视知觉学习在大龄弱视治疗中的研究新进展

New Progress in the Research of Visual Perceptual Learning in the Treatment of Elderly Amblyopia

摘要: 大龄弱视存在该群体视觉发育的特殊性，传统的弱视治疗效果不佳。随着人们逐渐认识到可塑性的机制并尝试寻找靶点进行治疗大龄弱视，通过激活大脑神经元来达到恢复大龄弱视群体的视力和视功能的目的有了更多可能性。本篇综述概述了近年来国内外相关文献报道，阐述了大龄弱视这一特殊群体及可塑性的影响因素，介绍了在此基础上的视知觉学习方法以期使得可塑性得以重启。

Abstract: Older amblyopia has its special visual development, and the traditional treatment of amblyopia is not effective. As people gradually understand the mechanism of plasticity and try to find a target for treatment of amblyopia, it is more possible to restore the vision and visual function of the elderly amblyopia by activating brain neurons. In this review, the relevant literatures at home and abroad in recent years are reviewed, the special group of elderly amblyopia and the influencing factors of plasticity are expounded, and the visual perceptual learning methods based on this are introduced in order to restart plasticity.

1. 引言

弱视是指在视觉发育期内眼部无明显器质性病变，由于单眼斜视、未矫正的屈光参差、高度屈光不正及形觉剥夺等因素引起的单眼或双眼最佳矫正视力低于相应年龄的视力，或双眼视力差别大于两行时，视力较差眼为弱视眼[1]。我国的弱视发病人口高达四千万，其中占比四分之三的群体是大龄儿童和成年弱视患者[2]。传统的弱视治疗方法如遮盖治疗在年龄上存在局限性，以往研究认为，人类视觉发育关键期为出生后至3岁，视觉的敏感期为出生后至12岁[3]。而近年来研究发现，成年人[4]和动物[5]的视觉系统的可塑性可能长期存在[6]，因此研究者们尝试了其他新的疗法，如行为治疗、药物治疗以及物理治疗[7]-[9]。其中基于视觉刺激的视知觉学习，成为近年来治疗弱视备受关注的热点，为治疗弱视开启了一个极具潜力的领域。本篇综述将从大龄弱视的介绍及视皮质可塑性的机制探讨重新修复大龄儿童及成年弱视患者视觉“底片”的可能性。

2. 大龄弱视

2.1. 大龄弱视的界定

目前国内外对大龄弱视的概念并没有明确的定义，有关弱视的文献报道中，也未有明确的大龄弱视年龄界定。参照各种文献中关于弱视这一群体的描述，传统上青少年弱视通常指的是从视觉敏感期即12周岁结束到18周岁的这一阶段的弱视群体；成年弱视指的是18周岁以上的弱视群体[10]。因此，大龄弱视可以理解为青少年弱视和成年弱视的总和。

2.2. 大龄弱视的治疗

目前许多大龄弱视治疗的研究是通过不同方法对于儿童弱视、大龄儿童以及成年人的疗效对比，从而得出大龄弱视与儿童弱视之间疗效的差异，研究结果不一，大多认为大龄弱视治疗是可行的。首先，传统治疗大龄弱视沿用儿童弱视的治疗方法，如遮盖疗法，压抑疗法，屈光矫正等。但由于大龄弱视患者和儿童视觉发育相比存在不同，导致传统的儿童弱视治疗方法不一定适用于大龄弱视。其次，大龄弱视群体错过了治疗黄金时期，这类群体的诉求不仅仅是改善视力，还更关注因斜视而引发的美观问题、对比敏感度缺陷、立体视觉缺失等视觉功能问题。再者，大龄弱视患者的治疗周期较长，由于学习和工作的压力、场所等客观条件限制，依从性不如儿童[10]。因此，近年研究者们寻找了新的疗法，主要包括药物治疗、行为治疗、物理治疗。

