1. 案例
患者，女，47岁。因“乏力、颜面部及双下肢水肿2周”于2023年11月18日入院。患者于2周前患者出现乏力、颜面部及双下肢水肿，伴腰部疼痛、尿量减少，于当地医院就诊，查肾功能：血清肌酐746 μmol/L，尿素28.9 mmol/L，血常规：血红蛋白60 g/L，尿常规：可见病理管型，泌尿系彩超未提示双肾缩小‚予血液透析、尿清舒颗粒、健脾肾血片等治疗。诉近期有尿量减少，大便不畅。为进一步诊治收住我院。鼻部无明显不适，无明显皮损，无关节肿痛。既往高血压2周，否认冠心病、糖尿病等其他病史。个人史、婚育、家族史无明显异常。入院查体：T36.6℃，P102次/分，R18次/分，BP154/81 mmHg。神清‚贫血貌‚颜面部及双下肢中度凹陷性水肿，双侧足底可见紫红色花斑，压之不褪色。患者住院治疗期间解鲜血便一次，约500 ml，伴剧烈腹痛、大汗淋漓，腹软，左下腹压痛无反跳痛。
辅助检查：血常规：血红蛋白52.90 g/L (115~150 g/L)，红细胞1.86 × 1012/L (3.8~5.1 × 1012/L)，血小板79.60 × 109/L (125~350 × 109/L)，白细胞4.37 × 109/L (3.5~9.5 × 1012/L)，嗜酸性粒细胞0.08 × 109/L (0.02~0.52 × 109/L)。贫血组套：血清铁7.4 umol/L (7.8~32.2 μmol/L)，转铁蛋白饱和度19 (20%~55%)，总铁结合力39.7 umol/L (45~72 umol/L)。血生化：白蛋白24.0 g/L (40~55 g/L)，肌酐355.3 umol/L (41~73 umol/L)；eGFR 12.5 ml/min/1.73 m2 (85~115 ml/min/1.73 m2)。尿常规：尿蛋白质1 g/L (0~0.1 g/L)，尿红细胞208/uL (0~15/uL)，尿白细胞909/ul (0~20 ul/L)，可见管型。凝血四项：D-二聚体为1830 ng/L (0~500 ng/ml)。血清免疫学：补体C3 764 mg/L (900~1800 mg/L)，补体C4 263 mg/L (100~400 mg/L)，ANA (化学发光法) 119 IU/ml (0~40 IU/ml)，ANA (荧光法) (+)，抗磷脂酶A2受体抗体IgG 3.12 RU/ml (<22.00RU/ml)；抗dsDNA45.6 IU/ml (0~30 IU/ml)；抗Sm抗体(−)，血管炎五项示MPO 286 AU/ml (0~20 AU/ml)，p-ANCA (+)。24小时尿蛋白定量示662.6 mg (0~150 mg，微量蛋白MTP3313 mg/L，尿量200 ml)。心脏超声示心包少量积液。肝胆胰脾彩超示腹腔积液。泌尿系彩超：左肾大小52 × 108 × 10 mm，右肾大小30 × 94 × 7 mm，双肾大小正常，肾皮质回声增强，提示肾功能受损。胸部CT平扫示左肺新发炎症，心包新增少量积液，双肺散在纤维增值条索灶，主动脉及冠状动脉粥样硬化。无痛结肠镜示距肛门约40 cm以下结直肠黏膜组织稍充血，见局部性黏膜水肿、呈紫红色，表面有白色脓性分泌物，未见深溃疡，病变最宽处环周1/2，以乙状结肠为甚。直肠见点状红斑和糜烂(见图1)。诊断左半结肠、直肠炎症‚警惕缺血性肠炎。乙状结肠病理诊断黏膜慢性活动性炎。
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Figure 1. Colonoscopy showed localized mucosal edema with purplish red color and white purulent discharge on the mucosal surface. Colonoscopy showed punctate erythema and erosion of the rectum
图1. 结肠镜检查显示局部粘膜水肿，呈紫红色，粘膜表面有白色脓性分泌物。结肠镜检查显示直肠出现点状红斑和糜烂
