Pola-BR方案治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的真实世界研究现状

Current Status of Real-World Studies of Pola-BR in the Treatment of Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma

摘要: 为方便了解Pola-BR方案在真实世界中治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性，本文分析总结了9项回顾性真实世界研究，结果表明使用Pola-BR方案的真实世界数据虽没有GO29365试验的结果理想，但仍然是治疗R/R DLBCL的一种比较好的选择。

Abstract: To facilitate understanding of the efficacy and safety of the Pola-BR in the treatment of relapsed/ refractory diffuse large B-cell lymphoma in the real world, this article analyzes and summarizes nine retrospective real-world studies, and the results suggest that real-world data using the Pola-BR regimen, although not as promising as the results of the GO29365 trial, is still a better option for the treatment of R/R DLBCL.

1. 研究背景

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤的主要亚型，具有高度异质性[1]。DLBCL常规的一线治疗方案是利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)，该方案的完全缓解率(CR)约为60%，5年总生存率(OS)约为70%，但仍有高达25%的患者表现为复发难治性[2]。目前已有多种方案治疗复发或难治性(R/R) DLBCL，包括R-ICE (利妥昔单抗、异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷)、R-DHAP (利妥昔单抗、地塞米松、大剂量阿糖胞苷、顺铂)、高剂量化疗后自体干细胞移植(HDT-ASCT)等，但仍有部分不符合上述治疗条件或者治疗失败的患者预后较差。对于复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗仍需进一步探索。

Polatuzumab vedotin (Pola)是一种靶向CD79b的抗体偶联药物，CD79b是B细胞受体复合物的一部分。Pola与cd79b结合后被迅速递送至溶酶体内，溶酶体蛋白酶释放与微管结合的甲基奥瑞他汀E (Monomethyl auristatin E, MMAE)，MMAE干扰微管蛋白的聚合，抑制细胞分裂，最终导致肿瘤细胞凋亡[3]。

苯达莫司汀(Bendamustine, B)是一种双功能烷基化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用，主要作用机制是通过DNA单链和双链通过烷化作用交联，打乱了DNA的功能和DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用[4]。利妥昔单抗(Rituximab, R)是一种单克隆抗体，可与B细胞淋巴瘤细胞表面的CD20抗原结合后，导致抗体Fc段构象改变并与细胞毒效应细胞表面上表达的FcRyIIIa (CD16)结合，从而激发NK、巨噬细胞等效应细胞的杀伤活性，杀伤肿瘤靶细胞[5]。

一项Ib/II期随机临床试验GO29365 [6]评估了Pola-BR方案治疗R/R DLBCL的疗效及安全性，在这项研究中，Pola-BR展现出优于单独使用BR的疗效，完全缓解率为42.5%，中位总生存期为12.4个月，而BR方案的完全缓解率为17.5%，中位总生存期为4.5个月，表明Pola-BR方案比传统挽救性治疗疗效显著。然而此试验中患者数量有限，需要更多真实世界数据来评估该治疗方案的疗效。

2. 研究方法

本文纳入的研究是通过检索外文数据库PubMed、Embase、Web of Science，中文数据库中国知网和万方数据平台获得。外文数据库以Polatuzumab vedotin、DLBCL为主题词，中文数据库以弥漫大B细胞淋巴瘤、维泊妥珠单抗为主题词，主题词之间均以“AND”连接。纳入标准为以Pola-BR方案为干预措施治疗R/R DLBCL的真实世界回顾性研究。

3. 研究现状

Segman等[7]人做的回顾性研究纳入了47例患者，其中31例为DLBCL，16例为转化性淋巴瘤，在这项研究中患者的中位年龄为66.1岁(60.4~78.8岁)，总缓解率(ORR)为61%，包括40%完全缓解(CR)和21%部分缓解(PR)，中位总生存期(OS)和无进展生存期分别为8.3个月和5.6个月，其中pola-B ± R组的患者ORR和CR分别为62.5%和37.5%。此研究结果与GO29365试验结果相差不大，表明Pola-BR方案为R/R DLBCL提供了一个新的治疗选择。

一项来自土耳其的回顾性研究[8]收入了Pola-BR治疗的71例R/R DLBCL患者的数据，患者的中位年龄为55岁(19~84岁)，总缓解率为47.9%，中位OS为5个月，不良事件中3~4级中性粒细胞减少症和血小板减少症是最常见的血液学毒性。此研究结果不及2期GO29365试验结果理想，考虑可能与纳入更多具有不良因素的患者相关。

Rattanathammethee等[9]人的一项研究纳入了35名接受Pola-BR治疗的患者，将他们的数据与180例接受不含Pola治疗方案的匹配患者进行比较，Pola组的总缓解率为62.8%，完全缓解率和部分缓解率分别为17.1%和45.7%，中位无进展生存期和总生存期分别为10.6个月和12.8个月。研究发现，与对照组相比，Pola组的ORR显著更高(62.8%对33.3%)，Pola组的中位PFS和OS也显著优于对照组。

