎等原因[6]。后来进一步对20例致命病例回顾，发现65%的患者疑似或有被记录在案的血栓栓塞。血栓栓塞是FMPP常见的致死病因，Koletsky和Weinstein回顾了11例MPP感染致死病例，发现五名患者的肺部、脾脏、肾脏和大脑等部位出现血栓[12]。根据经验来看，血栓形成可以发生在身体任何部位的血管中。有研究回顾了北京儿童医院43例MPP相关血栓形成患儿的资料，他们发现肺血管是最常受累的部位，因此胸痛是最常见的症状(32.6%)，其次是神经系统症状(14.0%)、腹痛(9.3%)、下肢肿胀(7.0%)、咯血(4.7%)等。但需要警惕的是，有35%的患者在血栓形成方面没有症状[26]。

当出现较严重的腹痛时，尤其是上腹痛时，还需警惕暴发性肝炎。有报道了一名12岁男童，出现发热、严重上腹痛和呕吐，伴右上腹压痛和肝肿大，最后出现胆汁淤积性肝炎等致命性多器官衰竭[27]。Moynihan等人报道的进入PICU的患儿中有6例(20%)有神经系统疾病，包括5例脑炎和1例吉兰巴雷综合征[28]。目前报道的FMPP患儿有出现脑卒中[29]、急性播散性脑脊髓炎[30]等神经系统并发症。部分病例报道FMPP合并心肌炎、冠状动脉病变[31]、溶血性贫血[32] [33]、弥散性血管内凝血[27]甚至致死性的皮肤并发症Stevens-Johnson综合征[7]。除并发症因素外，部分致死病例可能与患儿的基础疾病相关，如白血病、21三体综合症、心力衰竭、脾脏切除术后等[28] [34]。大部分FMPP可合并多种肺外并发症，目前发现最多可合并9种以上的肺外表现，包括暴发性和胆汁淤积性肝炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、横纹肌溶解症、胸腔积液、急性肾损伤、弥散性血管内凝血、心肌炎和急性心肌梗死[27]。

4. 治疗

目前认为延迟抗生素使用及过强的免疫反应是造成FMPP的重要原因，FMPP治疗的关键环节包括早期使用抗支原体药物和适时应用免疫调节剂，同时给予积极的对症支持治疗[6]-[8]。MRMP仍是影响治疗过程中抗生素选择的重要因素。目前推荐的抗生素阶梯治疗方式，大环内酯类药物仍是MPP患儿首选药物。当考虑MRMP时，对于8岁及以上儿童，建议使用新型四环素类抗生素(多西环素、米诺环素等)，对于8岁以下的儿童，使用四环素类抗生素需要仔细考虑风险和益处。氟喹诺酮类抗生素被认为是疑似或确诊重症MRMP肺炎的二线治疗选择，但使用时需慎重[20]。目前已有使用多西环素、环丙沙星[17]、莫西沙星[23] [35]、加替沙星[11]等治疗FMPP患者病例报道，大部分预后良好，少部分仍出现严重病例，考虑可能与MP刺激引起的宿主免疫反应增强有关。值得注意的是，由于FMPP患儿病情危重，进展迅速，必要时应进行积极或不寻常的抗菌治疗，确保以挽救生命为首要任务，并时刻警惕相关不良反应的发生。

