1. 前言
在儿科临床诊疗中，大部分发热患儿经过常规的问诊查体及实验室检查可明确病因，但也有部分患儿发热持续超过2周，仍不能明确诊断，此类患儿通常归类为FUO。FUO是在儿科中十分常见的临床表现，也是大部分儿科医生在处理疑难病症时面临的较为棘手的问题之一，规范合理的诊治流程可以提高FUO的诊治水平。FUO诊断与治疗的最新专家共识[1]提出了对及早诊断、规范治疗具有重要意义的标准化FUO诊断流程。本文综述儿童FUO的定义、病因分类及诊断方法，为临床医师对儿童FUO的诊治提供有益的临床思路。
2. 定义
Petersdorf与Beeson在1961年首次将FUO的概念阐释为，一个人的体温在连续3周内超过38.3摄氏度，且在接受了一周的初步、全方位的检测后，其疾病原因尚不清楚者[2]。该定义也一直沿用至今，成为经典发热待查的定义。
关于FUO的表述现在国际上已经统一，2017年我国专家[1]提出建议国内也统一命名为“发热待查”。根据国内外相关文献和临床实践，可以将FUO分为经典型FUO和特殊人群的FUO (包括住院患者的FUO、粒细胞缺乏患者的FUO以及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者的FUO)两大类。
儿童FUO的定义尚无统一定论。目前采用较多的为2022年诸福棠实用儿科学第9版儿童FUO定义：发热持续超过2周，体温大于37.5℃，经查体、常规实验室检查无法确诊者[3]。
3. 病因分类
经典型FUO的病因种类繁多，且临床表现各不相同，缺乏特异性，病因分布受时期、地区、年龄和医疗资源等影响较大，是疑难疾病诊治的难点[1] [4]。根据相关文献对儿童FUO病因大致可以分为4类：感染性疾病(最多见)、非感染性炎症性疾病(non-infectious inflammatory disease, NIID)、肿瘤性疾病、其他疾病。此外，还有一部分患儿经过详细的检查仍不能明确病因。不同年龄段儿童FUO的病因分布也不同。到目前为止，感染在出生后的第一年最多见，以后逐渐减少，但始终是第一位的病因。根据最近一项对1288例FUO病例的研究，感染性疾病所占比例随年龄增长而下降，从73%降至44%，细菌感染是1岁以下儿童的主要病因，而病毒感染在1~6岁之间更常见[5]。Attard L等[6]也认为儿童不明原因发热疾病谱与成人差异较大，肿瘤性或自身免疫性疾病在老年人中更为常见[6] [7]。Yachie等人通过比较儿童和成人FUO的病因，特别是自身免疫性疾病和肿瘤性疾病的种类也证实了这一趋势[8]。
3.1. 感染性疾病
感染性疾病是导致儿童FUO的主要病因，2011年一项Meta分析中[9]，感染性疾病占51%，其中细菌感染有491例(占所有感染性疾病的59%)，在发展中国家较常见的诊断有布鲁氏菌病、结核病和伤寒，而在发达国家常见的包括骨髓炎等细菌感染，其次是结核病、巴尔通体病和病毒感染，病毒感染尤其是EB病毒(EBV)感染很常见。我国近20年来儿童FUO中感染性疾病所占比例呈下降趋势，从61%到38.4% [10]-[13]，其中，以呼吸道感染最多见，其次为结核感染，泌尿道感染、伤寒等。由此可见，无论是国外还是国内，结核感染都是儿童FUO较常见的病因。因此，当患儿以间歇性或午后低热为主，且伴有持续干咳，肺部体征不明显时，应高度警惕结核感染可能，应仔细询问病史，包括家族史、结核接触史、卡介苗接种史等等。
3.2. 非感染性炎症性疾病(NIID)