Shaw等[10]人的回顾性研究收集了58例患者，其中30例(58.8%)接受Pola-BR治疗，12例(23.5%)接受Pola联合利妥昔单抗治疗，5例(9.8%)接受Pola联合单药苯达莫司汀和4例(7.8%)接受Pola单药治疗。患者总体中位随访时间为18.8个月，中位PFS为2.3个月，中位OS为3.5个月，而接受Pola-BR治疗的患者中位OS为5.9个月，而Pola单药治疗加Pola-R治疗的患者中位OS为3.4个月(95%CI：1.8~4.6个月) (p = 0.29)，总体患者的ORR为45.8%，CR和PR分别为25%和20.8%。遗憾的是，这一真实世界研究也没有达到GO29365试验的理想结果。

Liu等[11]人的一项研究共纳入28例中国患者，这些患者接受最多6个周期的Pola联合利妥昔单抗(R)或BR治疗，结果显示最佳总缓解率(BOR)为71.4%，CR率为25.0%，中位PFS为200天。此研究样本量相对较小和随访时间较短，后续需要长期随访来获得更准确的数据，但初步结果是令人鼓舞的。

Dimou等[12]人报告了49例接受Pola-BR治疗的R/R DLBCL患者，结果表明总缓解率为43%，完全缓解率25%和部分缓解率为18%，中位无进展生存期、总生存期分别为4.0个月和8.5个月，55%的患者出现≥3级不良事件，主要是血液学不良事件。此研究的中位PFS、OS结果与Segman等人的研究相一致，同样也没达到GO29365试验的结果。

Vodicka等[13]人的一项研究纳入了21例R/R DLBCL患者，分析Pola-BR方案的现实疗效及安全性，结果显示中位总生存期为8.7个月，无进展生存期为3.8个月，ORR为33.3%，其中CR为23.8%，PR为9.5%。不良事件包括3~4级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、感染、周围神经病变。这项研究的OS (8.7个月)和PFS (3.8个月)仍短于GO29365试验的Pola-BR组(12.4个月和7.6个月)，但与BR对照组(4.7个月和2.0个月)相比，Pola-BR方案治疗R/R DLBCL患者依然是一个更优的选择。

Argnani等[14]人的一项多中心观察性回顾性研究，将55例患者分为两组，36例患者使用Pola-BR方案，19例患者使用Pola-R方案治疗，结果为Pola-BR组的最佳CR率为27.8%，中位PFS达到5.5个月，而Pola-R组的最佳CR率为26.3%，中位PFS达到5.1个月，而在不良事件发生方面，两组存在统计学差异：Pola-BR组更容易观察到血液学不良事件和≥3级的不良事件，而Pola-R组更容易发生神经病变。

Northend等[15]人的一项研究中，78例患者使用Pola-BR方案，结果为ORR为65.8% (CR: 39.7%)，中位随访时间为8.2个月，中位PFS为5.4个月(95%CI：3.0~10.8个月)，中位OS为10.2个月(95%CI：5.2~14.3个月)。与GO29365试验的结果相比，此研究的中位OS和中位PFS相对较短，但ORR结果相当。

4. 讨论

R/R DLBCL目前标准有效的治疗方法仍在探索中，一项Ib/II期随机临床试验GO29365进入了我们的视野，证实了Pola-BR方案为R/R DLBCL提供了一种新的治疗方法。然而，这种治疗方案需要更多的真实世界研究数据进一步评估疗效。Vodicka等[13]人的研究结果与其他人接近一致，虽然患者的OS和PFS短于GO29365试验的Pola-BR组，但仍然比BR组理想，而且此研究的OS (8.7个月)与Northend [15] (8.2个月)、Segman [7] (8.3个月)和Dimou [12] (6.5个月)发表的数据接近。Northend等[15]人的研究样本量较大，但其PFS没有G029365试验理想，原因可能是纳入的患者年龄中位数更大、高危人群更多。随机对照试验入组的人群是标准化人群，治疗方案也是标准化治疗，而真实世界研究中纳入更多具有不良因素的患者，治疗过程中也存在更多的混杂因素，而且回顾性研究也存在局限性，比如有些缺乏对照组，纳入患者的数量也相对较少，随访时间短等问题。然而这些研究让我们了解到真实世界的数据，相对于传统方案，Pola-BR方案是一种更优的选择。目前基于Polatuzumab vedotin的治疗方法仍在进一步探索中，包括桥接嵌合抗原受体t细胞疗法、造血干细胞移植等，可以为R/R DLBCL患者提供更多、更有效的治疗方法。

NOTES

^*通讯作者。