肾脏病理：1) 光镜下见57个肾小球中38个肾小球球性硬化，5个肾小球节段性硬化。余肾小球系膜细胞和基质轻–中度弥漫性增生，局灶节段性加重伴内皮细胞增生，毛细血管襻部分受压，未见肾小球有节段性纤维素样坏死，可见5个细胞纤维性，5个纤维性，1个小细胞纤维性新月体形成。小动脉管壁增厚，节段性玻璃样变，内膜纤维组织增生，管腔狭窄。
2) 免疫荧光染色见IgG++、IgM+、C3+/−、C1q+/−呈颗粒状分布于肾小球毛细血管襻及系膜区。IgA阴性。Fibrin、ALB、Kappa、lambda、C4c荧光染色阴性。IgG亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均阴性。
3) 电镜下见3个肾小球中2个肾小球硬化，1个肾小球节段性硬化，未硬化区域毛细血管内皮细胞明显空泡变性，个别管腔内可见红细胞，毛细血管襻开放。足突广泛融合，少数系膜区可见少量电子致密物沉积，上皮下偶见电子致密物沉积(见图2)。病理诊断为弥漫节段性增生和硬化性狼疮肾炎：IV-S (A/C)；不除外合并ANCA相关性血管炎肾损伤。
诊断分析：患者中年女性，病程2周，临床特征如下：1) 患者以患者以乏力、颜面部及双下肢水肿起病；2) 肾损害表现为急进性肾炎综合征(血尿、蛋白尿伴有肌酐进行性升高)，低蛋白血症，肾脏体积未见缩小、结构尚可；3) 合并重度贫血及血小板降低；4) MPO-ANCA高滴度阳性，p-ANCA阳性，PR3-ANCA阴性，抗GBM抗体阴性；5) 多种自身抗体阳性(ANA, dsDNA)伴有补体C3下降；6) 住院期间解鲜血便1次，伴有剧烈腹痛。肾组织穿刺活检诊断为弥漫节段性增生和硬化性狼疮肾炎：IV-S (A/C)；不除外合并ANCA相关性血管炎肾损伤，SLEDAI评分23分，提示狼疮重度活动。其次，根据2022年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会(EULAR/ACR) AAV诊断标准，患者MPO-ANCA高滴度阳性，p-ANCA阳性；伴大量蛋白尿、肌酐水平升高，PLT及Hb水平降低，胸部CT是结果示双肺散在纤维增值条索灶，符合显微镜下多血管炎(MPA)分类标准，伯明翰评分26分，提示血管炎有明显活动。另患者住院期间出现鲜血便、剧烈腹痛，查体：腹软、左下腹压痛无反跳痛，结肠镜检查结果示诊断左半结肠黏膜组织充血，局部性黏膜水肿、呈紫红色，表面有白色脓性分泌物，病变最宽处环周1/2，以乙状结肠为甚。直肠见点状红斑和糜烂，符合缺血性结肠炎(IC)诊断[1]，根据患者发病特点及实验室检查结果，考虑IC为继发性，可能为系统性红斑狼疮累及消化道表现，亦不能排除其为AAV的消化道表现。因此最后诊断为：1) 系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎IV；2) ANCA相关性血管炎；3) 继发性缺血性结肠炎。
治疗：给予连续单重血浆置换3次，甲泼尼龙(250 mg qd)静脉输注3天，后改为甲泼尼龙(32 mg qd)，
Figure 2. Renal biopsy ((a), ×400) Immunofluorescence shows granular deposition of IgG, IgM, C3, and C1q in the glomerular capillary wall and the thylakoid membrane. ((b), PAS, PASM, ×400) Light microscopy shows mild to moderate diffuse hyperplasia of the mesangial cells and stroma, endothelial cell hyperplasia, segmental hyalinization of the renal tubular arterioles, proliferation of fibrous tissue in the endothelium, and narrowing of the lumen. ((c), ×5000) Electron microscopy shows no significant thickening of the glomerular basement membrane, extensive fusion of pedicles, a few small electron dense deposits in a few areas of the thylakoid membranes, and occasional electron dense deposits in the subepithelium
