维生素B族摄入量和结直肠癌风险的相关性

The Correlation between Vitamin B Intake and Colorectal Cancer Risk

摘要: 目的：本研究基于前列腺癌、肺癌、CRC和卵巢癌筛查试验(PLCO)的数据，探讨了维生素(Vit) B族亚型(VitB2、B3、B6、B9和B12)摄入量与结直肠癌(CRC)及其不同亚部位发病风险之间的关系。方法：研究纳入98,400名年龄在55至74岁之间的男性和女性，使用Cox回归模型评估了Vit摄入量与CRC发病率之间的关联。结果：研究发现，维生素B族亚型摄入量与CRC发病率显著负相关，且作用在不同亚部位表现出差异性。例如，VitB2和VitB6对直肠癌的保护作用显著，VitB9和VitB12则显著降低近端结肠癌的风险。此外，研究还揭示了BMI对Vit保护作用的调节效应，VitB6对BMI较低人群具有更强的保护作用，而VitB9在BMI较高人群中的保护作用更加显著。不吸烟人群中VitB9的保护作用也得到了进一步确认。补充剂来源的VitB9和VitB12与CRC风险显著负相关，而饮食来源的VitB2、B3和B6未表现出显著影响。结论：研究发现支持了VitB族在CRC预防中的潜在作用，并强调了个性化营养干预的重要性，并为CRC的预防策略和健康政策提供了重要依据。

Abstract: Objective: This study, based on data from the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO), explored the relationship between the intake of B-vitamin subtypes (VitB2, B3, B6, B9, and B12) and the risk of colorectal cancer (CRC) and its various subsite incidences. Methods: The study included 98,400 men and women aged 55 to 74. Cox regression models were used to assess the association between vitamin intake and CRC incidence. Results: The study found a significant negative correlation between B-vitamin intake and CRC incidence, with varying effects across different subsites. For instance, VitB2 and VitB6 were significantly protective against rectal cancer, while VitB9 and VitB12 were significantly associated with reduced risk of proximal colon cancer. Additionally, the study revealed a moderating effect of BMI on the protective role of vitamins. VitB6 showed stronger protective effects in individuals with lower BMI, while VitB9 exhibited a more pronounced protective effect in those with higher BMI. The protective effect of VitB9 in non-smokers has also been further confirmed. Supplement-derived VitB9 and VitB12 were significantly negatively associated with CRC risk, while dietary VitB2, B3, and B6 showed no significant effects. Conclusion: The study supports the potential role of B-vitamins in CRC prevention, emphasizing the importance of personalized nutritional interventions. It provides crucial evidence for CRC prevention strategies and health policies.

1. 背景

癌症是85岁以下人群死亡的主要原因，在美国构成重大公共卫生威胁。CRC是一个相当大的负担，预计2024年将有近152,000例新病例和53,000例的相关死亡[1]，给美国社会造成了巨大的健康和经济负担。这凸显了迫切需要有效的预防策略来降低结直肠的发病率。

CRC的主要危险因素包括饮食、生活方式、遗传和环境影响，其中饮食因素在CRC的发生和发展中发挥着关键作用[2]。有研究表明，不健康的饮食模式(如高脂、高蛋白、高糖饮食)与CRC的发病风险显著相关，而某些营养素的摄入可能具有预防作用[3]。例如VitB族因其在一碳代谢中的关键作用而受到广泛关注。VitB族中的几种亚型，如VitB9 (叶酸)、VitB2 (核黄素)、VitB6 (吡哆醇)和VitB12 (钴胺素)，是维持正常一碳代谢的核心要素。这些Vit在体内共同作用，影响DNA的甲基化状态、DNA的修复与合成以及细胞增殖过程[4] [5]。已有研究表明，VitB族的摄入不足可能导致DNA甲基化紊乱，从而增加癌症的发生风险[5]。然而，不同VitB族亚型对CRC风险的具体作用机制尚不明确，不同研究之间也存在结果差异。某些流行病学研究发现高叶酸摄入量与CRC风险降低相关[6] [7]，但也有研究显示过量叶酸可能促进癌症的发生[8]。因此，进一步探讨VitB族亚型摄入量与CRC风险之间的关系具有重要的研究价值。

