1例免疫低下患者二次感染耶氏肺孢子菌肺炎的诊疗分析

Diagnosis and Treatment of an Immunocompromised Patient with Secondary Infection of Pneumocystis jirovecii Pneumonia

摘要: 耶氏肺孢子菌肺炎是一种真菌感染，最常影响免疫功能低下的人群，严重时可危及生命。通常，高危患者是那些具有改变宿主免疫的基础疾病状态的患者，例如癌症、人类免疫缺陷病毒、移植受者或正在接受免疫抑制疗法和药物治疗的患者。本文报告了一例罕见的耶氏肺孢子菌感染病例，该病例发生在免疫功能低下的患者中，且在进行正规抗感染治疗一年后二次感染耶氏肺孢子菌肺炎且合并新型冠状病毒的感染，两次诊治过程中均给予抗感染、止咳化痰等治疗，患者发热、呼吸困难等症状最终好转并出院。本文通过复习有关资料，深入探讨了免疫低下患者耶氏肺孢子菌肺炎的临床特点及肺部影像学表现，着重分析反复感染的原因，以期提高临床认识。

Abstract: Pneumocystis jirovecii pneumonia is a fungal infection that most frequently affects individuals with compromised immune function and can be life-threatening in severe cases. Typically, high-risk patients are those with underlying disease conditions that modify host immunity, such as cancer, human immunodeficiency virus, transplant recipients, or patients who are undergoing immunosuppressive therapies and taking medications. This paper presents a rare instance of Pneumocystis jirovecii infection, which occurred in an immunosuppressed patient. The case was reinfected with pneumocystis jirovecii pneumonia and was complicated with novel coronavirus infection after one year of regular anti-infective treatment. Anti-infective treatment, along with cough and sputum reduction measures, were provided to the patient during both treatments. By reviewing the relevant data, the clinical characteristics and imaging findings of Pneumocystis jirovecii pneumonia in immunocompromised patients were discussed, and the causes of repeated infection were analyzed to enhance clinical understanding.

1. 引言

耶氏肺孢子菌是一种非典型真菌，随着人类免疫缺陷病毒(HIV)的流行，耶氏肺孢子菌肺炎(Pneumocystis jirovecii Pneumonia, PJP)成为了获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者最常见的肺部机会性感染[1]。自从引入抗逆转录病毒治疗和及时进行PJP预防以来，这种疾病负担正在下降[2]。相反，在非HIV免疫功能低下的人群中，特别是全民医疗保健资源丰富的国家正被PJP所覆盖。如今PJP对恶性肿瘤、免疫疾病、慢性肺病和接受实体器官移植的患者构成生命威胁，他们对PJP的易感性主要归因于医源性免疫抑制以及内源性宿主因素[3]。PJP合并HIV阳性患者的住院生存率为7%~20%，HIV阴性患者的住院生存率为29%~60% [4]。HIV阴性患者的死亡率更高，原因可能有以下几方面。首先，HIV阳性患者的肺部肺孢子菌负荷较高，中性粒细胞较少，这导致PJP通过诱导痰和支气管肺泡灌洗的诊断率增加[5]。相比之下，非HIV的患者可能具有较低的真菌负荷，从而导致症状较少和诊断延迟[6]。其次，较低水平的炎症细胞导致HIV阳性患者的肺损伤减少和氧合改善[7]。青海大学附属医院收治1例非HIV的PJP患者，肺内出现异常影像学改变，本文结合国内外相关文献分析其临床、影像特点。

2. 病例报告

2.1. 第一次住院

患者，男，82岁。因间断头晕5年，加重伴胸闷、气短4天于2022年11月15日入院。患者既往诊断为“腔隙性脑梗死”。入院4天前无明显诱因出现胸闷、气短症状，并伴有明显活动耐力下降情况，乏力。

查体：T：36.6℃，P：110次/分，R：24次/分，BP：130/70 mmHg，SPO₂：25% (未吸氧状态下)。口唇及颜面部紫绀，双侧颈静脉充盈，双肺呼吸音低，可闻及Velcro啰音。

