pMMR局部晚期结肠癌新辅助治疗的研究进展

Advances in Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Colon Cancer with pMMR

摘要: 新辅助化疗对于熟练错配修复(pMMR)局部晚期结肠癌(LACC)患者是安全的。FOxTROT试验表明，cT3-4 LACC患者接受新辅助化疗2年后，残余癌症和复发癌症有所减少。对于错配修复缺陷(dMMR) LACC患者，如果可能的话，应避免术前化疗，因为超过50%的dMMR癌症没有病理反应。早期对MMR状态进行普遍检测对于选择合适的新辅助治疗至关重要。对LACC CT分期的担忧限制了新辅助化疗的采用，因为CT上大约25%的cT3-T4癌症患者患有低风险II期疾病。恶性淋巴结CT标准的制定应可降低过度分期的风险。需要采用多学科方法来确定接受新辅助治疗的患者。值得注意的是，新辅助免疫疗法被发现可在pMMR LACC患者的亚群中引起主要病理反应，表明有可能治愈更多患有这种常见癌症的患者。cT4 LACC患者，无论是II期还是III期，尽管接受氟嘧啶加奥沙利铂辅助化疗，仍有很大的复发风险。我们建议对所有cT4b LACC (dMMR和pMMR)患者进行新辅助全身治疗。T4b疾病的特征通常由放射学报告。因为依从性高，残留和复发的改善，我们建议对cT4b pMMR LACC患者使用三个周期的FOLFOX化疗。目前，多项关于pMMR LACC的新辅助化疗、免疫治疗及靶向治疗研究，以及dMMR LACC的免疫治疗试验正在进行中，预计将取得显著成果。

Abstract: Neoadjuvant chemotherapy is safe for patients with locally advanced colon cancer (LACC) with pMMR. The FOxTROT trial demonstrated that cT3-4 LACC patients who received neoadjuvant chemotherapy showed a reduction in residual cancer and recurrent cancer after 2 years. For patients with dMMR LACC, preoperative chemotherapy should be avoided if possible, as more than 50% of dMMR cancers have no pathological response. Early universal detection of MMR status is essential for the selection of appropriate neoadjuvant therapy. Concerns about CT staging of LACC have limited the adoption of neoadjuvant chemotherapy, as approximately 25% of cT3-T4 cancer patients on CT have low-risk stage II disease. The development of CT criteria for malignant lymph nodes should reduce the risk of excessive staging. A multidisciplinary approach is needed to identify patients receiving neoadjuvant therapy. Notably, neoadjuvant immunotherapy was found to cause major pathological responses in a subpopulation of pMMR LACC patients, suggesting the potential to cure more patients with this common cancer. Patients with cT4 LACC, whether stage II or III, are at significant risk of recurrence despite receiving fluoropyrimidine plus oxaliplatin adjuvant chemotherapy. We recommend neoadjuvant systemic therapy for all cT4b LACC (dMMR and pMMR) patients. The characteristics of T4b disease are usually reported by radiology. Because of the high adherence and improvement in residual and recurrent disease, we recommend three cycles of FOLFOX chemotherapy for cT4b pMMR LACC patients. At present, a number of neoadjuvant chemotherapy, immunotherapy and targeted therapy studies on pMMR LACC, as well as immunotherapy trials on dMMR LACC are under way and are expected to achieve significant results.

1. 引言

局部晚期结肠癌(LACC) (定义为临床II期和III期疾病)的术前策略包括治疗不可切除和可切除的非转移性疾病。无法切除的LACC患者应采用最大限度提高肿瘤反应率的方案进行治疗，以实现切除，同时保持患者安全，并且还可能包括局部放射治疗[1]。可切除疾病患者的术前治疗主要是新辅助全身治疗，可以是化疗、免疫治疗或靶向治疗。新辅助全身治疗的潜在优势包括由于R0切除率增加而改善无病生存期(DFS)，以及通过早期开始全身治疗预防转移。尽管进行了辅助氟嘧啶和奥沙利铂化疗，并且可能从新辅助治疗中获益最多，T4和淋巴结阳性肿瘤患者的3年DFS仅为60%，T4N0患者的5年DFS仅为74% [2] [3]。新辅助治疗还可以根据肿瘤病理消退对全身治疗的抗肿瘤活性进行早期评估。新辅助治疗中的免疫治疗特别令人感兴趣，因为与单独的辅助免疫治疗相比，它可以导致多种癌症的高病理反应率，并且与辅助免疫治疗相结合，可以改善黑色素瘤患者的无事件生存期[4]-[7]。由于原发肿瘤的存在，活化T细胞多样性的增加可能是造成这种效应的原因[8]。新辅助全身治疗面临的挑战是通过CT分期确定合适的患者，并改变可切除LACC前期手术的既定做法。几项针对LACC围手术期与单纯辅助化疗的随机对照试验最近报告了结果[9]-[11]。鉴于dMMR LACC和直肠癌试验中报告的显着的病理和临床反应，新辅助免疫治疗对于错配修复缺陷(dMMR) LACC患者非常有意义[12]-[15]。大多数LACC患者为熟练错配修复(pMMR)疾病，人们对在新辅助治疗中将免疫疗法的潜在疗效扩展到这一庞大人群产生了极大的兴趣[12] [16] [17]。多项随机试验已证明pMMR LACC围手术期化疗的安全性，但它们的方法和疗效有所不同。本文主要从局部晚期结肠癌新辅助治疗中的化疗、靶向治疗做一综述。