2.2.1. 药物治疗

弱视药物的治疗机制是通过改变兴奋性与抑制性递质的比例从而使得大脑可塑提高[7]。目前应用于临床试验的主要有左旋多巴、胞磷胆碱、盐酸氟西汀、GABA拮抗剂。左旋多巴是多巴胺合成的前体，跨越血脑屏障在大脑中形成多巴胺能够参与视觉皮层可塑性。有研究显示通过遮盖疗法的同时给予口服补充左旋多巴能够更显著提高弱视患者的视力[11]。但其临床使用因为左旋多巴的锥体外系副作用及潜在的长期精神活性受到限制。胞磷胆碱在动物模型中能够暂时改善弱视模型的视觉系统可塑性[12]，Campos等[13]研究发现，通过肌肉注射胞磷胆碱治疗大龄弱视和儿童，结果表明弱视和对侧眼都改善了视力且稳定较长一段时间。但有其他研究报道过添加胞磷胆碱不比直接遮盖有效[14]，且有部分患者会出现低血压、头痛等副作用。在成年弱视动物模型的研究中，给予盐酸氟西汀可增加脑源性神经生长因子含量[15]，成年弱视大鼠的弱视眼恢复了视力。但氟西汀的精神副作用与治疗作用之间的平衡有待考量。GABA能受体拮抗剂如纳洛酮、苦味素、荷包牡丹碱[16]能够有效恢复弱视眼的神经反应性，但同样会引起不同程度的精神症状及全身症状。

2.2.2. 行为治疗

双眼分视训练、视频游戏训练、知觉训练等统称为行为治疗，通过恢复视觉敏感期之后的皮层可塑性以促进重新连接成熟大脑中的电路，从而促进大龄弱视的恢复。双眼分视训练原理在于降低双眼抑制，塑造双眼视功能，Peter等[17]以17名成年弱视患者为研究对象进行双眼分视训练，结果表明双眼分视训练能够提高视力及改善视功能。视频游戏训练的丰富色彩、形式的变化能够增加视觉刺激，Robert等[18]通过视频游戏的方式，14名成年弱视患者为研究对象，结果表明研究对象的视力平均提高0.11 ± 0.08 LogMAR。知觉学习作为近年来的大龄弱视研究热点，在改善视力及视觉功能方面均有较好的效果[19]-[27]。

2.2.3. 物理治疗

物理治疗分为经颅磁电刺激、体育锻炼等疗法。经颅磁电刺激(transcranial magnetoelectric stimulation, TMS)通过电磁感应原理影响脑内神经电活动和代谢从而起到治疗作用，近年研究发现成年弱视患者通过TMS治疗，视力、立体视、对比敏感度、改善轮廓整合及辨别能力等视觉功能得到了不同程度的改善[28]，但TMS治疗成年弱视的治疗机制和方案仍处于探索阶段。还有研究发现采用成年大鼠模型在跑步机上跑步，能够刺激视皮层的可塑性[29]；通过对比静坐不动和运动两种模式观看视频的成年弱视患者，可以观察到体育锻炼能够短暂增强神经可塑性[30]。

以上提到的传统疗法中，遮盖疗法对于大龄弱视患者疗效不如儿童弱视显著，且由于大龄弱视患者生活环境的客观限制，难以长期治疗；屈光矫正包括配镜和屈光手术，是成人弱视的传统、基础治疗方法，通常作为治疗的第一步。三种新兴方法中，药物治疗不比直接遮盖有效，且存在一定的副作用；物理治疗一般作为辅助治疗手段；而行为治疗因为副作用小，能够从视力和视觉功能的水平改善大龄弱视，受到眼科界学者们越来越多的关注。

3. 视皮质可塑性

3.1. 视皮质可塑性的“重新激活”路径

视皮质可塑性是指视觉系统在应对外界视觉输入变化时所展现的适应性调整能力，以往报道表明，视觉功能的发育存在关键期，超过此年龄，神经系统发育窗口基本终止，缺乏神经可塑性，视觉治疗收效甚微[31]。然而，越来越多的证据表明，人类视觉系统的可塑期可能终身存在，激活视皮质可塑性为大龄弱视治疗提供了新的方向。

多年来科研工作者致力于寻找能够增强成人可塑性的神经生理机制以及能够从此突破进行操控的入口，一种方法便是找到促进稳定性的分子，然后消除这些分子；另一种方法就是调节神经递质环境。

