1. 病例资料
卵黄囊瘤最常发生于性腺部位，在性腺部位外则以原发性纵隔卵黄囊瘤(Primary Mediastinal Yolk Sac Tumor, PMYST)最为常见[1]。目前国内外对PMYST疾病的研究报道较少，本文就我科收治的1例纵隔巨大卵黄囊瘤并双肺转移病例进行报告及相关文献分析，其诊治要点如下：
患者黎某，男，29岁，工人，因“肩背部疼痛伴活动后气短2月，加重3天”于2022年3月24日入院。症见：面颈部皮肤轻微潮红，双侧锁骨上扪及肿大融合淋巴结，质硬，活动度差，压痛。肿瘤标志物：甲胎蛋白(Alphafetoprotein, AFP) > 1210.00 ng/ml、糖类抗原125 164.40 U/ml、神经元特异性烯醇化酶(Neuron-Specificenolase, NSE) 119.00 ng/ml、β人绒毛膜促性腺激素(β-Human Chorionic Gonadotropin, β-HCG) 442.87 mIU/ml。胸部增强CT：前纵膈巨大软组织肿块，最大截面大小约16.6 cm × 10.5 cm，可见分叶，增强后明显不均匀强化，内部坏死；上腔静脉、主动脉及分支受压推移；考虑多是胸腺来源，不除外其它；双肺、双侧胸膜、纵膈、心膈区及双侧锁骨上窝多发转移瘤。见图1。
注：(a) 纵膈原发病灶肺窗像；(b) 纵膈原发病灶纵膈窗；(c) 肺内转移病灶肺窗；(d) 肺内转移病灶纵膈窗。
Figure 1. Image of primary mediastinal yolk sac tumor
图1. 原发性纵膈卵黄囊瘤影像
行前纵膈病变穿刺活检，病理回示：“前纵膈占位”穿刺组织大量坏死见少许异型细胞，肿瘤细胞黏附性较差，部分可见明显核仁，部分似呈微囊状，结合免疫组化考虑生殖细胞源性肿瘤，卵黄囊瘤可能。免疫组化：PCK (+)、Vimentin (+)、CD117 (部分+)、CK (−)、Napsin-A (−)、TTF-1 (−)、P63 (−)、CK5/6 (−)、CD5 (−)、CD20 (−)、Ki-67 (+, 40%)、SALL-4 (+)、PLAP (+/−)、OCT3/4 (−)、D2-40 (−)、AFP (+)、GPC-3 (+)、CD30 (−)。见图2。
注：(a) HE染色(×400)；(b) 免疫组化：SALL-4 (+)。
Figure 2. Histopathologic findings of primary mediastinal yolk sac tumor
图2. 原发性纵膈卵黄囊瘤组织病理学检查结果
综合药物可及性及患者经济状况后，第一周期予EP方案(依托泊苷联合顺铂)化疗。第二周期治疗前复查CT：对比前片，新增少量心包积液，纵膈肿瘤稍增大，最大截面大小约17.3 cm × 10.5 cm，评效稳定但肿瘤有增大倾向，遂更换为“顺铂 + 依托泊苷 + 平阳霉素”方案化疗2周期，复查AFP > 1210.00 ng/ml、NSE 36.81 ng/ml、β-HCG降至正常。复查胸部CT：对比前片，纵膈病变缩小，大小12.8 cm × 7.2 cm，双肺结节减少、缩小，少量心包积液吸收，双侧锁骨上窝淋巴结未见显示。见图3。
注：(a) 治疗后原发病灶肺窗；(b) 治疗后原发病灶纵膈窗；(c) 治疗后肺内转移灶肺窗；(d) 治疗后肺内转移灶纵膈窗。
Figure 3. Image of primary mediastinal yolk sac tumor after 4 cycles of treatment
图3. 治疗4周期后纵膈卵黄囊瘤影像
续用原方案行2周期化疗后复查胸部CT：纵膈病变大小12.8 cm × 7.2 cm，双肺、双侧胸膜、纵膈、心膈区多发转移瘤，与上次比较，双肺结节部分有增大，评估纵膈原发病灶稳定，但转移肿瘤再次出现缓慢进展，遂再一次更换方案为“顺铂 + 依托泊苷 + 平阳霉素 + 环磷酰胺”化疗1周期，后患者因经济原因未继续返院治疗失访，电话随访家属告知出院3月后于家中去世。
2. 讨论
YST好发于婴幼儿、儿童及青少年，与其他生殖细胞肿瘤一样，本病常发生在卵巢、睾丸等中轴性腺器官，在性腺外以PMYST最为常见，占所有性腺外GCTs的50%~70% [2]。PMYST多发生于前、上纵隔，且多见于青年男性，易复发、易转移，常见的转移部位有脑、肺、肝、骨、脑等，预后差[3]。由于本病临床表现及影像学表现特异性不高，初诊的纵膈卵黄囊瘤需要从好发年龄、临床症状等方面与胸腺瘤、纵膈淋巴瘤、胸腺癌、肺部原发恶性肿瘤进行鉴别[4]。早期PMYST患者症状多不典型，当肿瘤逐渐增大至压迫周围脏器时，患者可因胸闷、胸痛、呼吸困难及上腔静脉阻塞综合征(Superior Vena Cava Syndrome, SVCS)等症状为主诉就诊，部分患者可合并发热[5]。