2. FOxTROT试验

迄今为止，LACC围手术期治疗最大规模的研究是FOxTROT试验，该试验以2:1的方式将1053名临床cT3-4癌症患者随机分为术前3个周期的FOLFOX组和前期手术的标准护理组[9]。无论病理阶段如何，所有患者都计划进行辅助治疗。还对野生型KRAS肿瘤患者进行了第二次新辅助化疗联合或不联合帕尼单抗的随机分组。帕尼单抗对结果没有任何益处，因此该随机分组的两个组的结果在初始分析中合并。随后的分析发现，在上皮调节蛋白和双调蛋白高表达的患者亚组中，帕尼单抗加FOLFOX 6周与单独使用FOLFOX相比，具有显着的总生存(OS)益处[18]。FoxTROT显示，术前治疗2年内残余或复发的主要结局绝对降低4.6% (16.9% vs 21.5%)；比率(RR) = 0.72 (95% CI: 0.54~0.98, p = 0.037)。观察到结肠癌特异性死亡率(RR = 0.74 (95% CI: 0.52~1.05, p = 0.095))和全因死亡率(RR = 0.76 (95% CI: 0.55~1.06, p = 0.104))的类似比例下降。尽管统计上不显着，接受术前治疗的患者更有可能进行R0切除(94% vs 89%, p < 0.001)。

这项研究的一个主要发现是病理肿瘤消退评分(Dworak评分)与复发风险之间存在很强的相关性。3.5%具有完全病理缓解的患者在5年内没有复发，而35%的肿瘤未消退的患者在5年内复发的风险为29%。统计学上，充分MMR癌症比dMMR癌症更有可能出现中度或更大程度的肿瘤消退(23% vs 7%, p < 0.001)。在dMMR癌症中，70.4%的患者在术前治疗后未出现消退，而pMMR/未知癌症中这一比例为27.3%。与前期手术组相比，三个周期的新辅助FOLFOX导致肿瘤和淋巴结显着降期(p < 0.0001)，例如，pT4为20.7% vs 30.5%，N2疾病为15.1% vs 25.9%。FOxTROT的治疗交付率很高，90%的患者随机接受术前化疗并接受所有3个周期。双臂超过99%的患者均接受了手术。FOxTROT证实术前化疗是安全的，并且可以减少手术并发症。术前化疗的吻合口瘘风险在数值上较低(4.7% vs 7.4%, p = 0.07)，需要进一步手术的并发症发生率(4.3% vs 7.1%, p = 0.05)和延长住院时间的并发症发生率也较低(11.6% vs 14.3%, p = 0.22)。值得注意的是，深静脉血栓形成或肺栓塞在接受术前治疗的患者中更为常见(2.5% vs 0.6%)，这可能是由于化疗的血栓形成效应。

3. OPTICAL试验

中国的OPTICAL试验将744名经CT评估患有T3或T4疾病(N任意)的患者随机分配到接受3个月的FOLFOX或CAPOX新辅助化疗，然后进行手术和3个月的辅助化疗，与前期手术后进行可选的辅助化疗(基于临床试验)。病理阶段由研究者自行决定[10]。根据这一分期标准，前期手术组中有26%的患者患有病理学低风险II期疾病，再次引发了潜在过度治疗的担忧。

与FOxTROT类似，OPTICAL中94%的患者接受了至少6周的新辅助治疗。然而，只有62%的患者完成了三个月的新辅助化疗。患者不依从是未完成治疗的最常见原因。两组之间的腹腔镜手术率、R0切除率或手术并发症率没有差异。虽然主要终点3年DFS有所改善，但术前治疗组仅提高了2%，且不具有统计学意义(78.7% vs 76.6%; HR: 0.83, 95% CI: 0.60~1.15; p = 0.138)。然而，术前治疗确实显着改善了3年OS (94.9% vs 88.5%; HR: 0.43, 95% CI: 0.22~0.83; p = 0.012)。20个月时，生存曲线分离，这种分离甚至在5年后仍保持不变。有趣的是，女性术前治疗的DFS在统计学上得到改善(84.2% vs 74.7%; HR: 0.54, 95% CI: 0.31~0.93; p = 0.02)。

