系统性红斑狼疮合并巨噬细胞活化综合征的诊治进展

Advances in the Diagnosis and Treatment of Systemic Lupus Erythematosus Complicated with Macrophage Activation Syndrome

摘要: 巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种继发于风湿免疫疾病的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是一种罕见的、危及生命的过度炎症性疾病。巨噬细胞活化综合征的典型临床症状包括持续高热、皮疹以及肝和脾的肿大，实验室的检测结果显示患者的血细胞数量减少，伴有高甘油三酯或低纤维蛋白原、高铁蛋白血症和转氨酶水平上升等现象。在全身性幼年特发性关节炎(sJIA)和成人发病斯蒂尔氏病(AOSD)中，巨噬细胞活化综合征的发病率较高，但目前有越来越多的学者对系统性红斑狼疮患者发生巨噬细胞活化综合征进行了报道。巨噬细胞活化综合征病情复杂，进展凶险，若误诊或延误治疗时机，可能造成无法挽回的不良结果，所以早期识别巨噬细胞活化综合征并进行诊治就显得十分必要。本文通过检索Pubmed数据库，对系统性红斑狼疮合并巨噬细胞活化综合征的诊治进展做一综述。

Abstract: Macrophage activation syndrome (MAS), a hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) secondary to rheumatic immune disease, is a rare, life-threatening hyperinflammatory disease. Typical clinical symptoms of macrophage activation syndrome include persistent high fever, rash, and enlargement of the liver and spleen, and laboratory tests show a decrease in the number of blood cells in the patient, with high triglycerides or low fibrinogen, ferritinemia, and elevated aminotransferase levels. The incidence of macrophage activation syndrome is high in systemic juvenile idiopathic arthritis (sJIA) and adult-onset Still’s disease (AOSD), but more and more scholars have reported the occurrence of macrophage activation syndrome in patients with systemic lupus erythematosus. Macrophage activation syndrome is complex and progresses dangerously, and if it is misdiagnosed or delayed, it may cause irreversible adverse results, so it is necessary to identify and treat macrophage activation syndrome early. This article reviews the progress in the diagnosis and treatment of systemic lupus erythematosus complicated with macrophage activation syndrome by searching the Pubmed database.

1. 引言

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)是危及生命的系统性高度炎症综合征，与潜在的致命细胞因子风暴有关，在1939年被首次描述，并在之后逐渐定义各种类型的原发性和继发性HLH，其中原发HLH是罕见且严重的免疫系统疾病，常由常染色体或性染色体基因缺陷导致，通常在婴儿早期发病，但也有在青少年和成人中出现的报道[1]；继发HLH可以在感染、肿瘤、风湿性疾病等触发因素下出现[2] [3]。继发于风湿免疫疾病的HLH被称为巨噬细胞活化综合征(MAS)。诱发MAS的风湿免疫疾病多种多样，本文就系统性红斑狼疮合并巨噬细胞活化综合征的诊治进展做一综述。

2. SLE合并MAS的流行病学

系统性红斑狼疮患者中发生巨噬细胞活化综合征的实际发病率尚不清楚，因为目前研究尚局限于小规模病例或个案报道。有文献显示，SLE中患者的MAS患病率约为0.9%~4.6% [4]，但目前有越来越多的学者对系统性红斑狼疮背景下发生的巨噬细胞活化综合征进行了报道，与SLE相关的MAS可能比以前认识到的更常见，目前SLE中的MAS可能存在认识尚不充分，所以SLE合并MAS的实际发病率可能被低估。

3. SLE合并MAS的发病机制

目前系统性红斑狼疮患者发生巨噬细胞活化综合征的机制尚不明确，但其可能原因为全身性过度炎症导致巨噬细胞过度免疫激活状态[5]。正常情况下细胞毒性细胞能够引起过度活化的巨噬细胞和T细胞凋亡，进而控制炎症反应的程度。但促炎细胞因子，尤其是IL-6大量分泌，会削弱NK细胞的溶细胞功能，这种功能的缺失可能会导致免疫系统受到过度的刺激，NK细胞和CD8+T淋巴细胞无法裂解活化的抗原呈递细胞(APC)可能会触发下游促炎细胞因子级联反应的扩增。细胞因子的风暴反过来会激活巨噬细胞，从而引发多个器官的功能失调。几种细胞因子，包括肿瘤坏死因子(TNF)、干扰素(IFN)-γ和许多白细胞介素，如IL-1、IL-18都与此过程有关[6]-[8]。