NIID为儿童FUO的第二大病因，其中以幼年特发性关节炎(JIA)和系统性红斑狼疮(SLE)最常见[10]-[13]，而成人FUO病因中NIID最常见的是成人Still病[14]。这和儿童本身发病特点有关。
JIA是儿童的特有疾病，是一组以慢性关节炎(持续6周或以上，除外其他原因所致关节炎)为主要特征的全身性疾病，起病于16岁之前、病因不明，可伴有其他组织、器官损害。弛张热为幼年特发性关节炎全身型(SJIA)起病时最突出的表现，病程中可出现关节炎性病变，其临床表现主要为发热、皮疹、关节炎三种。因此，当16岁以下儿童，长时间发热，如果合并皮疹、关节疼痛、胸膜心包炎、肝脾肿大、淋巴结肿大等，都可能提示SJIA。
系统性红斑狼疮(SLE)可发生于18岁以前，具有与成人不同的临床表现特征，如发热、乏力、食欲不振等全身症状，以及皮肤黏膜损害、肌肉骨骼症状、心脏损害、肾脏损害等。尽管发热不是诊断标准，但在近一半儿童患者中合并有发热[15]-[17]。
部分结缔组织病可突然进展为巨噬细胞活化综合征危及生命，特别是结缔组织病未分化型、幼年特发性关节炎、脂膜炎等，临床上需高度警惕[13]。
3.3. 肿瘤性疾病和其他疾病
近年来儿童FUO中，肿瘤性疾病所占比例为1.1%~6.7% [5] [13] [18]，以血液系统肿瘤性疾病多见，包括白血病、淋巴瘤等，而实体肿瘤较少，可能因为影像学检查较为普遍，实体肿瘤往往3周内已确诊。由于儿童自身发病特点，肿瘤性疾病在儿童FUO中占比较成人(11.0%)低[19]。
其他疾病包括药物热、体温调节中枢功能障碍、周期热、暑热症、尿崩症等。
尽管现在的医疗技术水平已经发展到了一定水平，但仍有一部分FUO患者经过临床经验丰富的主治医师诊治及辅助检查(包括影像、检验、分子生物学、病理、基因等)仍然不能明确病因。
4. 诊断方法
发热是常见的临床表现，特别是在儿科临床症状中尤为常见，但是由于儿童常无法准确表述发病的过程及伴随症状，就使得临床诊断和治疗更加困难，因此，要通过尽可能地仔细地询问病史、详细地重复地体格检查、完善的实验室检查、影像学检查及特殊检查等综合分析诊断线索。
4.1. 病史采集和体格检查
病史采集和体格检查是分析不明原因发热病因的基础，发热的诱因、持续时间、热型、伴随症状等及详细的体格检查均能提供重要的线索。
4.1.1. 病史采集
通常情况下病毒感染导致的发热可能持续一周以上且体温下降缓慢。而细菌感染则可能出现间歇性高热。疟疾感染、泌尿系感染等可能出现高、中度发热并伴有寒战或僵直。发热伴胃肠道症状时，若合并不洁饮食的摄入史也能为临床诊断提供重要线索[20]。怀疑特殊病原感染如结核感染时，结核接触史、家族史及遗传背景也不能被忽视。基于地理位置可能提示特殊感染，近期乃至过去几年的旅行史也应仔细询问。此外，与家畜和野生动物的接触以及昆虫叮咬也提示患人畜共患病的风险[21]。口腔科就诊史及手术史有助于感染性心内膜炎的诊断；近期有用药史需警惕药物热；有生食虾蟹史需考虑寄生虫感染可能[1]。热程与热型也是重要线索，许多不明原因发热的研究认为感染性疾病病程多在1月以内，而NIID及肿瘤性疾病的占比随着病程延长而增加[13]；大多数感染性疾病均表现为不规则热，间歇热常见于疟疾、急性肾盂肾炎，波状热常见于布鲁菌病。
4.1.2. 体格检查
由于儿童自身特点，使得一些小年龄的患儿查体时不能很好地配合，因此，需要结合病史及阳性的临床表现，有针对性地查体。例如发热伴有神萎、嗜睡、惊厥、意识障碍等需警惕颅内感染，应重点进行神经系统查体；3个月以下婴儿发热、或3个月以上婴幼儿发热伴有呕吐、喂养困难、嗜睡、易激惹、腹痛、尿频、排尿哭吵和血尿等至少1项时需警惕尿路感染，应重点进行腹部、泌尿系及尿道口查体。