在术前治疗组中，7%的患者获得完全缓解，更多患者处于pT0-2期(23% vs 6%)或pN0期(69% vs 54%)。pT4疾病绝对减少10%，pN2疾病绝对减少5%。80%接受术前治疗的患者可获得错配修复状态，表明15%的患者患有dMMR癌症。在pMMR癌症中，16.8%具有完全或显着缓解。与FOxTROT一致，dMMR癌症似乎对化疗具有更强的抵抗力，51.2%的患者反应较差或无反应，而pMMR癌症的反应率为25.7%。

4. NeoCol试验

斯堪的纳维亚NeoCol试验将250名经CT扫描评估患有T3或T4和N0-2疾病的患者随机分配至手术前3个周期的CAPOX或FOLFOX组与前期手术的标准护理组[11]。数据已提交但尚未发布。根据两组的病理分期进行辅助治疗。

NeoCol组之间的5年DFS (85%) OS (90%)没有差异(两者的对数秩p = 0.95)。接受术前治疗的患者中有百分之三有完全缓解。没有报告肿瘤消退评分，也没有MMR状态。令人惊讶的是，与初次手术相比，3个周期的新辅助CAPOX后pT4疾病几乎没有减少(28%和32%)。接受术前治疗的患者中淋巴结阴性疾病更为常见(59% vs 48%)，而淋巴血管侵犯较少见(25% vs 39%)。新辅助组的R0切除率在数值上更高(93% vs 90%)。

NeoCol中的新辅助化疗是安全的。更多接受新辅助治疗的患者接受腹腔镜切除术(75% vs 68%)。在接受术前治疗的患者中肠梗阻(3% vs 8%)和吻合口漏(3% vs 8%)较少见，围手术期输血在接受术前治疗的患者中更为常见(7% vs 4%)。

NeoCol中的所有患者均接受了CAPOX，术前接受的平均CAPOX周期数为2.7个。接受新辅助治疗的患者符合辅助治疗标准的患者较少(59% vs 73%)，并且平均少接受1个周期的CAPOX。治疗期间和随访期间接受新辅助治疗的患者的化疗毒性，特别是感觉神经病和运动神经病的发生率较低(分别为9% vs 13%和3% vs 8%)，可能是由于化疗中断所致。

5. 总结与展望

这三项pMMR LACC围手术期与单纯辅助化疗的随机对照试验均证明了术前化疗的安全性。术前治疗6周的依从性非常好，但3个月的依从性较差。对于dMMR LACC患者，应尽可能避免术前化疗，因为超过50%的dMMR癌症没有病理反应。三项试验的疗效存在差异，可能是由于接受辅助化疗的情况不同所致。FOxTROT证明残余或复发性疾病有所改善，OPTICAL发现术前化疗可带来OS益处，而NeoCol发现5年DFS或OS没有差异。FOxTROT和OPTICAL (但不是NeoCol)证明新辅助化疗可降低癌症分期。

限制LACC术前治疗的一个问题是CT分期的准确性。FOxTROT和OPTICAL都发现，前期手术组中大约25%的cT3-T4肿瘤实际上是低风险II期癌症。CT上恶性淋巴结的识别正在不断发展。最近的研究发现，CT对pMMR恶性淋巴结的特异性高于dMMR LACC [19] [20]。鉴别LACC恶性淋巴结的标准正在制定中[20]。放射科医生通常报告结肠肿瘤侵袭或粘附到邻近器官或结构，即cT4b疾病，这有利于该肿瘤阶段的新辅助治疗。我们的方法是通过短期术前化疗来治疗cT4b pMMR LACC患者，如FOxTROT试验中所示。

新辅助化疗对于pMRR局部晚期结肠癌(LACC)患者是安全的、有效的，早期对MMR状态进行普遍检测对于选择合适的新辅助治疗至关重要。我们建议对所有cT4b LACC (dMMR和pMMR)患者进行新辅助全身治疗，以此为患者带来生存获益。此外，有几项新辅助免疫治疗的试验，如NICHE-1试验、NEST-1试验、NICOLE试验，提供了一个令人鼓舞的信号，表明免疫治疗在pMMR LACC的新辅助治疗中的活性。需要更大规模的研究和更长的随访来确定长期安全性和有效性。未来的研究将旨在确定这些肿瘤新辅助治疗的最佳组合和持续时间。随着各项研究的开展，以后的结肠癌治疗逐渐更成熟、更精细化，从而为患者提供更好的治疗。

NOTES

^*通讯作者。