蔗糖羟基氧化铁对透析患者高磷血症的应用进展

Advances in the Use of Sucrose Sucroferric Oxyhydroxide in Hyperphosphatemia in Dialysis Patients

摘要: 高磷血症是慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)和终末期肾病(end state rental disease, ESRD)患者透析患者常见的并发症之一，我国透析患者高磷血症患病率很高，但透析患者的血磷达标率却很低。而高磷血症可增加CKD患者心血管死亡率和全因死亡率。因此将血磷水平控制至目标水平是改善CKD患者预后的关键，我国近期新上市一种口服铁基非含钙磷结合剂以治疗透析患者高磷血症。本研究主要综述了高磷血症的发生机制及蔗糖羟基氧化铁治疗高磷血症的有效性、安全性，以期为蔗糖羟基氧化铁治疗高磷血症提供证据支持。

Abstract: Hyperphosphatemia is one of the common complications of dialysis patients with chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESRD). Hyperphosphatemia can increase cardiovascular mortality and all-cause mortality in patients with CKD. Therefore, controlling the blood phosphorus level to the target level is the key to improving the prognosis of CKD patients, and an oral iron-based non-calcium-phosphorus binder has recently been launched in China to treat hyperphosphatemia in dialysis patients. This study mainly reviewed the mechanism of hyperphosphatemia and the efficacy and safety of sucrose sucroferric oxyhydroxide in the treatment of hyperphosphatemia, in order to provide evidence support for the treatment of hyperphosphatemia with sucrose sucroferric oxyhydroxide.

1. 引言

高磷血症是几乎所有慢性肾脏病(CKD)，尤其是终末期肾病(ESRD)患者常见的并发症之一。根据流行病学调查显示：中国透析患者高磷血症患病率高达72.1%，平均血磷水平约1.94 mmol/L [1]。中国非透析CKD患者的平均血磷水平为1.18 mmol/L，而欧洲国家报道CKD3b~5期患者的平均血磷水平为1.21 mmol/L [2]。有研究表明，高磷血症可增加CKD患者心血管死亡率和全因死亡率[3] [4]。因此有效控制血磷水平成为改善CKD患者预后的手段。KIDGO 2009年指南建议将CKD3~5期非透析患者升高的血磷降至正常范围，CKD5D期患者血磷降至接近正常范围。2017年指南建议，将CKD3a~5D期患者升高的血磷降至接近正常范围[2] [5]。高磷血症的治疗包括限制磷酸盐摄入，血液透析治疗及钙磷结合剂治疗[6]。有研究表明目前有一种钙磷结合剂——蔗糖羟基氧化铁，可作为一种新的非钙基磷酸盐结合剂来治疗透析患者的高磷血症。

2. CKD患者高磷血症的发生机制及危害

磷在人体细胞代谢及组织结构中起着关键性的作用[7]。在人体内，85%储存于骨骼及牙齿中，14%储存于软组织中，1%储存于细胞外液中[8]。磷在骨骼中主要以无机磷酸盐的形式存在[9]，在软组织中主要以磷酸酯的形式存在[10]。

磷参与多种生理活动，所以维持其在体内的平衡非常重要。参与维持磷稳态和控制循环中磷浓度的主要器官有：肠道、骨骼和肾脏[11] [12]。正常生理状态中：每日摄入的磷酸盐大部分经肠道吸收，继而在成为“磷池”的骨骼中储存，后经肾脏排泄至体外。由上述三种器官产生的磷调节激素：成纤维细胞生长因子23 (FGF23)、甲状旁腺素(PTH)和1,25(OH)₂D₃ (1,25D)，通过调节肠道磷吸收、肾脏磷排泄以及磷在骨骼中的储存来维持体内磷稳态平衡[12]，而这三种激素通过负反馈回路相互调节[13]。

在CKD早期至中期，成纤维细胞生长因子23 (FGF23)和甲状旁腺激素(PTH)被激活，刺激肾脏通过尿液排泄磷酸盐，同时胎球蛋白-A通过形成胎球蛋白–矿物复合物或促钙蛋白酶颗粒来抑制磷酸钙的沉底，而这些颗粒则会被吞噬细胞去除。到CKD晚期，由于肾功能进行性下降，摄入的磷酸盐经上述代偿机制也无法补救，导致磷酸盐排泄不足。除此之外，晚期CKD患者合成1,25(OH)₂D₃下降，发生继发性甲状旁腺功能亢进症，持续的高水平的PTH导致破骨细胞骨的重吸收增加，导致钙和磷酸盐进入到循环中。而肾衰竭代谢性酸中毒也可能由于磷酸盐从细胞内转移至细胞外进一步导致高磷血症[14] [15]。