图2. 肾活检((a), ×400)免疫荧光显示IgG、IgM、C3、C1q颗粒状沉积于肾小球毛细血管壁和系膜。((b), PAS, PASM, ×400)光镜下显示系膜细胞和基质轻度至中度弥漫性增生，内皮细胞增生，肾小管动脉节段性透明化，内膜纤维组织增生，管腔狭窄。((c), ×5000)电子显微镜显示肾小球基底膜无明显增厚，足突广泛融合，少数系膜区有少量电子致密沉积，上皮下偶有电子致密沉积
1周后减为甲泼尼龙(16 mg qd)，每2周减1片；环磷酰胺(400 mg, 600 mg)静脉输注2天，硫酸羟氯喹片(200 mg bid)口服；2周后给予环磷酰胺(400 mg)静脉输注1天，单重血浆置换3次，奥曲肽(4 ml/h)静脉泵入3天，奥美拉唑(5 ml/h)静脉泵入1天，奥美拉唑(10 ml/h)静脉泵入4天。辅以禁食、降压、抗感染、护胃、血液透析等对症治疗。患者症状好转出院。
随访：患者2周后返院行静脉输注环磷酰胺(400 mg)，并予甲泼尼龙(12 mg qd)口服，硫酸羟氯喹(200 mg qd)口服，辅以降压、促红、血液透析等治疗。5周后再次返院予甲泼尼龙(8 mg qd)，硫酸羟氯喹(200 mg qd)口服，吗替麦考酚酯(0.5g bid)口服，辅以降压、护胃、血液透析等治疗。患者最近一次返院复查(2024年10月23日) SLEDAI评分14分，狼疮中度活动；伯明翰评分14分，血管炎无活动性；粪便潜血阴性。给予硫酸羟氯喹(200mg qd)口服7天，后改为100 mg qd、甲泼尼龙(8 mg qd)口服，辅以降压、促胃动力、血液透析等治疗。最近一次肌酐564 umol/L (41~73 umol/L)，eGFR7.1 ml/min/1.73m2 (85~115 ml/min/1.73m2)。尿蛋白质0.5 g/L (0~0.1 g/L)；尿红细胞为10/uL (0~15/uL)，未见管型尿。补体C3 528 mg/L (900~1800 mg/L)，ANA(化学发光法) 291 IU/ml (0~40 IU/ml)，ANA (荧光法) (+)，抗dsDNA 151.3 IU/ml (0~30 IU/ml)，MPO降到基线水平以下，p-ANCA转阴。24小时蛋白尿461.0 mg/24 h (0~150 mg/24 h，微量蛋白MTP 922 mg/L，尿量500 ml)。患者住院及随访期间肌酐及血红蛋白变化见图3、图4。
2. 讨论
SLE和AAV是常见的自身免疫性疾病，有一些共同的症状，如关节炎和皮肤病变，以及肾脏受累。
Figure 3. Changes of creatinine levels in patients during hospitalization and follow-up
图3. 患者住院及随访期间肌酐水平变化
Figure 4. Changes of hemoglobin levels in patients during hospitalization and follow-up
图4. 患者住院及随访期间血红蛋白水平变化情况
在大多数情况下，这两种疾病可以通过人口学特征、自身抗体谱和肾脏病理来区分，但一些患者可能有重叠模式，导致所谓的SLE/AAV OS [2]，发生率仅2% [3]，临床表现通常较重，可伴有快速进展性肾小球肾炎(RPGN)和肺部病变[2] [4]，也可累及其他系统[2]，多见于40岁左右的女性。