4. SLE合并MAS的临床表现

SLE是全身多器官系统受累的自身免疫性疾病，临床表现具有高度异质性，全身症状(如发热、疲乏)是起病的表现之一，皮肤粘膜、肌肉骨骼、肾脏、神经精神系统、肺、心脏、消化系统、血液等亦可受累[9]。MAS的本质是全身性过度炎症，首发临床表现常为持续性中至高热，对非甾体药物应答不佳，使用糖皮质激素后可缓解。体格检查可见全身皮疹、肝脾肿大、淋巴结肿大。此外，部分患者可出现精神萎靡、易激惹、癫痫、共济失调、脑膜刺激征等神经精神症状及肾功能下降、由低纤维蛋白原及血小板下降所致的自发性出血和瘀斑等。水肿、紫癜、呼吸困难、弥漫性出血、黄疸和脓毒症样外观是伴有器官衰竭发作的严重MAS的极端情况。由于SLE和MAS均可出现发热、出血、瘀斑、神经精神症状等，临床表现上MAS可能模拟SLE，以至于发生在SLE背景下的MAS有时难以早期诊断，若误诊或延误治疗时机，可能造成无法挽回的不良结果。

5. SLE合并MAS的辅助检查

SLE患者一般实验室检查可见红细胞沉降率升高、血小板减少、白细胞减少、贫血、淋巴细胞减少、尿蛋白、肝功能不全、肌酐升高、低补体、凝血象和D二聚体异常等，除此之外可有双链DNA升高，抗Sm抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗磷脂抗体等阳性[10]。因为SLE病情活动时也会出现白细胞和血小板的下降，在临床上仅依靠血常规的改变较难及早鉴别MAS的存在。但当MAS发生时，患者血清中可发现铁蛋白急剧升高，Carl Allen等人报道，铁蛋白水平超过10,000 μg/L对噬血细胞综合征的敏感性为90%，特异性为96% [11]。患者通常还会出现转氨酶升高、甘油三酯升高、胆红素升高、乳酸脱氢酶升高，有条件行可溶性CD25检测的医疗中心可检测到sCD25水平的显著升高。随着病情的发展，MAS患者可检测到纤维蛋白原的下降。MAS病程中巨噬细胞活化诱发炎症因子释放，血浆中可检测到包括TNF-α、IFN-γ在内的许多白细胞介素如IL-1、IL-18、IL-6、IL-10等处于极高水平。行骨髓涂片/活检及淋巴结、肝活检时可发现巨噬细胞吞噬血细胞现象，但并非所有MAS患者的涂片或活检标本均能检测到噬血现象的发生[12]。对于合并神经表现的MAS患者，颅磁共振成像(MRI)病理性中枢神经系统改变的影像学证据可有白质信号改变、脑容量丢失、水肿、脑室扩大和脑内钙化等表现，部分患者可有脑脊液检验异常[13]。此外，因为很少在成年HLH患者中检测到异常基因，故不常规进行HLH相关功能学筛查，但对于反复发作的患者，可考虑基因检查。

6. SLE合并MAS的诊断标准

目前尚无SLE合并MAS的确定的诊断标准，常用MAS诊断标准有HLH-2004、HLH-2009及HScore，此外2016年由EULAR/ACR/PRINTO制定的sJIA-MAS诊断标准和2019年制定的MS评分也可以予以参考。

6.1. HLH-2004诊断标准

1991年组织细胞学会发现并提出了HLH的诊断指南，经过2004年修订，形成了8个HLH相关标准，满足以下8项诊断标准中至少5项可以诊断HLH：① 持续发热；② 脾肿大；③ 影响外周血中三个谱系中至少两个谱系的血细胞减少：血红蛋白 < 90 g/L (小于4周的婴儿血红蛋白 < 100 g/L)，血小板计数 < 100 × 10⁹/L，中性粒细胞绝对值 < 1.0 × 10⁹/L；④ 高三酰甘油血症(空腹三酰甘油 ≥ 3.0 mmol/L或265 mg/dl))和/或低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原 ≤ 1.5 g/L)；⑤ 骨髓或脾脏或淋巴结中的噬血细胞增多但无恶性肿瘤证据；⑥血清铁蛋白 ≥ 500 μg/L；⑦ 低或无NK细胞活性；⑧ 血清可溶性白介素-2受体水平 ≥ 2400 U/ml [14] [15]。除此之外，分子诊断符合HLH也可诊断。HLH-2004标准中包含的NK细胞活性和sCD25检测对大多数临床医生来说并不容易获得。此外，此标准是为原发性HLH开发的，对于MAS患者而言诊断率敏感性略低，严格使用HLH-2004标准可能会延迟初始表现较轻患者的诊断。