因此，我们进行了一项前瞻性分析，以调查VitB族亚型摄入量与结直肠风险之间的关系。基于饮食问卷中各种VitB亚族的摄入量，我们评估了55至74岁个体VitB2、B3、B6、B8、B12和CRC风险之间的关联，为膳食脂肪在预防CRC中的潜在作用提供了新的见解。

2. 方法与材料

2.1. 研究设计

前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验(Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial, PLCO)是一项由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)资助的大规模随机对照试验[9]。该试验包括大约155,000名年龄在55至74岁之间的男性和女性参与者，他们被随机分配到筛选组或常规护理组(对照组) [9] [10]。PLCO筛查试验计划获得了NCI机构审查委员会和每个参与筛查中心的审查委员会的批准，所有参与者都提供了明确、知情的书面同意[11]。PLCO试验的细节，包括其研究设计、筛选程序、随访方案和数据收集方法，已在以前的出版物中详细记录[10] [12] [13]。

2.2. 数据收集和协变量评估

作为PLCO试验的一部分，参与者通过自填问卷(基线问卷，BQ)在基线时提供了详细的人口统计和生活方式数据。本研究中考虑的主要变量包括年龄、性别、种族、教育水平、吸烟状况、以包年为单位的吸烟支数、饮酒状况、总能量摄入、体力活动水平、基线体重指数(BMI)、阿司匹林使用史、结肠镜或粪便隐血检查史、憩室炎史、结直肠息肉、结肠相关的合并症、CRC家族史、铁摄入量、纤维摄入量、红肉摄入量。BMI通过体重(KG)除以身高的平方(M²)。此外，在PLCO试验中，通过食物频率问卷(FFQ)，也称为历史饮食问卷(DHQ)，收集饮食数据。膳食摄入量数据是在入组后三年收集的。该工具详细记录了参与者在过去一年中的食物消费以及营养补充剂的使用频率和剂量，DHQ是PLCO实验中的核心数据收集工具之一，其有效性和可靠性已在多个独立研究中得到了充分验证[14] [15]。

2.3. 纳入分析的人群

在基线时，我们排除了以下组的数据：(1) 未返回BQ的个体，n = (4918)；(2) DHQ数据无效或不完整的个体，包括遗漏完成日期、在DHQ完成前确认死亡或遗漏8个或更多项目的回答，n = (38,462)；(3) 在完成DHQ之前有个人癌症病史的个体，n = (9684)；(4) 排除类癌个体，n = (15)；(5) 从随机分组到DHQ完成之间的期间被诊断CRC的个体，n = (114)；(6) 能量摄入极值的个体，总能量摄入(每天/千卡)男性大于4200或小于800，女性大于3500或小于600，n = (3294)。最终，我们的分析样本包括98,400人(47,176名男性和51,224名女性) (图1)。

PLCO、前列腺癌、肺癌、结直肠癌和卵巢癌筛查试验；BQ，基线问卷；DHQ，饮食史问卷。

Figure 1. Process diagram for inclusion of study population

图1. 纳入研究人群的流程图

2.4. 饮食数据收集

膳食数据来源于PLCO实验中的饮食历史问卷(Dietary History Questionnaire, DHQ)，该问卷由参与者在试验入组后3年内完成。问卷不仅详细记录了参与者过去一年中的食物消费情况，还涵盖了营养补充剂的摄入频率及其剂量信息。DHQ的数据为评估VitB族(如B2、B3、B6、B9和B12)摄入量及其来源(膳食或补充剂)提供了基础。此外，问卷还收集了其他膳食相关变量，如总能量摄入量、膳食纤维、红肉和铁的摄入情况。

2.5. 结局事件

在试验期间，所有新诊断的CRC都将通过积极随访得到确认。主要的随访工具是每年进行一次的年度研究更新(ASU)问卷，该问卷询问参与者在过去一年中是否接受过任何癌症诊断以及有关诊断的具体类型和诊断日期的详细信息。对于那些不返回ASU问卷的人，使用邮件和电话来最大限度地减少信息缺失。PLCO项目团队通过医疗记录来验证自我报告的癌症诊断，他们检索和审查参与者的详细医疗记录以确认诊断的准确性。为了进一步确保数据的完整性和准确性，PLCO将参与者报告的数据与国家癌症登记处的诊断信息进行补充和交叉验证。