SLE和AAV均可造成肾脏损害，但两者肾脏病理表现完全不同。IV狼疮光镜下肾小球呈现局灶节段/球性硬化；LN光镜下AAV光镜下肾小球出现节段性纤维蛋白坏死、大小不等(大新月体和小新月体)和新旧不一(细胞性、细胞纤维性和纤维性新月体)，小动脉壁纤维化，内膜增厚，管腔狭窄，患者光镜下除了硬化的肾小球外，还可见新月体呈多样性，小动脉壁增厚。LN免疫荧光肾小球中IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q和纤维蛋白均可高强度沉积[5]，称“满堂亮”现象；而AAV免疫荧光肾小球中各种免疫球蛋白和补体阴性，有寡免疫复合物性新月体肾小球肾炎之称[6]，患者免疫荧光肾小球IgG阳性，IgM、C3、C1q呈弱阳性，IgA、C4c阴性，即免疫复合物及补体沉积均较弱。IV型狼疮电镜下在系膜区、内皮下、上皮下和基底膜内都有大块高电子致密物；AAV电镜下多数不能发现电子致密物，患者电镜下仅少数系膜区可见少量电子致密物沉积，上皮下偶见电子致密物沉积，未见内皮下、基底膜电子致密物。故患者不能除外合并ANCA相关性血管炎肾损伤。
IC是肠壁血液灌注不良或回流受阻所致的结肠缺血性病变，最早由Boley等于20世纪60年代提出，而后Marston等根据临床表现及肠镜的严重程度将其分为三种类型：1) 一过型：通常只累及黏膜及黏膜下层，仅有轻度肠壁缺血性改变，症状较轻，部分患者可自发缓解；2) 狭窄型：病变累及肌层，往往容易引起慢性炎症导致肠道狭窄，肠镜下可见结肠壁显著水肿、溃疡、增厚，严重时可发生肠梗阻；3) 坏疽型：深达肌层及浆膜层，容易出现肠壁坏死、穿孔，病情较重，进展快速[7]。原发性IC多见于 > 60岁的老年人，其主要危险因素包括动脉硬化、心肌梗塞、慢性心力衰竭与心律失常等[8]。IC在年轻人中也可发生，多见于继发于自身免疫性疾病、药物、高凝状态等。SLE及AAV都是多系统多器官说累的自身免疫性疾病，SLE血管病变表现为小血管的坏死性血管炎，AAV基本病理表现为小血管壁的炎症和坏死，两者累及腹腔小血管时可出现缺血性结肠炎。IC是SLE的罕见并发症，多是因为广泛的血管炎导致大肠小血管循环受损而导致结肠缺血。回肠和空肠容易受到影响(80%~85%)，而结肠及直肠则较少累及，其中结肠受累更为罕见(0.2%)，重症可发生缺血性结肠炎甚至结肠坏死[9]。20%~30%的AAV患者会出现胃肠道受累，引起局部或弥漫性的消化道改变，如溃疡、黏膜下水肿、出血、麻痹性肠梗阻、肠系膜缺血、穿孔[10]。AAV引起的IC更为罕见，国内外仅有一篇文献报道，由嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)引起的IC，腹部症状轻微，结肠镜显示广泛的结肠缺血性病变[11]。
IC本身缺乏有诊断意义的实验室指标，部分患者可有外周血白细胞升高、大便隐血阳性，但并无特异性。有资料显示，D-二聚体升高可出现在急性期，当D-二聚体 > 3.17 mg/L时特异度及敏感度均较高，具有一定的诊断价值[12]。CT增强扫描可见肠壁增厚、靶征、齿梳征，部分患者可见肠腔扩张或狭窄等，肠镜下表现多为节段性分布，可见肠黏膜充血、水肿，部分黏膜坏死、脱落，形成溃疡，严重者可发生肠壁透壁性梗死[13]。病理多为非特异性改变，可有黏膜及黏膜下水肿、炎性细胞浸润、小血管内纤维素样改变及血栓形成等。根据既往研究报道，对于胃肠道受累的血管炎，内镜检查重要的特征为缺血性小肠、结肠炎和溃疡，但内镜下活检诊断的灵敏度很低[14]，LATUS等[15]研究再次证明了这一点。怀疑血管炎急性发作引起胃肠道受累时，应谨慎使用内镜评估，因为缺血的肠道更容易穿孔。需要内镜检查时，应尽可能减少注气量，以免过度扩张导致结肠穿孔。急性发作时的结肠镜表现通常包括黏膜水肿、易碎，红斑，以及散在分布的苍白区域。更严重的疾病表现为黏膜紫绀，并散布出血性糜烂或线性溃疡。在缺血性结肠炎的慢性期，可见黏膜萎缩和肉芽组织区域。受累区域活检可能会显示非特异性改变，如出血、隐窝破坏、毛细血管血栓形成、肉芽组织伴隐窝脓肿，以及假性息肉。活检缺血后狭窄部位可见广泛的透壁性纤维化和黏膜萎缩。应注意，内镜活检的深度不能全层。因此消化内镜检查结合胃肠道影像学表现可以帮助医生早期诊断，并建立治疗方案。