在探讨视皮质可塑性的“重新激活”机制时，可以归纳两种形式：(1) 结构“制动器”：神经元形态的调整(如轴突、树突的重塑)，突触活动的抑制和新生，以及新神经元的产生和神经炎症的发生等；(2) 功能“制动器”：包括神经细胞兴奋与抑制比(E/I)的调节，染色质结构的表观遗传重塑，线粒体的再分布，特定转录因子的激活以及蛋白质合成的调控等。

3.2. 结构“制动器”

神经调节素-1-表皮生长因子受体-4 (neurgulins-1-erythroblastosisi-4, NRG1-ErbB4)信号通路被证实对维持视皮层快峰中间神经元的功能状态至关重要，能够确保这些神经元在高水平状态运作，进而在成年阶段对神经可塑性施加一定程度限制[32] [33]。聚唾液酸化–神经细胞黏附分子(polysialic acid-neural cell adhesion molecule, PSA-NCAM)信号通路提高了脑源性神经营养因子(brained-derived neurotrophic factor, BDNF)水平[34]，若该通道受到抑制，可塑性将被抑制。突触后密度蛋白95 (postsynaptic densitin-95, PSD-95)的缺乏[35]或敲除[36]可使成年小鼠可塑性恢复到幼年状态。阻断Nogo-66受体(Nogo-66 receptor, NgR)可促进视皮质椎体细胞树突棘密度的恢复[37]，能使单眼剥夺的成年大鼠视觉诱发电位(visual evoked potential, VEP)振幅增强[38]。配对的免疫球蛋白样受体B (paired-immunoglobulin-like receptor B, PirB)是Nogo的受体之一[39]，缺乏PirB的小鼠表现出增强的眼部优势可塑性[40] [41]。神经元周围网络(perinuronal net, PNN)是硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans, CSPG)所构成的结构，PNN的降解可重新激活眼优势柱的可塑性[42] [43]。PNN同时也受到小清蛋白(parvalbumin, PV)细胞中正小齿同源物2 (orthodenticle homeobox 2, Otx2)的调控[44]，Otx2的累计将导致小鼠的眼优势可塑性关键期的终止[45] [46]。Hou[47]提出CSPG和Otx2的结合对视皮质可塑性的开启和关闭起到了双向调节作用。

3.3. 功能“制动器”

在探讨成年人视觉发育的可塑性机制时，细胞因子N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate-receptor, NMDAR)构成了不可或缺的基础[48] [49]，阻断NMDAR，能够促进长时程增强现象(long term potentiation, LTP)的提高[50]。组蛋白脱乙酰酶(histone deacetylase, HADC)参与了海马体兴奋性神经元的突触可塑性和学习过程[51]，HDAC抑制剂能够调控成年人V1染色质结构和转录，临界期可塑性被激活[52]。细胞周期蛋白依赖性激酶5(cyclin dependent kinase-5, cdk5)的抑制可提高2/3层锥体细胞神经元[53]的抑制性突触后电流(inhibitory postsynaptic currents, IPSC)水平，进一步揭示突触可塑性的增强机制[54]。Ly-6/神经毒素蛋白1 (Ly-6/neurotoxin-like protein1, Lynx1)可限制弱视的可塑性关键期[32]，在成年期小鼠敲除Lynx1可通过调节尼古丁胆碱能受体(nicotinic acetylcholine receptors, nAChR)来调节可塑性[55]，另一方面移除Lynx1可激活组织纤溶酶原激活物(tissue plasminogen activator, tPA)从而介导功能可塑性[56]。

这些机制的相互作用，促成了成年后神经元的可塑性。除此以外，成年动物的可塑性的调节同时也受到富集环境的影响。Kalogeraki [29]等研究发现在成年小鼠的饲养环境中加入跑步轮，可发生眼优势柱的转移。也有研究发现，成年小鼠的关键期可以通过黑暗饲养来延迟[57]，甚至可以通过将成年小鼠饲养在完全黑暗的刺激环境中来重新激活[58] [59]。Sachiko Murase [60]等发现经过黑暗环境饲养后再次引入光源，可以通过基质金属蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9, MMP-9)的增加激活可塑性。