治疗经过：患者入院完善血气分析：PH，7.460，二氧化碳分压，35.4 mmHg，碳酸氢根，25.4 mmo1/L，氧分压，28 mmHg，氧饱和度58%；心脏彩超：肺动脉压轻度升高左心舒张功能减低。胸部CT：双肺间质性改变并双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶；心影稍大，双侧胸腔少量积液；支气管炎，肺气肿，肺大泡。积极给予吸氧、舒张支气管、扩血管、改善组织灌注等对症处理。2022年11月16日部分辅助检查回示：白介素-6：41.2 pg/ml；C反应蛋白，24.90 mg/L；肾功：白蛋白，30.0 g/L，肌酐，94 umol/L，肌酸激酶，154 U/L，肌酸激酶同工酶，100/L，氯，105.5 mmo1/L，钾，3.33 mmo1/L，血常规：血红蛋白，149 g/L。病毒性肺炎不排除，予以磷酸奥司他韦口服，予以甲强龙50 mg qd对症；巨细胞病毒感染不排除予以更昔洛韦25 mg q12h口服；真菌感染不排除暂予以磺胺甲恶唑片75 mg q12h对症；并转入重症ICU行气管镜检查并送检mNGS。2022年11月16日mNGS结果显示肺泡灌洗液检出耶氏肺孢子菌，予以卡泊芬净首剂70 mg，后维持50 mg qd对症。密切观察患者感染情况并复查胸部CT：2022年11月21日患者诉胸闷、气短较前明显好转，口唇及颜面部无紫绀，听诊双肺呼吸音低，未闻及明显干湿性啰音。心电监护提示：呼吸17次/分，心率92次/分，血压105/61 mmHg，经鼻加温加湿高流量吸氧(浓度35%，流量40 L/分，温度37℃)下氧饱和度坐位最高97%，氧分压波动于50~60 mmHg，不吸氧情况下氧饱和度85%，较前明显好转。复查胸部CT双肺间质性改变并双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前减轻。患者目前病情平稳，氧合状况改善，转入呼吸科行进一步诊治。2022年11月24日患者仍咳嗽、咳痰，伴胸闷、气短，听诊肺部Velcro啰音，但较前减少。继续予以抗感染：患者目前治疗方案为复方新诺明(1.44 g/次，4次/日，总疗程为21天) + 卡泊芬净(50 mg持续时间7天)；氧疗；糖皮质激素甲强龙40 mg静点，患者肺部病变不能完全除外间质纤维化，需抗感染治疗后复查胸部影像学检查评估；患者目前有双下肢浮肿症状，考虑有心功能不全，积极利尿、扩血管治疗，并复查心功能相关指标。2022年11月30日患者经综合治疗后患者胸闷、气短、咳嗽症状减轻，出院半月后随访无新发呼吸道症状，胸部CT双肺病变较前吸收，抗感染治疗有效。

2.2. 第二次住院

患者第二次因胸闷、气短1年，加重1周于2023年9月12日入院。上一次出院后于2023年1月复诊并完善胸部CT示较前吸收并于3月停用激素，期间自测血氧饱合度波动于88%~93%之间。1周前无明显诱因出现夜间睡眠时胸闷，气短，以活动后为著，休息后不能缓解，在家自测氧饱75%，伴头晕，门诊完善胸部CT提示：双肺间质性改变加重，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前增多。

查体：T：36.3℃，P：86次/分，R：20次/分，BP：132/86 mmHg，口唇紫绀，双肺呼吸音粗，双下肺可闻及Velcro啰音。

治疗经过：入院后完善相关检查：血常规：淋巴细胞百分比，16.0%；肝功：白蛋白，39.8 g/L，葡萄糖，8.7 mmo1/L；余未见异常。此次患者感胸闷、气短症状加重，门诊胸部CT示双肺病变较前进展，目前考虑免疫相关间质性肺病的可能性较大，故予以完善免疫相关检查并转入重症ICU行进一步诊治。2023年9月14日查体患者神志清，精神差，双侧瞳孔等大等圆，直径约1.5 mm，对光反射迟钝，双肺呼吸音粗，双肺可闻及Velcro啰音，肌力查体不能配合，肌张力不高。经鼻高流量下吸氧，血气分析：PH：7.419，氧分压：73.4 mmHg，二氧化碳分压：37.2 mmHg。给予患者止咳化痰、口服吡非尼酮胶囊改善肺纤维化；肺结核待排，已完善结核菌素试验；完善纤维支气管镜检查并肺泡灌洗液送检。2023年9月16日患者mNGS回示肺泡灌洗液检出耶氏肺孢子菌，结核杆菌DNA测定未见明显异常，结核菌素试验阴性，暂不考虑结核菌感染；新型冠状病毒核酸检测阳性，予以抗病毒、加强营养支持。2023年9月26日复查胸部CT：双肺间质性改变较前减轻，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前减少；双肺坠积性改变较前好转；肺部感染较前明显减轻，出院后继续予以患者甲强龙28 mg口服、磺胺甲恶唑1200 mg，Q4、止咳化痰等对症支持治疗。