本例患者有明确的SLE/AAV OS史，实验室检查MPO-ANCA高滴度阳性，p-ANCA阳性，自身抗体阳性(ANA、dsDNA)伴有补体C3下降，肾脏病理确诊LN，但并不能排除合并AAV导致的肾损伤。入院前有排便次数减少，住院期间突发腹痛、便血症状，肠镜提示左半结肠黏膜组织稍充血，见局部性黏膜水肿、呈紫红色，表面有白色脓性分泌物，直肠见点状红斑和糜烂，符合SLE/AAV OS导致IC的诊断。目前，国内外鲜见SLE/AAV OS继发IC的报道，但SLE [9] [16]-[19]或AAV [11]均可累及胃肠道，导致缺血性结肠炎，见表1。大多数SLE/AAV并发IC的患者为中年女性群体，其临床表现呈现多样性，尽管如此，腹痛与血便这两项核心症状在所有病例中均普遍存在。免疫学特性依然保留了SLE/AAV的典型特征。通过全腹部增强CT，可以观察到肠壁增厚、血肿现象，部分严重病例甚至出现消化道穿孔。结肠镜下结肠与直肠呈现糜烂、水肿、出血灶、溃疡以及坏死，这些表现均符合缺血性病理改变。治疗方案主要是应用激素与免疫抑制剂，这些药物是针对SLE/AAV的标准疗法。对于IC而言，主要采取对症治疗策略，并在必要时辅以抗生素或考虑手术治疗。继发于自身免疫性疾病的IC，治疗主要包括两大要点。第一是治疗原发疾病，基本治疗药物为糖皮质激素，酌情加用免疫抑制剂、生物制剂；二是治疗胃肠道症状。本例患者我们给予了血浆置换、大剂量糖皮质激素冲击、环磷酰胺、禁食抑酸等治疗，患者的肠炎症状改善，未再次出现血便、腹痛等症状。
Table 1. Summary of the literature references regarding SLE/AAV and ischemic colitis
表1. 有关SLE/AAV并发IC的文献参考摘要
序号 |
性别 |
年龄 (岁) |
临床表现 |
免疫学特征 |
全腹部增强CT |
结肠镜 |
治疗 |
1 [9] |
女 |
49 |
慢性不全梗阻 |
抗ds-DNA抗体(+) |
乙状结肠肠壁增厚，呈双轨征 |
乙状结肠粘膜充血、水肿、肥厚、糜烂 |
足量激素、环磷酰胺 |
2 [16] |
女 |
39 |
腹痛，血管炎，休克，腹腔内大出血，直肠穿孔 |
ANA、抗ds-DNA抗体(+)、低C3、低C4 |
直肠腔不规则，盆腔直肠周围有肿块或血肿 |
直肠壁缺血，并伴有血肿 |
腹腔穿刺引流，左下直肠和髂内血管选择性栓塞，直肠切除术和结肠造口术，激素冲击，硫酸羟氯喹 |
3 [17] |
女 |
44 |
剧烈腹痛，全腹压痛，板状腹 |
低C3、C4，抗ds-DNA IgG(+) |
消化道穿孔，广泛分布的严重肠壁增厚 |
/ |
足量激素，急诊手术 |
4 [18] |
男 |
32 |
腹痛，血便 |
ANA、
抗smith抗体、
抗ds-DNA抗体(+) |
/ |
直肠乙状结肠交界处至脾曲黏膜炎症，伴接触性出血和不规则状溃疡 |
抗生素、激素 |
5 [19] |
女 |
41 |
呕吐，逐渐加重的腹痛，便血 |
狼疮抗凝物(+) |
降结肠和乙状结肠增厚 |
重症结肠炎，横结肠远端坏死，降结肠水肿 |
急诊手术，激素，硫唑嘌呤 |
6 [11] |
女 |
58 |
乏力，食欲不振，大便带血，双下肢紫癜 |
/ |
/ |
广泛的缺血性结肠病变 |
足量激素，环磷酰胺 |
IC主要易患因素包括血管因素、医源性因素、病理性肠腔压力增加或肠道手术史、药物相关、结肠灌注压下降和高凝状态[20]。本例患者IC可能是由于SLE、AAV免疫系统疾病累计结肠血管，导致血管炎改变；合并便秘，后腹泻，增加了肠腔压力，造成肠黏膜血供减少；并且血压较高引起肠系膜动脉粥样硬化，粥样硬化致管腔狭窄，导致微小血栓形成，从而肠壁供血减少，共同引起IC。
综上，本文报告了一例由SLE、AAV和IC组成的罕见病例，该病例表现为IV-S (A/C)狼疮肾炎，MPO-ANCA阳性，p-ANCA阳性，并伴有结肠缺血性炎症。然而，在此之前SLE/AAV OS的消化系统表现未经报道。IC与SLE/AAV OS之间可能存在关联，但此前并未得到证实。结肠镜是诊断IC的关键，早期行结肠镜检查可明确诊断，实现早治疗，改善患者预后。
知情同意
该病例报道已获得病人的知情同意。
利益冲突声明
所有作者声明无利益冲突
基金项目
国家自然科学基金(崔爽，82000686)、广州市科技计划项目(崔爽，202201010253)，暨南大学第一临床医学院护理科研专项基金(2022217)的和中央高校基本科研基金(余宗超，21624316)。
道德声明
暨南大学附属第一医院科研伦理委员会批准了本研究(批准号：KY-2024-160)。患者在知情同意的情况下同意将其纳入病例报告，其匿名信息将在本文中公布。
NOTES
*通讯作者。