胆汁酸在神经退行性疾病的研究进展

Research Progress of Bile Acids in Neurodegenerative Diseases

摘要: 阿尔茨海默病(AD)是一种常见的神经退行性疾病，已成为影响人类健康的主要因素之一。随着人口老龄化的发展，世界范围内AD的发病率将进一步上升。越来越多的证据表明，许多生理代谢过程，如脂质代谢，与阿尔茨海默病的发病有关。胆汁酸作为脂质代谢的主要承担者，在阿尔茨海默病的发生发展中起着重要作用。本文就胆汁酸代谢与AD的关系进行综述。

Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is a common neurodegenerative disease that has become one of the major factors affecting human health. With the development of the aging population, the incidence of AD will further increase worldwide. There is increasing evidence that many physiological metabolic processes, such as lipid metabolism, are involved in the onset of Alzheimer’s disease. As the main undertaker of lipid metabolism, bile acids play an important role in the occurrence and development of Alzheimer’s disease. This article reviews the relationship between bile acid metabolism and AD.

1. 引言

1.1. 研究背景

随着人类寿命的增加，神经退行性疾病的患病率也逐年上升。世界卫生组织预测，到2040年，神经退行性疾病将成为人类第二大致死疾病。其中阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是最常见的神经退行性疾病[1]，占所有痴呆病例的60%~70%，其次为帕金森病(Parkinson’s Disease, PD)，全球患病人数超过600万[2] [3]。因此探索神经退行性疾病的生物标记物，改善临床检查和诊断是非常必要的[3]。

脑肠轴在人体的应激反应中起到重要作用，参与调节身体的免疫反应，保护身体免受外界环境的侵害[4]。脑肠轴是指大脑与肠道之间的双向信息交流网络，通过神经系统、免疫系统和激素系统进行[5]。这种交流确保了大脑与肠道之间的信息传递顺畅。脑肠轴通过调节肠道微生物群及其代谢产物，影响神经递质的合成和释放，从而调节情绪、认知和行为[6]。研究[7] [8]发现，顶端膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)可以增强结合型胆汁酸的肠道吸收，会导致氨水平升高，加重啮齿类动物的神经毒性作用。抑制肠道胆汁酸吸收可以减轻认知障碍，使血清结合初级胆汁酸和氨水平正常化。

1.2. 研究意义

胆汁酸在神经退行性疾病中的作用机制包括通过影响认知障碍、神经保护作用以及与神经炎症等。这些机制为开发新的治疗方法提供了潜在的靶点，研究发现肠道胆汁酸的吸收增加与年龄相关的认知障碍有关[9]。目前关于胆汁酸在神经退行性疾病中的具体作用机制研究较少，胆汁酸作为一个新的研究方向，具有较高的创新性，可能为阿尔茨海默病等疾病提供新的治疗思路。

2. 胆汁酸概述

胆汁酸的种类与合成途径

胆汁酸是胆固醇在肝脏中经过一系列酶促反应生成的产物，主要包括初级胆汁酸和次级胆汁酸[8]-[10]。初级胆汁酸包括胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)，它们在肝脏中合成后，与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合型胆汁酸，如甘氨胆酸(GCA)、牛磺胆酸(TCA)等。这些结合型胆汁酸被分泌到胆汁中，储存在胆囊中，并在进食时排入小肠，参与脂质的消化和吸收[11] [12]。在小肠中，结合型胆汁酸在肠道细菌的作用下发生去结合、去羟基、氧化还原等多步代谢反应，生成次级胆汁酸，如去氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)等。这些次级胆汁酸部分被重吸收回肝脏，形成肠肝循环，部分则随粪便排出体外[13]。