对每个器官或系统每天重复地进行详细的体格检查，对于揭示可能存在关联的病情变化至关重要，可提供重要的诊断线索[22]。监测与发热相关的生命体征必不可少，特别是心率与发热体温之间的关系：伤寒或其他肠热病患者相较于一般高热患者，可能会出现心动过缓。此外，身高和体重必须与以前的测量结果进行比较：生长速度下降或体重减轻表明存在未被识别的慢性疾病，通常病程越慢性，FUO的原因越不可能是传染性的。体重减轻伴长期腹泻和腹痛史需警惕IBD，特别是克罗恩病，以及淋巴组织增生性疾病。无论是淋巴组织增生性疾病，还是炎症性疾病，抑或是自身免疫性疾病都可表现为明显的皮肤苍白。有些皮损表现可能非常具有提示性：随体温升降而出现或消退的淡红色皮疹是系统性JIA的特征；脂溢性皮疹可能是朗格汉斯细胞组织细胞增生症的体征；颧骨皮疹既是SLE的典型特征，也是细小病毒感染的典型特征；皮肤瘀点可存在于血管炎、感染性心内膜炎或白血病中[23]。
4.2. 辅助检查
4.2.1. 检验
2017年一项研究[20]建议，儿童FUO的基本检查项目应包括全血白细胞计数，C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和各种体液、血液的培养等。典型的细菌感染性发热时，血常规中白细胞计数和中性粒细胞比例往往会升高，伴有CRP的升高更倾向于细菌感染；若白细胞计数正常或减少，则淋巴细胞比例明显升高，甚至合并有中性粒细胞计数明显下降，则更倾向于病毒感染。对一些严重的疾病，如白细胞、再生障碍性贫血、自身免疫性疾病等，血常规能提供重要的信息。
降钙素原(PCT, Procalcitonin)即降钙素前体物质，其在健康人的血液中浓度非常低。血清PCT水平在细菌感染2~3小时后就可以升高，12至24小时会达到峰值，可用于细菌感染(全身性)早期检测[24]。血清PCT水平与细菌感染、真菌感染严重程度呈正相关，病毒感染时由于PCT的应答机制被产生的大量干扰素阻断，其水平没有明显升高，PCT水平在风湿性疾病活动期与静止期没有明显差异[25]。因此，血清PCT是评估细菌感染的重要指标，在临床上有助于诊断，还可用于监测治疗效果及评估预后。
血清铁蛋白(Serum Fertin, SF)在肝脾等组织细胞网状内皮系统中广泛存在，经主动分泌或细胞死亡被动入血，除了作为诊断贫血的重要指标，铁蛋白也是一种急性反应时相蛋白，在细菌感染、炎症和恶性肿瘤中均有不同程度升高。当细菌感染尤其是脓毒血症时，SF显著升高常表明疾病恶化和预后不良。Otrock等人最近的一项研究表明，铁蛋白值高于10,000 µg/L与儿童噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(hemophagoytic lymphohistiocytosis, HLH)的发生有关[26]。
γ-干扰素释放试验(interferon-γ release assay, IGRA)临床上用于判断是否存在结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)感染。IGRA结果阳性并不能区分是潜伏结核感染还是活动性结核感染，临床上还需要结合症状、体征、影像学检查等来综合判断。其中5岁以下且存在肺结核可疑症状的儿童，如IGRA阳性可诊断为疑似结核病；如果儿童胸部影像学提示存在肺结核感染相符表现，并伴有可疑肺结核症状，如IGRA阳性可诊断为临床结核病[27]。
有研究表明[28]，EB病毒感染也是儿童FUO感染性病因中较为常见的病原，因此进行EBVCA-IgM抗体检测有助于FUO患儿的早期诊断与治疗。