卵黄囊瘤CT影像学多表现为类圆形或不规则形软组织肿块，密度不均，内部可呈实性或囊实混合性，多伴有囊变、坏死，增强显影后，可见实性成分呈明显不均匀渐进性强化，偶见滋养血管，一般没有钙化及脂肪成分[6]。由于PMYST影像学表现特异性不强，常用CT、彩超等影像学检查主要有利于临床医生进行术前评估、制定诊疗计划及疗效监测[7]。部分实验室生化检验指标可辅助诊断本病，卵黄囊瘤患者常伴有AFP升高，可作为相对特异的诊断及预后判断指标[8]，而β-HCG水平多正常。我们在临床治疗中可以观察到YST的肿瘤负荷随着手术、化疗、放疗等治疗后逐渐减少，相应地，血清AFP值也会随之下降。当肿瘤出现复发或进展后，随着瘤体负荷的上升，血清AFP水平也随之升高。但诊断本病的金标准仍是活检病理及免疫组化。组织学大体组织形态上，PMYST多数包膜是完整的，切面中呈囊性形态的结构多为蜂窝状，实性混合形态常表现为鱼肉样。
卵黄囊瘤的镜下组织形态学复杂多样，常见形态为网状、微囊状；还可见其他生长结构变异的情况，例如实性结构、乳头状结构、巨囊性结构、黏液瘤样结构、腺泡腺管样结构、多囊状结构和肝样分化等[2]。免疫组化检查也是诊断与鉴别诊断YST的重要手段组成。其中常用抗体包括CK (AE1/AE3)、AFP及PLAP等，其中CK (AE1/AE3)常呈阳性表达，56%~86%的病例AFP表达阳性，25%~58%的病例PLAP表达阳性，提示CK、AFP阳性时对诊断本病具有一定的特异性，但CK (AE1/AE3)特异性较低，AFP敏感性较低[9]。SALL4是一种新型的生殖细胞抗体，也作为辅助诊断YST的免疫组化常用抗体之一，因为其主要在卵黄囊瘤中阳性率较高，而其他生殖细胞肿瘤内常呈弱阳性或阴性[2]。另在卵黄囊瘤的免疫组化中还可见到席勒–杜瓦尔(Schiller-Duval)小体和胞质透明小体，该小体是内胚窦结构的特征性表现，也是卵黄囊瘤的特征性诊断标志[10]。但临床只有1/3的病例有此特征表现，我们仍需要结合其他免疫组织化学检测抗体结果辅助鉴别[11]。回顾相关文献报道显示，PMYST患者2年内生存率较低，死亡率高，多需要结合患者个体情况采取联合治疗。由于PMYST罕见，临床尚无标准的治疗方案或原则，它的治疗方案主要参考YST。由于本病症状不典型，起病隐匿，多数患者难以早期筛查诊断，同时PMYST的分化程度低，细胞增殖迅速，恶性程度高，且易较早发生转移，同时肿瘤位于纵膈，周围分布有诸多重要脏器及大血管，如上腔静脉及心包等。多数患者就诊时肿瘤可见对周围组织有不同程度的侵犯，甚至合并心包胸腔积液，通过单纯手术切除难以控制，术前或术后辅助化疗常常作为联合治疗方式。一例研究26例术前胸部CT增强与术后病理结果对比分析发现，11例术前胸部CT示边界尚清者，术后病理仅3例包膜完整，其余均见肿瘤侵犯周围组织[7]。PMYST与大多数生殖细胞来源的恶性肿瘤相同，都对化疗敏感，目前常用的化疗方案多以铂类药物为基础，联合依托泊苷、异环磷酰胺或博来霉素等，如VIP方案(顺铂 + 异环磷酰胺 + 依托泊苷)和PEB方案(顺铂 + 依托泊苷 + 博来霉素) [12]。现有文献报道显示PMYST经放射治疗效果欠佳，部分病例在传统治疗效果不佳时可根据个体情况采用放疗。
本例患者是青年男性，符合YST好发年龄，同时起病隐匿，初期无明显症状，最终因肿瘤压迫牵拉周围组织引起疼痛来就诊，影像学查见纵膈巨大肿瘤已推移上腔静脉、主动脉及分支，伴有双肺、胸膜、纵膈、心膈区及双侧锁骨上窝多发转移瘤，合并上腔静脉综合征，分期晚，肿瘤负荷重，初诊已无手术切除机会。现有报道中YST患者血清β-HCG多为正常水平，而β-HCG升高则要考虑精原细胞瘤或绒毛膜癌[13]。YST独特之处在于，它可同时与其他类型的生殖细胞肿瘤混合存在。β-HCG在正常组织中表达量较低，它在血清中的水平高低与肿瘤的侵袭转移及不良预后密切相关，如卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、睾丸生殖细胞肿瘤患者的血清中HCG的水平明显升高。有报道指出血清肿瘤标志物β-HCG和AFP两个指标在睾丸生殖细胞肿瘤的诊断、分期、治疗反应监测和肿瘤复发监测中都有参考意义[14]。本例报道的患者实验室结果显示，血清AFP及β-HCG均有升高，其中AFP升高更明显。根据这一特异性标志物的改变，我们猜测该患者可能合并有其他类型的生殖细胞肿瘤，由于该患者没有机会取得术后大体标本，同时死后未接受尸检，仅有穿刺活检病理结果，这种猜测也就无从验证。
回顾本篇报道罕见纵膈卵黄囊瘤病例，原发于纵膈病灶巨大且合并多发转移灶，肿瘤负荷大，经卵黄囊瘤常规治疗方案化疗后原发病灶和转移病灶均有不同程度的缩小，但疾病缓解时间仅2月就再次出现进展，后续更换方案后又因经济状况差而放弃治疗，无法判断末次化疗方案对肿瘤的控制效果，本例患者起病就诊后总生存期仅7月，预后极差。PMYST早期诊断困难，手术是早期YST的主要治疗手段。对于晚期患者，目前治疗多采用综合治疗，经过化疗后联合手术切除残余病灶则使部分晚期患者生存期得到延长。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。