3. 胆汁酸与神经退行性疾病的关系

3.1. 胆汁酸通过肠脑轴影响神经系统

胆汁酸在肝脏内生成后，通过肠肝循环途径进入大肠[14]。当胆汁酸的重吸收增加时，会导致肠道内酸性的胆汁酸浓度下降，进而使得肠道pH值上升。这种pH值的变化有利于铵根离子转化为具有神经毒性的氨气，氨气穿过血脑屏障，在脑部积累，从而可能引起神经损伤。肠道微生物群具备将初级胆汁酸转换为多种次级胆汁酸的能力，这些次级胆汁酸进一步对宿主的生理功能产生影响[14] [15]。比如，次级胆汁酸的累积与认知能力下降存在正向关联，特别是在阿尔茨海默病患者体内尤为明显。胆汁酸中的脱氧胆酸(DCA)，本身对细胞具有毒性作用。如果血液中或大脑中的DCA浓度异常升高，则会进一步加重神经系统的损害[16]。DCA能诱导大脑中淀粉样蛋白纤维的聚集，损伤认知功能，加重AD的病理发展过程。DCA还可以通过胆汁酸膜受体TGR5影响AD的发展。其次，熊去氧胆酸(UDCA)在AD中的作用与DCA截然不同。它被认为对机体具有保护作用，它可以通过稳定线粒体膜来抑制细胞凋亡，从而减少AD患者大脑中的氧化应激和神经损伤。

3.2. 胆汁酸受体在神经退行性疾病中的作用

人体内胆汁酸受体主要分为两类：法尼醇受体(FXR)和G蛋白偶联受体(TGR5)。FXR是一种胆汁酸结合转录因子，主要在肝脏、远端小肠和结肠中表达。FXR通过与胆汁酸结合，发挥类固醇激素的作用，反馈调节自身的合成[17]。TGR5主要在肠道内分泌细胞、胆囊以及胆管上皮细胞中表达。TGR5被胆汁酸激活，导致信号转导与转录激活因子3 (STAT3)的磷酸化，进而促进γ-分泌酶的一个亚基(APH1)的表达。APH1的增强增加了淀粉样蛋白的剪切，从而产生更多的Aβ，促进AD的发生发展。FXR和TGR5参与多种生理功能，包括胆汁酸的合成与转运、能量代谢、肝脏功能以及肠道菌群的平衡[18]。研究表明，AD小鼠的早期阶段，脱氧胆酸(DCA)在大脑中增加。DCA生成增强诱导TGR5上调，TGR5在AD小鼠早期大脑神经元中也特异性升高[19]。外源性DCA的积累会损害野生型小鼠的认知功能。此外，兴奋性神经元特异性敲除TGR5可改善AD小鼠的Aβ病理和认知障碍。DCA-TGR5通路调节STAT3的激活并参与Aβ的生成[16]。STAT3在DCA诱导的认知障碍中起重要作用。TGR5与AD病理联系的潜在机制依赖于TGR5的下游效应物和APP的产生[20]。FXR主要负责胆汁酸的合成和代谢调节，而TGR5则在能量消耗和肠道微生物群–胆汁酸轴的调节中发挥重要作用。脑内BAs的积累激活兴奋性神经元中的TGR5，诱发谷氨酸兴奋性毒性，改变兴奋性和抑制性平衡。推测TGR5在兴奋性神经元中的表达通过肠–脑–微生物群轴影响BA的组成[21]-[25]。

另一方面，胆汁酸受体TGR5的激活可以缓解小胶质细胞的M1型激活，减少促炎细胞因子的产生，从而减轻神经炎症。去极化胆汁酸，如UDCA，通过激活TGR5受体抑制NLRP3炎性小体，减少促炎细胞因子的产生，从而起到神经保护作用。某些胆汁酸，如熊去氧胆酸(UDCA)和牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)具有神经保护特性，能够减轻神经炎症、减少细胞凋亡或内质网应激[22]。去氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA)等细胞毒性胆汁酸过量积累会导致细胞膜破坏，诱导内质网应激，进而导致线粒体功能障碍，最终引发细胞凋亡或坏死。肠道胆汁酸吸收增加导致血清结合初级胆汁酸(CPBA)水平升高，进而导致海马突触丢失，出现认知障碍[25]。