临床经验表明抗菌治疗与免疫调节剂(糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIG))的联合使用对改善FMPP患儿预后至关重要[36] [37]。Izumikawa等人的研究发现糖皮质激素治疗3~5天后能有效改善大多数患者的症状[7]。既往研究发现糖皮质激素不仅能缓解FMPP患儿的肺部症状，包括加速肺部阴影消失，促进胸水吸收，减少机械通气机会[6] [17] [23]，还能改善肺外并发症，如溶血性贫血、肝功能损害等[13] [38]。对于重度或危重MRMP肺炎，应考虑全身性糖皮质激素治疗。然而，部分患者在使用激素后病情仍可能进展，在某些情况下，常规剂量的糖皮质激素可能无效，需考虑高剂量治疗。目前没有足够的数据来制定治疗FMPP的具体药理学指南。关于激素的用量，国内最新的儿童大环内酯类耐药肺炎支原体肺炎的诊治专家共识提出甲泼尼龙的推荐初始剂量为1~2 mg/kg/天，对于一些严重病例，如果在初始剂量治疗24小时后没有改善，可调整至4~6 mg/kg/天[20]。一些患有严重疾病和免疫炎症反应过度活跃的儿童可能需要更高剂量甚至脉冲疗法。在几项研究报告中，一些患有严重或难治性MPP的儿童需要甲泼尼龙的剂量范围为10~30 mg/kg/d [39] [40]。关于激素的使用时机仍需更多探讨，专家共识指出一旦体温恢复正常，临床症状改善，CRP水平显着降低，糖皮质激素应逐渐减量，通常持续3~5天，一般不超过1周。对于肺部实变明显、塑型性支气管炎、坏死性肺炎或BOOP的患者，应适当延长病程。对于有明显喘息、过敏体质或MRMP肺炎期间的哮喘患者，可以使用吸入性糖皮质激素[20]。

同时，2023年中国儿科MPP诊疗指南推荐当患儿存在严重的肺外并发症如中枢神经系统受累、严重皮肤和黏膜病变、血液系统改变、合并腺病毒感染，或有过度炎症反应或严重肺损伤、或当糖皮质激素无效或有禁忌症时，可以考虑使用IVIG，推荐剂量为1 g/kg/天，每日1次，持续1~2天[1]。目前，IVIG用于治疗MP感染患儿已得到临床认可，但关于其使用时机和剂量尚需进一步研究。

轻中度的呼吸衰竭可以通过鼻导管/面罩吸氧或无创辅助通气缓解，较重的需接受有创辅助呼吸通气。有研究发现在24例非致死性呼吸衰竭病例中有58%需要进行机械通气[6]。对于常规机械通气无法缓解的呼吸衰竭，体外膜肺氧合(Extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)可作为一种救治手段。有研究发现机械通气、ECMO中联合成人俯卧位能够更高帮助患者改善症状[23]，但儿童缺乏数据，更多儿童临床数据来支持。

针对FMPP其它不同类型的肺内外并发症，需要根据病因进行不同侧重的支持治疗。呼吸道粘液栓塞及塑型性支气管炎是MPP常见的肺内并发症，有研究报道了3例患有塑型性支气管炎的FMPP患儿在支气管镜治疗后好转[22]。出现溶血性贫血、横纹肌溶解症、急性肾损伤时，可行血液净化治疗，但临床效果有限，与患儿的疾病严重程度相关。

5. 预后

整体来说绝大部分没有基础疾病的FMPP患儿预后都良好，死亡率较低，且较少留下后遗症。Izumikawa K等报道的52例FMPP患者中有2例死亡[7]，另一项报道关于MP引起的ARDS所有患者均在重症监护室存活并出院，死亡率为0% [23]。同时使用ECOM的预后良好，在2018年的一项ECMO用于MP感染相关ARDS的病例报告和文献综述显示，需要ECMO支持的FMPP的总生存率为72.7% [41]。在报告的少数死亡病例中，呼吸衰竭、多器官系统衰竭、合并严重基础疾病等为主要死亡原因。

6. 总结

随着MP感染的流行，FMPP应该逐步被临床重视。FMPP患儿通常具有复杂多样的肺部和肺外并发症，病情进展迅速，常常在短期内演变为呼吸衰竭，且涉及多器官功能障碍。延迟抗生素使用及过强的免疫应答可能是导致病情恶化的重要因素，因此有效抗支原体药物的早期使用、适时的免疫调节治疗以及必要的对症支持手段显得尤其重要。FMPP患儿虽病情凶险，但经及时治疗后整体预后良好，因此早期识别、干预和个体化治疗具有重要意义。

NOTES

^*通讯作者。