本研究中的CRC病例使用国际疾病分类(ICD)-O2代码按解剖亚位点分类：近端结肠(C180~C185)、远端结肠(C186~C187)和直肠(C199~C209)。在分析结直肠亚位点时，编码为C188、C189、C212和C218的CRC病例被删除。

2.6. 统计分析

在数据收集中，某些协变量表现出不同程度的缺失数据。对于缺失率低于5%的分类变量(例如教育水平、吸烟状况、阿司匹林使用史、结肠镜或粪便隐血检查史、憩室炎史、结直肠息肉、结肠相关的合并症、CRC家族史)，使用固定数据填补缺失值。对于缺失数据少于5%的连续变量，例如BMI和吸烟包年数，使用中位数进行插补。对于缺失率约为25%的体力活动水平使用多种插补方法来解决[16] [17]。有关输入变量类型及其各自缺失率的全面详细信息，请参见表1。

Table 1. Distribution of covariates with missing data before and after interpolation

表1. 插补前后具有缺失数据的协变量的分布

变量	插补前	插补后	缺失值数量 (%)
体重指数	27.2 ± 4.8	27.20 ± 4.8	1293 (1.31%)
吸烟年包数	17.7 ± 26.5	17.5 ± 26.4	1104 (1.12%)
体力活动水平(分钟/周)	125.2 ± 123.2	123.3 ± 108.8	24,892 (25.30%)
癌症家族史：否	43,027 (43.85%)	43,309 (44.01%)	282 (0.29%)
教育水平：大学以下	62,362 (63.38%)	62,558 (63.58%)	196 (0.20%)
结直肠息肉史：否	91,260 (92.74%)	91,862 (93.36%)	602(0.61%)
吸烟状况：否	47,192 (47.96%)	47,212 (47.98%)	20 (0.02%)
阿司匹林使用：否	51,785 (52.63%)	52,211 (53.06%)	426 (0.43%)
结直肠癌家族史：否	85,236 (86.62%)	85,993 (87.39%)	757 (0.77%)
结肠镜检查史：否	51,871 (52.71%)	55,006 (55.90%)	3135 (3.19%)
憩室炎：否	91,148 (92.63%)	91,771 (93.26%)	623 (0.63%)
炎性肠病史：否	96,231 (97.80%)	97,094 (98.67%)	863 (0.88%)

Figure 2. Research schedule and plan

图2. 研究的时间表和计划

在这项研究中，生存时间作为主要的时间指标，定义为完成DHQ和诊断结直肠恶性肿瘤之间的间隔时间。随访时间从DHQ完成日期到最早发生以下事件之一：诊断为CRC、死亡、失访或2009年12月31日，该日期标志着PLCO试验中癌症发病率随访结束(图2)。

在我们的研究中，基线点设定在饮食史问卷完成之日。

采用Cox比例风险回归模型，以随访时间为时间指标，估计VitB族亚型与相关结局事件之间关联的HR和95% CI。Vit摄入值的中位数用于评估线性趋势，其中P值表示统计显著性。回归模型中的混杂变量是根据已知的CRC危险因素和研究人员的临床专业知识来选择的[18] [19]，这些变量被纳入模型以减轻潜在的混杂效应。模型1未经调整；模型2根据人口统计学特征进行了调整，包括性别、年龄、种族和教育水平；模型3在模型2的基础上进一步调整了行为、医学和饮食因素，包括吸烟状况、以包年为单位的吸烟支数、饮酒状况、总能量摄入、体力活动水平、基线体重指数(BMI)、阿司匹林使用史、结肠镜或粪便隐血检查史、憩室炎史、结直肠息肉、结肠相关的合并症、CRC家族史、铁摄入量、纤维摄入量、红肉摄入量消费。通过预先指定的亚组，分析了几个关键因素对VitB族亚型与CRC发病率发病率之间关联的潜在影响。这些亚组根据年龄、性别、教育水平、吸烟状况、饮酒状况、BMI、总能量摄入进行划分。为了防止虚假的亚组效应，在进行亚组分析之前，通过比较有和没有交互项的模型来计算交互作用P值。此外，使用既定方法计算每个亚组内两个分数的四分位数趋势的P值。

为了提高研究结果的稳健性，对VitB组亚型及其不同来源进行了三项敏感性分析：(1) 排除了在随访第一年或第二年内发生的CRC事件，以评估潜在的反向因果关系，(2) 忽略了具有CRC家族史的高危个体。所有统计分析均使用RStudio软件4.4.1版进行，统计显著性设置为小于0.05的双尾P值。

