进展性肺纤维化病例报告1例及文献复习

A Case of Progressive Pulmonary Fibrosis and Literature Review

摘要: 进展性肺纤维化(progressive pulmonary fibrosis, PPF)是一类表现为肺纤维化程度进行性加重、肺生理功能下降导致患者早期死亡的非特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的疾病的统称，其病情进展迅速，治疗难度大，预后差。结缔组织相关间质性肺病(interstitial lung disease associated with connective tissue disease, CTD-ILD)是PPF重要的分型。侵袭性肺曲霉菌病(Invasive pulmonary aspergillosis, IPA)具有高致死率的特点，其发病呈逐年增长趋势。本文报道1例进展性肺纤维化合并侵袭性肺曲霉菌感染典型病例，总结其诊治要点，以相关文献复习。

Abstract: PPF includes non-idiopathic pulmonary fibrosis that aggravates progressively pulmonary fibrosis and lung function causing early death and presents rapid progress, difficult treatment, and poor prognosis. CTD-ILD is important for this. IPA presents high fatality rate and incidence increase. It reports a case of PPF combined with IPA, summarizes diagnosis and treatment, and reviews relevant literature.

1. 病例资料

1.1. 一般资料

患者男性，68岁，因“咳嗽咳痰1年余，加重伴气促1月”于成都市第一人民医院呼吸与危重症医学科就诊。1年前患者于我科住院治疗，症见：咳嗽、咳痰、气促不适，可疑晨僵，无关节疼痛、变形、肿胀等，完善胸部HRCT提示双肺散在间质纤维化伴感染；ANCA全套、体液免疫、抗环瓜氨酸抗体、类风湿因子均为阴性；肌炎抗体谱检查示抗SSA/Ro-52抗体阳性；KL-6 1882.24 U/mL。肺功能提示通气功能正常，弥散功能中度下降(FVC: 89.4 L, FEV1: 107.4 L, DLCO SB: 57.2 mmol/min/kPa)。诊断为间质性肺病伴纤维化，予尼达尼布150 mg Bid抗纤维化治疗，患者病情好转出院，院外未规律服用抗纤维化药物治疗。1月前患者咳嗽加重，以干咳为主，呈阵发性加剧，咳黄色粘痰，活动后气促明显，双手多处近端指间关节、掌指关节疼痛肿胀，伴晨僵。

既往史及个人史：患者离休干部，长期居住于遵义市、成都市，有高血压、冠心病史(未规律服用相关药物)，无吸烟史，无职业、居住地接触工业毒物、粉尘、放射性物质等情况，婚育史、家族史无特殊。

查体：T 36.9℃，P 91次/分，R 23次/分，BP 112/67 mmHg。神志清楚，胸廓无异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音低，可闻及明确velcro啰音。四肢未见水肿。双手近端指间关节、掌指关节轻度变形、肿胀、压痛。无皮疹，无技工手，无Gottron征。

入院完善检查：动脉血气分析：pH 7.395，PO₂ 96 mmHg，PCO₂ 33.7 mmHg (持续鼻导管吸氧5 L/min，氧合指数约为231.14 mmHg)；类风湿因子53 IU/mL；抗环瓜氨酸抗体376.1 U/mL；G试验59.4 pg/mL；呼吸道病毒检测、GM试验、免疫相关检查无异常。肌炎抗体谱检查结果较前一致；KL-6 5272.12 U/mL。双手掌、指正斜位照片示双手各骨骨质疏松，部分关节间隙变窄，双手拇指远节指骨基底部骨质增生。肺功能检查示轻度限制性通气功能障碍，患者未能配合完成弥散检查(FVC: 67.5 L, FEV1: 84.3 L)。胸部HRCT检查：1) 双肺弥漫性间质纤维化伴感染较前(2023-01)加重，可见弥漫性网格模糊影，小叶间隔增厚，部分呈蜂窝状改变；2) 双肺门及纵膈多发淋巴结显示，部分增大。

1.2. 诊断及治疗

患者间质性肺病合并感染，根据内科经验予哌拉西林他唑巴坦钠4.5 g静滴Q8抗感染，G试验结果回示考虑侵袭性肺曲霉病，予艾莎康唑0.2 g口服Qd抗真菌治疗。结合患者间质性肺病病史、胸部HRCT及免疫相关检查结果，经呼吸与危重症医学科、风湿免疫科、影像科多学科讨论，诊断为：1) 进展性肺纤维化；2) 呼吸衰竭；3) 结缔组织相关性间质性肺病；4) 类风湿关节炎，予甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静滴Qd，吗替麦考酚酯0.75 g口服Bid免疫抑制治疗，尼达尼布150 mg口服Bid抗纤维化治疗。

2. 讨论

2017年勃林格殷格翰提出PF-ILD (进展性纤维化性间质性肺病)概念，到2022年PPF由美国胸科协会(ATS)、欧洲呼吸病学会(ERS)、日本呼吸病学会(JRS)以及拉丁美洲胸科联盟(ALAT)专家组[1]提出，从呼吸症状恶化、肺生理功能下降和疾病进展的放射影像学证据定义PPF，并指出纤维化型间质性肺疾病进展为PPF而非单纯是肺间质病变的加剧，其疾病进展过程与IPF类似，两者具有相似的病理生理机制和临床表现，皆是由于肺组织因进行性加重的纤维化导致肺生理功能严重丧失，最终呼吸衰竭导致死亡。