4. 胆汁酸在神经退行性疾病中的相关研究

4.1. 动物模型研究

在小鼠实验[26] [27]中，缺陷小鼠与野生型小鼠相比，缺陷小鼠肠道中乳酸杆菌(Lactobacillus)和双歧杆菌(Bifidobacterium)的丰度明显增加。这些细菌的变化不仅影响了肠道的生态环境，还通过产生胆汁盐水解酶来调节胆汁酸的代谢，肠道细菌通过代谢作用将结合胆汁酸转化为未结合胆汁酸。未结合胆汁酸具有更强的FXR激活能力，导致FXR信号通路在肠道和肝脏中异常激活。FXR的异常激活进一步抑制了胆汁酸合成基因的表达，从而减少了胆汁酸的合成。胆汁酸的失衡干扰肠道屏障功能和免疫功能来加剧神经退行性病变[28]。

在AD小鼠模型中，TUDCA治疗可以有效地阻止认知功能障碍的进展，同时不会对正常野生型小鼠的认知功能产生不利影响。经过TUDCA治疗的AD小鼠与未治疗的小鼠相比，胶质细胞激活明显减少，大脑中Aβ沉积的积累显著减少，导致记忆缺陷显著改善。研究表明，经过TUDCA治疗增强了阿尔茨海默病小鼠模型中的葡萄糖稳态，表明这种胆汁酸还可以对抗AD病理中葡萄糖稳态紊乱的良好策略[29]。增强肠道胆汁酸吸收会导致血清中结合初级胆汁酸(CPBA)和氨水平升高，这可能会加重认知障碍。因此，调节肠道胆汁酸的代谢和吸收可能是治疗AD的一种潜在策略[30]。

此外，AD小鼠粪便中胆汁酸水平的升高也与粪便中差异丰富的细菌属之间存在类似的强相关性[31]-[33]。AD小鼠的BA谱具有性别特异性，我们观察到雌性AD转基因小鼠血浆和肝脏提取物中牛磺酸偶联初级胆汁酸水平降低，次级胆汁酸水平升高。相比之下，雄性AD小鼠肝脏提取物中TDCA水平升高[14]。上海交通大学附属第六人民医院的研究发现，增强肠道胆汁酸吸收会导致血清结合初级胆汁酸(CPBA)和氨水平升高，从而加重认知障碍[10] [34]。

4.2. 临床试验与观察性研究

一项关于胆汁酸的观察性研究表明，牛磺酸运输、胆汁酸合成和胆固醇代谢在AD和正常个体中存在差异[26]。这些发现引发了对AD中胆汁酸代谢与认知能力下降关系的进一步研究[27]。其次，来自ADNI数据库的828名受试者的数据，揭示了脑脊液中Aβ1-42水平与血清中HDCA浓度，以及两种关键的继发性与原发性胆汁酸(即DCA:CA与GLCA:CDCA)比例之间，存在着显著的负相关性。进一步观察发现，脑脊液中的tau蛋白水平则与血清中的GCDCA、GDCA及HDCA含量，以及上述两种胆汁酸比例，呈现出强烈的正相关趋势[28]。

在帕金森病(PD)患者的初级胆汁酸如石胆酸(LCA)和脱氧胆酸(DCA)水平明显增高。阿尔茨海默病(AD)患者体内也观察到血浆中LCA含量上升的现象，并且这一变化与脑脊液里β-淀粉样蛋白以及过度磷酸化的tau蛋白之间存在显著关联[28] [29]。另外，AD病人血液中甘胆酸(GCA)、鹅去氧胆酸(GDCA)及牛磺胆酸(GLCA)等其他类型的胆汁酸水平同样表现出了明显的增长趋势[29]。