以上能够影响视皮质和外层膝状体的众多因素都参与调控了可塑性，许多神经因子在近年来得到了深入研究，部分研究甚至已经定位到了基因水平[61]，为临床弱视诊治提供了另一条新思路。涉及可塑性的关键物质可能会使成年动物恢复可塑性，但是也需要遵循一些规律。首先，参与可塑性机制的存在多个关键因素，所以仅引入一个关键因素可能并不能恢复成年动物可塑性。其次，由于啮齿类动物具有终身保持可塑性的特点，将在这类实验动物中得到的研究结果上推至高等哺乳动物仍需谨慎[62]。

4. 视知觉学习

4.1. 视知觉学习的概述

弱视患者重新开启视觉的可塑性的关键在于在双眼神经元发育以及突触连接的竞争中打破优势眼的优势地位，从而使得被抑制的弱视眼的劣势得到缓解或解除。作为传统的治疗方法，遮盖的疗效是肯定的，但是单纯采用遮盖或是选择性辅助Haidinger刷、后像疗法、红色滤光片疗法、光学药物压抑疗法、药物疗法等衍生方法治疗，不可避免其中的弊端，如双眼视功能无法正常建立，对于大龄儿童及成年弱视疗效欠佳[63]等。

有研究发现[61]，在视觉系统的发育晚期，尽管视觉功能已经趋于成熟，但大脑皮层的视觉系统仍旧展现出了神经可塑性。这意味着通过合理的外界刺激干预，将有机会促进大脑枕叶皮层视功能的提升与恢复。此外，弱视并非仅限于单眼问题，更牵涉到双眼之间的关联。在此基础上，治疗弱视从只注重治疗弱视眼演变成重视双眼视觉的交互治疗[65]。在这些理论成果下，基于神经可塑性原理的视知觉学习，通过个性化设计的视觉刺激及视觉学习，有望成为治疗大龄儿童及成年弱视的一把利器。

4.2. 视知觉学习的刺激类型

视知觉学习是通过特定的视觉训练任务的非侵入性外部刺激，激活视觉皮层，提高大脑信息系统的加工和处理能力，在改善弱视群体视力及视功能效果显著。视觉任务中需要一系列训练，包括刺激方向判别、纹理特征分析、运动轨迹识别、视觉光栅的辨识、随机点立体图的感知时长、游标刺激反应任务、立体视觉敏感度测试以及物体识别的能力训练等。其外界刺激有四种被证明有疗效的：字母视标，Gabor斑块、游标刺激、随机点立体图[66]。

4.2.1. 字母视标

弱视患者患眼的字母识别受到拥挤和相互作用轮廓[67]的影响，而字母视标的许多参数可以修改，例如大小、对比度、有无侧翼、方向、或运动。因此，基于字母视型的视觉训练可以制定更适合患者的个性化刺激方案。CHUNG [19]等选择11名成年弱视患者作为研究对象，通过对其进行不同对比度和亮度的字母识别任务，结果表明患者在面对不同对比度和亮度字母视标时，其敏感性得到了显著提升，视力及立体视觉功能也得到进一步改善。HUSSAN [20]等聚焦于11名成年弱视患者，针对高对比度的字母识别任务进行了深入研究，得出结论字母识别训练后患者弱视眼的中心凹视觉拥挤有所减少，且整体视力有所提升。AVRAM [21]等对5名屈光参差性弱视患儿进行了字母识别的训练，训练后患者的视力均有所提高，立体视觉得到恢复。