高磷血症对CKD患者的影响是多方面的。高磷血症可出现皮肤瘙痒等症状，严重影响患者的睡眠质量及生活质量。不仅如此，高磷酸盐可通过磷酸盐的沉积、诱导平滑肌细胞凋亡释放凋亡小体及氧化应激损伤引起内皮细胞功能障碍，致使血管钙化[13]-[16]，增加了心血管死亡和全因死亡的风险[3]。高磷血症也可致肾小管内磷酸盐浓度升高，磷酸盐及组织在肾小管内沉积从而可导致官腔梗阻及肾小管上皮细胞损伤，导致肾小管损伤及肾纤维化，从而加速肾脏疾病的进展。高磷血症还可影响骨代谢及促进衰老[16]。目前慢性肾脏病高磷血症治疗包括三个方面：限制磷酸盐摄入，血液净化，口服磷酸盐结合剂[6]。

3. 磷结合剂简介

在临床实践中，CKD及ESRD高磷血症患者，通过限磷饮食、血液净化仍然无法有效地控制血磷水平至目标水平，因此需要联合口服磷酸盐结合剂来有效降磷治疗。

3.1. 含钙磷结合剂

众所周知，含钙磷酸盐结合剂临床上常用的剂型有醋酸钙和碳酸钙，由于含钙磷结合剂在消化道内与磷酸盐结合形成不易吸收的磷酸钙，从而降低血磷水平，且拥有大众容易接受的价格，故目前仍是治疗终末期肾病高磷血症的一线用药，但如若要将血磷水平降至达标范围，则需要大剂量的含钙磷结合剂，长期以往则会引起摄入钙过量，导致血钙浓度增加，从而产生高钙血症。根据Patel等人[17]研究与接受含钙磷结合剂的患者相比，接受其他非含钙磷结合剂治疗的患者全因死亡率较低(风险比为0.54；95% CI，0.32~0.93)，高钙血症风险降低(风险比为0.30；95% CI，0.19~0.48)。故考虑到含钙磷结合剂增加了终末期肾病的死亡风险和血管钙化，2017版KDIGO指南表示对所有CKD患者均应限制含钙磷结合剂。

3.2. 司维拉姆

司维拉姆是一种阴离子交换树脂，主要剂型有碳酸司维拉姆和盐酸司维拉姆，这两种形式均可以有效降低CKD患者的血磷水平，而且不会增加血钙负荷，与CKD患者全因死亡率下降有关[18]。此外，有研究表明司维拉姆还可以改善患者的微炎症状态，提高生活质量[19]。但司维拉姆药丸负荷较重，有研究证实了较高的药丸负担和较低的依从性之间的关联严重影响患者用药依从性[20]。

3.3. 非含钙磷结合剂

非含钙磷结合剂临床上常见剂型主要有含金属镧的磷结合剂、含铁的磷酸盐结合剂和含铝的磷结合剂。金属镧的磷结合剂目前临床上的剂型有碳酸镧。在消化道的酸性环境中碳酸镧被分解，食物中的磷酸盐与解离的镧离子结合，从而形成磷酸镧复合物。磷酸镧复合物具有不溶性，可抑制磷酸盐的吸收，从而降低体内磷酸盐和磷酸钙水平[21]。研究显示碳酸镧与含钙磷结合剂降低血磷的疗效相似，而且不会增加血钙负荷，同时可以维持适当的血iPTH水平。但已经有研究报道了镧在胃肠道粘膜的蓄积，可能存在潜在的安全隐患，需长时间的研究观察其不良反应[22]。含铁的磷酸盐结合剂。含铁的磷酸盐结合剂目前有两种药物：蔗糖羟基氧化铁和柠檬酸铁。以下将对羟基氧化铁进行详细介绍。

4. 蔗糖羟基氧化铁简介及降磷机制

蔗糖羟基氧化铁：是一种口服新型铁基-非含钙的磷酸盐结合剂；在2013年被FDA批准上市，目前已在美国、加拿大、欧洲、日本等地批准用于控制透析患者的血清磷水平。在近期蔗糖羟基氧化铁咀嚼片作为首个铁基非钙磷结合剂经我国NMPA审评上市。用于控制血液透析或腹膜透析的CKD患者的血磷水平。它由多核铁(III)-羟基氢氧化物、蔗糖和淀粉组成。其中添加的蔗糖可以防止铁(III)-羟基氢氧化物老化，从而保持其磷酸盐结合能力[23]。多核铁(Ⅲ)-氢氧化物为不溶性成分，不会被吸收或代谢，其能通过羟基和/或相关水分子的配体交换与消化道中的膳食磷酸盐相结合，然后通过粪便排出，减少肠道磷吸收而降低血清磷[24]。有研究发现羟基氧化铁在胃肠道生理相关的pH 范围内具有较强的磷结合能力，不会增加铁负荷[25]。