同样引人注目的是，脑脊液中的p-tau蛋白水平亦与血清中的GLCA、GDCA及HDCA浓度，以及前述继发性与原发性胆汁酸的比例，展现出显著的正相关关系。这些发现不仅深化了我们对这些生物标志物之间相互作用的理解，也为相关疾病的病理机制提供了新的视角。此外，我们的纵向分析还揭示了另一重要发现：Aβ-PET (β-淀粉样蛋白正电子发射断层扫描)的变化率与GDCA的水平之间存在着显著的关联性。这一发现为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期诊断与监测提供了新的潜在生物标志物[30]-[32]。同时，tau-PET (tau蛋白正电子发射断层扫描)变化率的研究也取得了重要进展，结果显示其与GDCA、TDCA及DCA:CA比值的水平密切相关[14] [33]。这一发现进一步强调了这些胆汁酸及其比例在神经退行性疾病病理过程中的潜在作用，为未来的研究与治疗策略提供了新的方向[34]。

在另一项研究[34]中，发现血清23种BAs、CSF和AD的PET生物标志物水平之间的关系。结果表明，GDCA:CA、TDCA:CA和GLCA:CDCA比值与CSF Aβ1-42呈负相关，而GDCA:CA比值与淀粉样蛋白沉积呈正相关[10] [35] [36]。此外，他们发现继发性BA与原发性BA比值较高与脑脊液p-tau升高、海马体积降低和脑糖代谢降低显著相关[37]。补充UDCA、CDCA和TUDCA已被证明在减轻Aβ沉积、抑制Aβ诱导的突触毒性、减轻神经炎症、改善线粒体功能和改善认知衰退方面具有有益作用[38]-[40]。

5. 挑战与展望

胆汁酸在中枢神经系统中的作用复杂，其代谢物的改变与多种神经系统疾病密切相关[41]。尽管胆汁酸能够自主穿透血脑屏障并在大脑中堆积，但其在AD中的作用机制尚不完全清楚。在AD患者中，存在胆汁酸代谢稳态失衡，且随着疾病进程而加剧。不同月龄的AD模型小鼠大脑中主要胆汁酸的水平存在差异，特别是脱氧胆酸(DCA)在AD小鼠大脑及血浆中显著升高，但其具体作用机制尚不明确。

另一方面，胆汁酸的种类繁多，每种胆汁酸的功能和作用机制各不相同。因此，开发特异性高、敏感性好的胆汁酸检测方法是研究的一大难点。此外，人类AD患者数量庞大，但样本量有限，这给大规模的临床研究带来了挑战[42]。人类饮食和生活方式对胆汁酸水平的影响复杂，如何在研究中准确控制这些因素也是一个难题。研究发现，多胺(如γ-氨基丁酸，GABA)及其生物合成前体可以与胆汁酸结合形成多胺胆汁酸酰胺。这些化合物在AD病理过程中可能扮演重要角色，但其具体功能和作用机制尚不清楚，需要进一步的研究来阐明[42] [43]。

综上所述，胆汁酸在神经退行性疾病研究中面临多方面的难点，需要综合运用多种研究方法和技术，结合人类临床研究，以深入理解胆汁酸在AD等神经退行性疾病中的作用和机制。尽管研究显示BA信号与AD有关联[43]，但其确切的因果机制尚待进一步探究。未来研究需通过前瞻性临床研究和模型系统实验来深入理解肠道细菌、BAs及宿主因素在AD中的作用，以期发现保护性代谢物并开发新疗法。

6. 结论

本文揭示了胆汁酸参与神经退行性疾病的病理生理过程，为理解该类疾病的复杂机制提供了新的视角。此外，研究还发现了几种潜在的胆汁酸衍生物或相关化合物，它们能够有效改善模型动物的认知功能障碍，显示出作为新型治疗药物的潜力。对于AD的诊断，目前主要基于临床症状和影像学检查。PET提示脑内Aβ沉积或CSF中Aβ42、Aβ42/Aβ40、磷酸化的tau蛋白异常成为诊断AD的“金标准”。然而，由于PET的昂贵成本及腰椎穿刺的有创性，限制了其在疾病诊断及随诊中的应用。AD早期，影像学改变不明显，更加增加了诊断的难度。随着肠道源性代谢产物胆汁酸与AD的关系的研究，进一步表明了胆汁酸作为新兴肠道源性代谢产物有可能成为AD新的诊断标志物。