4.2.2. Gabor视标

Gabor视标是由一定空间频率和对比度的高斯核函数下形成的正弦平面波光栅条纹构成，明暗相间的图标能使弱视患者的视觉通路接受到刺激，有无噪声辅助的Gabor视标成为常见的视觉刺激。研究发现，Gabor视标在结构上与哺乳动物的视觉皮层细胞感受野剖面呈现出高度相似性，这种相似性使得Gabor视标能够有效地激发初级视皮层产生相应的反应[68] [69]。因此，在视神经学的研究和实践中，Gabor视标被广泛地采纳和应用。临床医生可以根据每个病例调整对比度、空间频率、信噪比等其它参数来实现弱视视觉训练任务的难度和刺激强度[70] [71]。Jia [22]等研究发现，对19名屈光参差性成年弱视患者Gabor视标任务训练后，对比敏感度提高67.8%，各种未经训练的空间频率也有所改善。Liu [23]等人发现，24名成年弱视患者予以Gabor视标的视觉任务，6周训练后屈光参差组视力和对比敏感度提高，斜视组立体视和对比敏感度提高。王传玉[24]等人对160名存在屈光不正或屈光参差的弱视患儿予以Gabor视标的视知觉学习后，3个月的训练结果显示视力有不同程度的提高。在视知觉学习的诸多研究场景中，尤其是采用Gabor视标作为刺激源的试验中，Ploat的研究揭示了侧向遮蔽技术的独特价值，当两者综合运用时[72] [73]，视知觉学习的疗效进一步提高。

4.2.3. 游标刺激

在深色背景屏幕的正中央所展现的一条明亮的竖直线段，我们称之为游标刺激[74]。这条线段被精确地分割为上下两个等长的部分，其中下半部分相对于上半部分在水平方向上向左或向右偏移了一个特定的距离。这种设计使得游标刺激在视觉感知研究中成为一个有效的工具。Levi [75]等人通过对11名成年弱视患者游标刺激的视觉任务，训练之后的游标敏锐度均有不同程度的提高。

4.2.4. 随机点立体图

这种刺激由随机呈现给受试者的一组立体点组成，用于特定的立体知觉刺激。在临床实践中，立体视敏度的评估通常采用随机点立体图作为刺激手段，这种评估方法还能与视频游戏相结合，通过互动性和趣味性来提升患者依从性，进而改善患者的立体视觉。在进行立体视觉训练时，训练的参数并非一成不变，而是可以根据患者的具体训练情况和反馈进行动态调整，以期获得更加精准和个性化的治疗效果。Portela [25]等人选取32名有立体视觉缺陷的弱视患儿予以随机点立体图训练，结果是患儿的立体视觉RPST方法评估增加约50%，Wirt Circles评估增加46.42%。Martin [26]等人给予16名弱视儿童随机点立体图的训练后立体视觉得到提升且依从性提高。Chopin [27]等人给予5名成年弱视患者随机点立体图训练后，五分之三的患者恢复了良好的全局立体视觉。

基于以上四种刺激的视知觉学习中，应用最广泛的是Gabor斑块。鉴于当前视知觉学习领域的研究受限于参与训练者数量稀少、长期随访的困难及数据的缺乏、严格监管标准的暂缺，该领域尚未获得普遍认可。因此，我们需要进一步开展更多的随机对照试验，以明确视知觉学习的最佳条件及时间。除此之外，目前许多视知觉学习的方法还存在视觉任务单一乏味的局限性，这可能影响患者的依从性及治疗效果，需要在未来的研究中加以改进和创新[76]。

5. 前景与展望

弱视通常表现为弱视眼的最佳矫正视力降低，但其根源在于大脑。在近来的二十年无论是从弱视的神经基础还是新的治疗方法都取得了很大的进展，给临床上的眼科医生及深受影响的弱视患者都带来了治愈的希望。在弱视的矫正过程中，关键在于提升“脑视力”。去除病因影响后，使得呈现在视网膜黄斑中心凹的光学成像达到清晰，辅以系统的视觉康复训练，将能够显著增强弱视治疗的效果。

再者，在任何情况下都要强调关键期是相对的，应该说，幼年动物比成年动物可塑性更高，而不是说幼年动物具有可塑性，成年动物则没有。过去的几十年，人们对于大脑可塑性及其影响因素，在控制打开和关闭关键期的知识迅速增加，从这些理论知识中人们获得新的治疗方向，即利用可塑性(如视知觉学习)，这可能会使远远超出关键期的弱视大龄儿童和成年人视功能得到恢复。

视知觉学习作为一种无创性、非侵入学习的新兴疗法，建立在此基础上的双眼治疗已成为研究热点，但由于样本量不大，未获得足够证据去辅助或替代遮盖治疗，因而眼科工作者未来需要进一步明确视皮层可塑性的机制，做更多工作进一步深入研究并明确其治疗效果。

NOTES

^*通讯作者。