时间	影像学描述	高分辨CT
2022年11月15日	双肺间质性改变并双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶。
2022年11月20日	与2022/11/15日片比较：双肺间质性改变并双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前减轻。
2022年11月28日	与前次2022/11/20日片比较：双肺间质性改变并双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶，现右肺上述表现较前加重，左肺上叶舌段磨玻璃影范围较前增大。
2022年12月5日	与前次2022/11/28日片比较：双肺间质性改变同前，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前吸收减少，左肺上叶舌段磨玻璃影较前吸收；心影稍大同前，双侧胸腔少量积液基本吸收，左侧胸膜增厚较前好转。
2022年12月16日	与前次2022/12/5日片比较：较前未见明显变化；双肺间质性改变同前，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前大致相仿。
2023年1月10日	与前次2022/12/16日片比较：双肺间质性改变同前，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前大致相仿；现双侧胸膜增厚。
2023年9月11日	与前次2023/1/10日片比较：双肺支气管–血管束增粗，走行紊乱，以双肺下叶为著，呈“马赛克”状改变，双肺内小叶间隔增厚并多发类圆形透亮影，部分直径大于1 cm，双肺间质性改变加重。
2023年9月25日	与前次2023/9/11日片比较：双肺间质性改变较前减轻，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前减少；双侧胸膜略增厚同前；双肺坠积性改变较前好转。
2023年10月15日	与前次2023/9/25日片比较：双肺支气管–血管束增粗，走形紊乱，双肺多发类圆形透亮影，部分直径大于1 cm，双肺内小叶间隔增厚，双肺散在磨玻璃样渗出条索影。余双肺内散在实性结节，较大者位于左肺下叶内前基底段，直径约0.7 cm。双肺间质性改变较前减轻，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前减少；双侧胸膜略增厚同前；双肺坠积性改变较前好转。
2023年12月2日	与前次2023/10/15日片比较：双肺间质性改变较前略减轻，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前减轻；双侧胸膜略增厚同前；余双肺内散在实性结节，较大者位于右肺上叶尖段，直径约0.5 cm。
2024年9月5日	双肺支气管–血管束增粗，走行紊乱，双肺多发类圆形透亮影，部分直径大于1 cm；双肺以外带为著小叶间隔增厚，右肺下叶背段见钙化结节影。余双肺内散在实性结节，较大者位于右肺上叶尖段，直径约0.5 cm。与前次2023/12/2日片比较：双肺间质性改变较前略减轻，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前减轻；双侧胸膜略增厚同前。

3. 讨论

肺孢子菌最初以寄生虫学家安东尼奥·卡里尼(Antonio Carinii)的名字命名为卡氏肺孢子菌，他在受感染的大鼠肺中发现了这种生命形式[8]。人类肺炎的生物体被命名为Pneumocystis jirovecii，以纪念描述第一例人类病例的寄生虫学家Otto Jirovec [9]。肺孢子菌1988年被重新归类为真菌，当时通过对rRNA亚基的基因组分析建立了与真菌界的联系[8]。由于体外培养耶氏肺孢子菌极为困难，肺孢子囊体和滋养体两种生命形式仍然有很多未知之处。囊体被吸入肺部，当它们破裂时，滋养体被释放出来[10]。随着感染的发展，肺孢子以滋养体形式粘附在I型肺泡上皮上，随之滋养体可以无性或潜在性地复制形成新的囊肿[11]。功能性CD4⁺ T淋巴细胞和肺泡巨噬细胞是免疫功能正常宿主有效清除这两种生命形式的关键，但强大的免疫反应也可能导致肺损伤和呼吸障碍，进而引发间质性肺炎[8]。mNGS已用于检测传染性病原体，特别是在涉及多种病原体的病例和检测使用常规检测无法识别的微生物的情况下。通过检测和表征标本中的微生物DNA和RNA来检测病原体的先进mNGS技术已越来越多地成为一种鉴定病原体的方法[12]。PJP常见症状包括亚急性发作的呼吸困难、干咳和低热[13]。HIV阴性患者通常比HIV阳性患者症状发作更突然，临床表现更严重，且严重程度取决于患者的免疫系统和与病原体毒力之间的相互作用。在免疫功能正常的患者中，由于巨噬细胞的吞噬作用和肉芽肿的形成，感染往往是局部的[14]。因此，免疫功能正常的患者往往有轻度的肺部播散和较少的全身症状。在病原体分布方面，免疫功能低下的患者易发生机会性感染。一项研究显示，病毒、耶氏肺孢子菌和混合感染在免疫功能低下组中明显比在免疫功能正常组中更常见[15]。PJP的影像学特征不具有很强的特异性，最初，常规的胸部X线检查可能正常，但在60%~80%的病例中，它可以迅速发展为弥漫性间质性肺炎[16]。薄层高分辨率CT扫描更敏感，主要表现为双侧肺门周围间质浸润，肺野受累增加，随时间推移呈弥漫性。在10%的病例中可检测到囊肿，尤其是在上叶，并可能导致气胸和胸腔积液[17]，也有单个或多个结节的报道[18]。根据指南对于非HIV感染者发生的PJP，首选TMP/SMZ作为一线治疗方案，剂量以TMP成分计为15~20 mg/(kg∙d)，SMZ成分计为75~100 mg/(kg∙d)，3~4次口服或静脉给药，疗程为21天。替代治疗方案包括静脉用喷他脒(4 mg/(kg∙d))、伯氨喹/克林霉素(30 mg/d + 600 mg q8h/d)和阿托伐醌(750 mg q8~12h/d) [19]。