近年来，间质性肺病(interstitial lung diseases, ILD)和PPF的患病率不断上升；老年PPF患者或伴有严重合并症的人数不断增加。但PPF的确切患病率尚不清楚。有研究发现，非IPF的ILD具有进行性纤维化表型的比例在18%至32%之间，PPF在欧洲的发病率为2.2~20/10万人，在美国的发病率为28/10万人[2]。另一研究显示从诊断ILD到形成PPF约11~15月，医生识别PPF需要9~12月，识别PPF到死亡的时间约30~45月，这意味着PPF患者从症状出现到死亡平均时间61~80月[3]，可见既往PPF的临床发现及诊断是明显延迟。

大约四分之一的CTD-ILD进展为PPF，类风湿关节炎相关性间质性肺病(RA-ILD)和干燥综合征相关间质性肺病约占63%以上。使用全身性类固醇和/或其他免疫调节剂可降低CTD-ILD患者发生PPF风险[4]。并且由于CTD-ILD临床异质性高，若出现PPF，患者临床症状急剧恶化，乃至呼吸衰竭，临床死亡率极高[5]。在INBUILD试验可证实类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)和进行性肺纤维化患者中，与安慰剂相比，尼达尼布在52周内将用力肺活量(mL/年)下降率降低了59%。尼达尼布对减缓用力肺活量下降的影响及其安全性在基线时服用抗风湿药物和/或糖皮质激素的患者与类风湿性关节炎和进行性肺纤维化患者的整体人群之间是一致的[6]。

肺部感染是纤维化型间质性肺病发病和死亡的常见原因。实质纤维化(囊肿、牵引性支气管扩张和蜂窝状)联合免疫抑制治疗易发生慢性感染，如肺结核和肺曲霉病。侵袭性肺曲霉病是肺曲霉病最常见类型，其主要病变部位为肺，可累及多个器官发病，主要发病群体是严重免疫功能低下的患者，其中长期使用糖皮质激素和其他免疫抑制药物患者发病率不容忽视。针对间质性肺疾病合并侵袭性肺曲霉菌病的病例报道十分有限。Kurosaki F [7]回顾性研究发现肺曲霉病的发病率约2.7%，侵袭性肺曲霉菌病的发病率约0.2%，从诊断间质性肺病到发现肺曲霉菌病的时间为44.0 ± 37.8月，在免疫抑制治疗患者中5年内均发生肺曲霉病。欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)、欧洲医学真菌学联合会(ECMM)和欧洲呼吸学会(ERS)关于曲霉病诊治管理联合临床指南中，提出艾沙康唑和伏立康唑是治疗侵袭性肺曲霉病首选药物，建议进行治疗性药物监测，且对于难治性疾病，也建议采用个性化方法，切换药物类别和手术干预等[8]。丁百兴等[9]发现艾沙康唑治疗侵袭性曲霉菌病不劣于伏立康唑，且耐受性、安全性较高。Chen X等[10]认为对于疑似侵袭性肺曲霉菌病的患者，在支气管肺泡灌洗液中检测半乳甘露聚糖对于及时诊断很有价值，因为其增加是发生侵袭性肺曲霉菌的独立危险因素。此外，合并快速进展型间质性肺病(progressive fibrosing interstitial lung diseases, PF-ILD)、淋巴细胞计数减少和耶氏肺孢子虫感染是潜在的不良预后因素，对有这些危险因素的患者进行早期抗真菌治疗可能会改善其预后。因此，对于怀疑患有侵袭性肺曲霉菌感染的患者，排除用药禁忌，尽早采用经验性治疗，对其预后十分重要。

值得注意的是，本例患者1年前初诊时，实验室检查未见明显异常，结合患者症状体征，考虑诊断为间质性肺病伴纤维化，未明确具体分型，然而患者此次发病，双手指间关节疼痛、变形，抗环瓜氨酸抗体、类风湿因子指标升高，双手X片异常，经风湿免疫专科会诊后考虑符合RA诊断，并且根据患者临床症状明显恶化，肺功能检查结果提示1年内FVC占预计值%下降>5%，以及胸部影像学检查示纤维化程度较前明显加重，符合PPF诊断。其疾病特征较前明显突出，原因引人深思。Sokolove J等[11]发现在RA临床前阶段，高危RA人群肺部异常中性粒细胞形成先于局部抗瓜氨酸蛋白抗体产生，并可能介导其产生。由此推断类风湿关节炎可能起源于肺部。Okamoto Y等[12]也发现在患有RA疾病风险较高的受试者的痰液中，含肽酰基精氨酸脱亚胺酶4介导的瓜氨酸化组蛋白H3 (Cit-H3)的中性粒细胞形成和中性粒细胞残留物的增加与抗环瓜氨酸肽抗体相关。这些数据表明，在RA临床前期间，肺部异常中性粒细胞形成起着重要作用。Chang SH等[13]研究分析得出KL-6的升高与肺纤维化进展呈正相关，其可预测RA-ILD的进展，有助于尽早发现、诊断、治疗PPF。

PPF急性加重期尚无具体诊疗指南，Fabrizio Luppi等[14]认为虽然尚无有效循证治疗策略，但临床上普遍认同在RA-ILD急性加重期通常使用大剂量全身性类固醇和抗生素进行经验性治疗，联合或不联合免疫抑制药物(如环磷酰胺、他克莫司、环孢素A等)的治疗方案对患者预后有效。

本例患者经治疗后病情稳定，继续免疫抑制、抗纤维化、抗真菌等治疗，患者及家属有肺移植意愿，因此建议转入上级医院进一步治疗。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。