5. 蔗糖羟基氧化铁的有效性

蔗糖羟基氧化铁具有有效的降磷作用，且不劣于司维拉姆。在一项三期临床试验中[26]发现：血磷水平从基线到第12周的平均(SD)变化在蔗糖羟基氧化铁组和司维拉姆组中具有可比性：−0.71 (0.60) mmol/L 与−0.63 (0.52) mmol/L，差异为0.08 mmol/L (0.05)，95% CI为−0.02、0.18，差异的下限高于非劣效性边缘；因此证明了蔗糖羟基氧化铁与司维拉姆的非劣效性。根据此临床实验结果表明蔗糖羟基氧化铁在早期时间段(第1周)降磷水平优于司维拉姆：蔗糖羟基氧化铁与司维拉姆相比基线的平均(SD)变化，在第4周的−0.69 (0.55) mmol/L与−0.37 (0.47) mmol/L，以及在第8周的−0.74 (0.56)与−0.59 (0.50) mmol/L。而上述临床实验与关键性III期研究PA-CL-05A和日本人群的结果一致。这一研究为蔗糖羟基氧化铁应用于透析患者高磷血症降磷在中国的应用提供了证据。磷酸盐是影响血管钙化的一个危险因素，建议 ≤ 55 mg²/dL²，在一项研究中，磷酸盐水平在第8周和之后降至目标范围内，这表明用蔗糖羟基氧化铁治疗高磷血症可抑制血管钙化[27]。这一项研究中观察到应用蔗糖羟基氧化物后血红蛋白有所增加，静脉铁剂 (IV-iron)的累积量减少，这表明该药物可以改善肾性贫血。有些研究报道，血红蛋白会影响生命预后，过量的静脉铁剂也可能会增加心血管风险和感染相关风险因此，使用蔗糖羟基氧化铁有望通过改善肾性贫血和避免与IV-铁剂相关的风险来提高生存率[28]-[31]。除此之外，有研究表明，蔗糖羟基氧化铁药丸负担比司维拉姆低，这将与减轻患者的药物负担和提高患者的依存性相关[32]。

综上，使用蔗糖羟基氧化铁可有效改善透析患者的高磷血症，降低心血管事件发生率和死亡率，改善患者的生活质量，这无疑为透析患者高磷血症的治疗方案提供了新思路，但是仍需更多的临床证据来验证蔗糖羟基氧化铁的有效性和其应用价值。

6. 蔗糖羟基氧化铁的安全性

蔗糖羟基氧化铁中含有铁基，而铁是一种必需的微量元素，但由于其游离形式能够产生活性氧，从而破坏DNA等生物大分子所以具有一定毒性[33]。一项I期实验表明，蔗糖羟基氧化铁的耐受性良好，胃肠道铁吸收少，没有铁的累积[23]。一项三期临床试验表明，在研究中有8例接受蔗糖羟基氧化铁治疗的患者(6.3%)发生肌肉痉挛，而司维拉姆治疗患者却未发生(P = 0.35)。但研究者认为发生肌肉痉挛与蔗糖羟基氧化铁无关。蔗糖羟基氧化铁组和盐酸司维拉姆对照组在腹泻、便秘或呕吐的发生率方面没有显著差异。但也有另一项研究报告出现的不良事件的患者百分比为蔗糖羟基氧化铁组为83.2%和司维拉姆组76.1%。且与司维拉姆(6.6%)相比，PA21 (15.7%)因治疗中出现的不良事件而退出的患者比例更高。可见蔗糖羟基氧化铁在不良事件发生方面的研究仍存在争议。在治疗早期经蔗糖羟基氧化铁治疗的患者出现轻度、短暂性腹泻、粪便变色和高磷血症比司维拉姆组常见，但在治疗后期，蔗糖羟基氧化铁出现的腹泻无需特定的治疗即可消退。在蔗糖羟基氧化铁组和司维拉姆组之间的严重不良事件的发生率和死亡率相似[34]。

综上，总的来说，蔗糖羟基氧化铁的安全性与司维拉姆相较安全性无差异。但由上述研究可思考，蔗糖羟基氧化铁早期出现不良事件，可能是导致患者不愿意继续使用及对此药信任度降低而退出的原因。

7. 小结与展望

蔗糖羟基氧化铁作为一种新型含铁基的磷酸盐结合剂，可有效改善透析患者的高磷血症，降低心血管事件发生率和死亡率。根据目前研究此药物虽早期会出现轻微不良事件，但其长期的疗效和安全性与司维拉姆相较无异，且该药物的药丸负担比司维拉姆低，这可以有效提高患者的依存性。考虑到此药物虽已在国内上市，但多研究为国外的临床实验研究，目前国内临床实验研究尚少，故其用于我国国人的有效性和安全性需要更多的临床实验来论证。

作者贡献

张丽进行文章选题、构思、设计，文献的收集整理，撰写、修订论文；杨小娟进行文章的可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章进行负责、监督及管理。

利益冲突

本文无利益冲突。

NOTES

^*通讯作者。