本例患者肺内出现多发磨玻璃样渗出，第一次入院时因不排除真菌感染予以磺胺甲恶唑片(75mg q12h)预防量口服，经支气管镜检查联合BAL确诊后予以复方新诺明(1.44 g/次 4次/日，总疗程为21天) + 卡泊芬净(50 mg持续时间7天)，经PJP对症治疗后患者肺内磨玻璃影吸收，并且在开始接受抗菌治疗时，我们密切监测了患者的可能发生的药物不良反应及生命体征(最明显的血氧饱和度)、全血细胞计数等实验室检查、肝功能、肾功能、血糖和电解质。患者在1周后表现出临床改善的迹象，胸闷、气短症状好转，双侧肺门周围间质浸润较前吸收，抗感染治疗有效。患者第二次入院CT示双肺病变较前进展，因患者病情反复且症状加重，完善新型冠状病毒核酸显示结果为阳性。第二次BALF送检mNGS仍检出耶氏肺孢子菌，由于COVID-19和PJP患者的放射学和临床发现相似，因此鉴别诊断具有挑战性。COVID-19和PJP可能表现出重叠的临床和影像学表现[20]。患者表现为类似的干咳特征，伴有氧饱和度下降的劳力性呼吸困难，胸部听诊相对正常。两种疾病的胸部CT表现相似，均为GGO型和小叶间隔增厚[21]。存在胸腔积液、肺囊肿和气胸应支持PJP诊断[22] [23]。此外，由于存在氧饱和度降低和SARS-CoV-2雾化吸入的风险，COVID-19患者通常避免行支气管肺泡灌洗。这些因素无疑造成了对COVID-19患者PJP发病率的低估。因此，将PJP纳入糖皮质激素治疗后症状无改善的重症COVID-19患者的鉴别诊断可能是合理的。