6.2. HLH-2009诊断标准

在2009年组织细胞学会对上述诊断标准进行了适度修改，HLH-2009诊断标准包括：① 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症或X连锁淋巴增生综合征(XLP)的分子诊断；② 或临床表现至少符合以下四项中的三项：发热、血细胞减少(至少两系减少)、脾肿大、肝炎；实验室检查需要至少符合以下四项之一：噬红细胞作用、sIL-2R增高、血清铁蛋白增高、NK细胞功能缺乏或显著不足; 其他佐证HLH诊断标准有高甘油三脂血症、低纤维蛋白原血症、低钠血症[16] [17]。

6.3. 噬血细胞综合征诊断评分HScore

2014年Laurence Fardet等人开发了一套加权标准，称为HScore [18]，用于反应性噬血细胞综合征的诊断评分，此评分包括9个适当加权的临床、生物学和细胞学变量：① 将已知的免疫抑制评为18分(已知的免疫抑制解释为人类免疫缺陷病毒阳性或正在接受长期免疫抑制治疗)；② 38.4℃和39.4℃之间的发热评为33分；大于39.4℃的发热评为49分；③ 肝肿大或脾肿大评为23分，肝肿大及脾肿大评为38分；④ 两个谱系血细胞减少评为24分，三个谱系血细胞减少评为34分；⑤ 铁蛋白在2000~6000 ng/ml之间评为35分，铁蛋白 > 6000 ng/ml时评为60分；⑥ 甘油三酯在1.5~4 mmol/L之间评为44分，甘油三脂 > 4 mmol/L时评为64分；⑦ 纤维蛋白原 < 2.5 g/L评为30分；⑧ 血清天冬氨酸氨基转氨酶 > 30 U/L评为19分；⑨ 骨髓穿刺物有噬血现象评为35分。Hscore被证实具有良好的诊断性，因此近年来也被用于危重患者HLH的诊断，特别是在COVID-19大流行期间。与HLH-2004和HLH-2009相比，HScore没有将NK细胞活性和sCD25检测纳入诊断范畴，增加了免疫抑制诊断标准。经验证，HScore临界值为169，敏感性为93%，特异性为86% [19]。

7. SLE合并MAS的治疗

7.1. 一线治疗——糖皮质激素

目前尚没有统一的治疗方案，对于SLE合并MAS的治疗常借鉴于HLH及其他风湿免疫疾病合并MAS的治疗经验。对于MAS的一线治疗方案主要是大剂量糖皮质激素甚至于甲泼尼龙冲击治疗(15~30 mg/(kg·d)，持续3~5日)。对于皮质类固醇，当涉及中枢神经系统时，应首选地塞米松，因地塞米松相较于泼尼松能更轻易穿过血脑屏障[20]。环孢素A可以作为联合糖皮质激素治疗或者辅助治疗的选择，少数也使用他克莫司。血液科医师及肿瘤科医师可能更愿意将依托泊苷作为联合治疗。在Pierre-Edouard Gavand等人对89例SLE成人患者103次MAS发作的研究中，有大约三分之二的病例单独使用类固醇是有效的。少部分患者因初始严重程度而接受环磷酰胺或依托泊苷作为一线治疗[21]。除了糖皮质激素、依托泊苷、环孢素以外，对于病情危重的患者，还可予以血浆置换和丙种球蛋白治疗。

7.2. 二线治疗——生物制剂

随着生物制剂的出现，MAS的治疗有了新的武器，即细胞因子靶向疗法。在MAS的动物模型中发现干扰素-γ (IFN-γ)的过量产生并具有致病性，Fabrizio De Benedetti等人对emapalumab治疗巨噬细胞活化综合征的疗效和安全性进行了研究，证明IFN-γ是MAS的重要驱动因素。emapalumab的使用可导致高剂量糖皮质激素治疗失败患者的MAS缓解，但在治疗过程中需注意定期筛查病毒感染，尤其是巨细胞病毒[22]。