在临床工作中，许多儿童FUO病程较长，病情复杂，很多患儿通过一般的检测方法很难明确病因，而随着宏基因二代测序技术(metagenomics next-generation sequencing, mNGSS)的发展成熟，血mNGSS阳性率明显高于传统培养(血培养、骨髓培养等)方法[29]，故当传统检测手段无法明确病因时，可结合mNGSS辅助诊断。
4.2.2. 影像学检查
在经过详细询问病史、仔细体格检查及基础的实验室检查后，还可以进一步行胸片、胸部CT、腹部CT、头颅CT及MRI、超声、PET/CT等影像学检查协助诊治。
PET/CT即正电子发射断层与计算机断层联合成像，与传统影像学检查相比，PET/CT敏感性更高，由于它是全身显像，能检查出在查体中没有发现病变的部位。18F-FDG PET/CT对于儿童FUO的诊断有着十分重要的作用，Ropers FG等的一项研究表明，18F-FDG PET/CT对65%的FUO患儿的诊断起了积极作用[30]。另有研究表明，18F-FDG PET/CT对42%~75% FUO患者的诊断具有辅助作用[31]。因此，当常规影像学检查无法明确病变部位时，可行PET/CT检查进一步辅助诊断。
4.2.3. 侵入性检查
当通过常规的辅助检查考虑某一部位、组织或器官病变时，就可考虑进行侵入性检查以明确诊断。如骨髓穿刺、胸腔穿刺、腹腔穿刺、腰椎穿刺、肝穿刺、支气管镜、胃镜及肠镜等。
当发热待查伴淋巴结肿大时，可考虑行淋巴结活组织检查明确病因；当考虑诊断感染性疾病，如感染性心内膜炎、伤寒、肠源性发热等，若血培养检查为阴性时，可考虑行骨髓培养。
5. 治疗及预后
为免掩盖病情，延误治疗，在明确诊断前，儿童FUO应尽量避免经验性使用抗菌药物及糖皮质激素；退热药物在某些情况下可推荐使用，积极降温可降低婴幼儿因高热诱发惊厥发作的风险；对于高度疑诊患者为进一步明确诊断，可采取诊断性治疗，需注意诊断性治疗不宜过早，以免增加诊断难度。FUO儿童的预后通常比成人更好[32]，因为儿童FUO有可能治愈或自限性疾病。在一项系统回顾分析中，49%的病例报告在未确诊的情况下发热消退，仅6.5%的病例持续发热[9]。
6. 小结
儿童FUO是一种相对常见的儿科疾病，其病因复杂且临床表现形式多样，给临床儿科医生的诊治带来了挑战。且由于儿童在主诉和病史上的表述困难，常常导致临床诊断和治疗更加困难。因此，合理且规范的诊治流程能为临床医生提供清晰的诊疗思路。
有文献研究[7]认为，可采用四阶段方案对儿童FUO进行系统评估。第一阶段：病史采集、病历资料回顾、体格检查及常规辅助检查(三大常规、生化分析、各种体液培养、X线检查等)。第二阶段：更详细的病史采集(近期旅居史、生活环境史、接触史、疫苗接种史等)、反复体格检查、分析发热热型、进行特定的病原学检查、免疫筛查、以及各部位的超声检查。第三阶段：特殊的诊断性检查、放射性检查(CT、MRI、磁共振血管造影)、淋巴结、骨髓等组织活检，以及超声心动图和各种病原体PCR、DNA等。第四阶段：诊断性治疗，包括经验性使用抗菌药物治疗、皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白和前列腺素抑制剂等。
因此，在儿童FUO的诊治过程中，需仔细询问病史，进行详细的、反复的体格检查，根据初步评估选择合理的辅助检查，这些都可能为发热的病因提供重要线索。大多数患儿经过详细地评估可明确病因，但也有部分患儿最终无法明确诊断，FUO的病因诊断仍需要不断探索。
NOTES
*通讯作者。