我们查阅相关文献，发现只有少数病例报道了免疫抑制的中度至重度新型冠状病毒肺炎患者同时感染PJP。JS Kang [24]等人的研究发现，34.3%的PJP患者有新型冠状病毒感染的病史，25.7%的患者没有潜在的免疫抑制疾病。患者在感染新型冠状病毒肺炎后，病毒会攻击淋巴细胞免疫系统，导致CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞计数减少。当CD4⁺ T细胞计数为 < 200/μL时，新型冠状病毒会破坏上皮屏障，并诱导免疫系统失调导致的异常免疫反应[24]。此患者在治疗过程中予以抗病毒、抗感染、止咳化痰等对症处理后，最终好转出院。我们随之对其进行了为期一年的门诊随访，胸部CT示双肺间质性改变已较前减轻，双肺多发磨玻璃样渗出及条索灶较前吸收。PJP其再感染相关的因素包括：年龄增长；PJP的既往发作；支气管肺泡灌洗液中存在巨细胞病毒；血清乳酸脱氢酶浓度升高；CD4⁺ T细胞计数低[25]。结合此患者，患者高龄，既往感染PJP且双肺间质性肺炎吸收缓慢，免疫状态相对较差。根据既往研究，确定了三种同时感染肺孢子菌的模式。第一种模式更可能是肺孢子菌的气道定植。在Alanio等人[26]的研究中，108例患者中有9例(9.3%)的PCR检测呈阳性，超过一半没有接受任何治疗。同样，Blaize等人描述了两名患有严重COVID-19和BAL标本肺孢子菌PCR检测阳性的患者，他们在没有PJP治疗的情况下有所改善。两名患者的微生物负荷较低(<3 log)。1例患者血清BDG水平检测呈阴性。这2例患者均未出现经典的PJP宿主因素[27]。PJP的第二种模式是重叠感染，在COVID-19症状出现后数天或数周以双相疾病的形式发生。Gerber等[28]描述了4个案例，其中2例在COVID-19诊断前没有任何PJP危险因素，并在COVD-19入院后25天和40天出现PJP。两名患者均接受了针对COVID-19的糖皮质激素治疗。第三种表现模式是肺孢子菌合并感染，导致进行性多叶性肺炎。在这些患者中，大多数患者长期暴露于免疫抑制剂或严重免疫缺陷是PJP的危险因素。在Gioia等人[29]的研究中，超过一半的患者在基线时免疫功能低下。尽管接受了COVID-19治疗，这些患者仍经常出现呼吸系统疾病恶化，而他们的临床和放射学表现提示PJP。我们的案例似乎有这种PJP模式。此患者的预后应通过合理的药物预防、维护良好的免疫状态、采取健康的生活方式以及定期的医学检查来降低再次感染的风险。

本例多发肺间质浸润需要与急性呼吸窘迫综合征、病毒性或细菌性肺炎、结核、军团菌肺炎、支原体感染等相鉴别。① 急性呼吸窘迫综合征是由于肺泡毛细血管通透性过强而引起的低氧血症和双侧肺水肿的急性发作。肺泡塌陷和肺间质水肿是CT影像的特征，主要表现为双侧磨玻璃样混浊和实变，不能完全用心血管因素或液体超负荷来解释，通常发生在背侧依赖区。在晚期，可出现肺纤维化，其他病理表现包括胸腔积液、纵隔淋巴结肿大、气胸[30]。② 病毒性肺炎由于病原体通常与呼吸道飞沫一起吸入，所以大多呈支气管中心分布，以下叶和外周为主，双侧，多灶性，圆形，伴或不伴网状间质增厚(铺路石)、反向光环(机化性肺炎)。多肺叶受累是典型的，右下叶是最常受累的肺叶[31]。③ 军团菌肺炎是一种非典型肺炎，通常为社区获得性肺炎，但也可能在医疗机构获得，其诊断最常通过尿抗原检测(UAT)进行，也可能使用痰液聚合酶链反应(PCR)进行诊断，但检测的金标准是痰培养，然而，由于只有不到1/2的军团菌患者产生痰液，因此如果不使用支气管肺泡灌洗等侵入性方法，可能难以获得用于PCR的痰液。胸部CT表现无特异性，主要为肺实质多发致密结节影，常多叶段分布，其特点为肺内多发性、多形性及多变性阴影，未见空洞形成，因为空洞很少发生于免疫功能正常的人群，易发生在接受激素治疗免疫力减弱的患者。军团菌肺炎病变进展快，影像学表现迟于临床表现。胸部CT阴影消散晚于临床症状的好转，病灶完全吸收约为8~10周，也可长达半年。胸膜病变常见，约50%的病例可出现胸腔积液或胸膜增厚[32]。本例患者双肺间质随时间推移呈弥漫性的浸润表现以及mNGS的BALF检测结果有助于与以上疾病鉴别。

4. 结论

本文通过对病例的整体回顾，对PJP的临床表现特征以及肺部感染的影像学表现有一定的认识。在诊疗过程中应充分利用mNGS对非HIV感染高效能的诊断价值，早期给予抗菌药物及适当予以糖皮质激素辅助治疗，及时关注患者肺部疾病进展和用药后疗效及不良反应，出院后关注患者基础疾病及并发症的控制情况，以期提高患者的生存质量。

声 明

该病例报告已获得病人及家属的知情同意。

基金项目

青海省卫生健康委重点课题(编号：2020-wjzd-04)。

NOTES

^*通讯作者。