用anakinra阻断白细胞介素-1 (IL-1)受体可有效治疗MAS。anakinra是一种重组IL-1受体拮抗剂，静脉注射比皮下注射阿那白滞素治疗巨噬细胞活化综合征更为被认可，因为其能达到更高和更快的最大血浆浓度，且静脉给药可以穿过血脑屏障[23] [24]。anakinra被认为是一种安全、有效、耐受性良好且经济友好的治疗方案，对那些患有血小板减少症、皮下水肿、神经功能障碍的非常年轻的住院患者也有好处[25]。目前也有活动性系统性红斑狼疮引发的巨噬细胞活化综合征使用anakinra成功治疗的报道[26]。

托珠单抗是一种人源化抗白细胞介素-6受体单克隆抗体，对于早期治疗以大剂量皮质激素为主；但却无法实现疾病缓解的AOSD伴ILD的严重病例，在证明MAS存在后使用托珠单抗治疗获得了快速有效的治疗成功[27]，也有研究对常规治疗失败后的sJIA-MAS患者使用托珠单抗治疗被证明安全有效[28]，但一些研究表明，MAS可能在接受托珠单抗治疗的s-JIA/AOSD患者中发生，应警惕可能诱发治疗相关MAS [29]。

IL-18被明确作为一种有效的IFN-γ诱导剂，其活性通过高亲和力、天然存在的IL-18结合蛋白(IL-18BP)来平衡，IL-18的过量生产是MAS的一个标志，这表明IL-18/IL-18BP平衡在巨噬细胞活化综合征(MAS)中可能失调[30]。但是，遗憾的是，目前缺乏关于IL-18BP在MAS中治疗效果的临床研究。

Ruxolitinib是一种口服JAK1和JAK2抑制剂，Asra Ahmed等人对ruxolitinib在继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症成人中的活性和安全性进行了前瞻性研究，发现所有接受方案治疗的5名患者在治疗后血细胞减少症都得到了显著改善，观察到症状和疾病相关实验室异常的快速消退，并导致了相对快速的皮质类固醇停药和出院[31]。Ji In Jung等人描述了一例SLE合并噬血细胞综合征患者，糖皮质激素和环孢菌素难治，使用ruxolitinib治疗后患者的神经系统表现、发热和实验室异常迅速改善，糖皮质激素剂量成功减量，且蛋白尿和尿管型消失[32]。这表明阻断JAK-STAT通路可能是治疗SLE合并MAS的潜在治疗策略。目前已经有多篇病例报告描述了Ruxolitinib的安全性和有效性，但是使用时需要注意感染的发生，特别是肺孢子虫肺炎[33]。

7.3. 支持疗法

除了免疫调节外，也需注意对合并症的治疗。对于合并感染的患者，需要积极寻找感染灶，及时完善病原学证据并尽早启动抗生素治疗，此外，也应尽早考虑机会性感染预防，建议使用抗真菌药和预防性治疗耶氏肺孢子菌肺炎[5]。对症支持性治疗也必不可少，包括输血、治疗出血等。

8. SLE合并MAS的预后

MAS是SLE的一种罕见的、危及生命的过度炎症性疾病，Pierre-Edouard Gavand等人认为基础疾病主要决定成人HLH的预后，在他们的研究中，SLE合并MAS患者总体预后良好，死亡率为5%，相较于继发性HLH的41%死亡率来说，相对较低[21]。预后不良因素中，神经系统表现及血小板减少通常预示着预后较差[34] [35]。尽管狼疮患者的死亡率低于因恶性肿瘤和感染导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症患者的死亡率，但与没有MAS的狼疮患者相比，继发于狼疮的MAS患者死亡率更高[36]。

9. 小结

综上所述，系统性红斑狼疮合并巨噬细胞活化综合征的患病率可能被低估，目前尚无SLE合并MAS的确定的诊断标准，但早期识别MAS的发生是控制病情发生发展的有效方法，并且需要根据患者病情选择合适的治疗方案，生物制剂的使用对于SLE-MAS患者来说可能有利有弊。本综述存在一些局限性，例如使用生物制剂治疗MAS的研究尚多数还局限于小规模样本量或病例报告，未来需要进一步大规模的前瞻性研究来阐明各种生物制剂在MAS中的疗效和安全性，以便改善患者预后并降低MAS发病率和死亡率。

NOTES

^*通讯作者。