3. 结果

在这项研究中，纳入人群的年龄平均值(标准差)为65.5 (5.7)，人群教育水平63.6%为大学以下，48%的人从不吸烟，27%的人从不饮酒。表2提供了人群的基线特征。在平均12年(4363天)的随访中，记录了1039例结直肠恶性肿瘤，包括618近端结肠癌、212例远端结肠癌和189例直肠癌。

Table 2. Baseline characteristics of study population by gender

表2. 按照性别划分的研究人群的基线特征

项目	总体	男性	女性
	N = 98,400	N = 47,176	N = 51,224
年龄：	65.5 ± 5.7	65.8 ± 5.7	65.3 ± 5.7
种族：
白人，非西班牙裔	89,758 (91.2%)	42,942 (91.0%)	46,816 (91.4%)
黑人，非西班牙裔	3119 (3.2%)	1210 (2.6%)	1909 (3.7%)
西班牙裔	1408 (1.4%)	806 (1.7%)	602 (1.2%)
其他种族/民族^1	4115 (4.2%)	2218 (4.7%)	1897 (3.7%)
教育水平：
大学以下	62,558 (63.6%)	27,161 (57.6%)	35,397 (69.1%)
大学及研究生	35,842 (36.4%)	20,015 (42.4%)	15,827 (30.9%)
体重指数(kg/m^2)	27.2 ± 4.8	27.5 ± 4.0	27.0 ± 5.4
吸烟状态：
从不	47,212 (48.0%)	17,863 (37.9%)	29,349 (57.3%)
当前/从前	51,188 (52.0%)	29,313 (62.1%)	21,875 (42.7%)
体力活动水平(分钟/周)	123.3 ± 108.8	133.9 ± 113.2	113.6 ± 103.6
吸烟包年数(支/年)	17.5 ± 26.4	23.3 ± 29.9	12.2 ± 21.3
饮酒史：否	26,660 (27.1%)	10,970 (23.3%)	15,690 (30.6%)
阿司匹林使用：否	52,211 (53.1%)	22,712 (48.1%)	29,499 (57.6%)
总能量摄入(千卡/天)	1728.6 ± 658.0	1970.2 ± 694.6	1506.2 ± 533.2
结直肠癌家族史：
否	85,993 (87.4%)	41,398 (87.8%)	44,595 (87.1%)
是	10,019 (10.2%)	4309 (9.1%)	5710 (11.1%)
可能	2388 (2.4%)	1469 (3.1%)	919 (1.8%)
饮酒量(克/天)	8.8 ± 19.3	12.8 ± 24.5	5.1 ± 11.5
结直肠息肉史：否	91,862 (93.4%)	43,378 (91.9%)	48,484 (94.7%)
憩室炎病史：否	91,771 (93.3%)	44,686 (94.7%)	47,085 (91.9%)
结肠相关合并症史：否	97,094 (98.7%)	46,673 (98.9%)	50,421 (98.4%)
结肠镜检查史：否	55,006 (55.9%)	27,469 (58.2%)	27,537 (53.8%)
膳食及微量元素摄入量：
红肉(克/天)	60.9 ± 49.1	78.1 ± 56.5	45.0 ± 34.2
脂肪(克/天)	62.2 ± 31.1	71.8 ± 33.6	53.3 ± 25.5
纤维素(克/天)	18.0 ± 8.1	19.2 ± 8.4	17.0 ± 7.6
总铁(毫克/天)	23.7 ± 11.4	24.3 ± 11.6	23.2 ± 11.1

¹“其他种族/民族”是指亚洲、太平洋岛民或美洲印第安人。

VitB族亚型与CRC风险

多变量cox回归分析评估了VitB族亚型(B2、B3、B6、B9、B12)与CRC及其亚部位发病率之间的关联，如表3所示。在调整了潜在的混杂因素后，与最低四分位数的参与者相比：VitB2总摄入量最高四分位数的参与者直肠癌发病率降低(模型3：HR_Q4vs.Q1：0.54；95% CI：0.29，0.99；P trend = 0.048)；VitB3总摄入量增加与近端结肠癌发病率降低有关(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.67；95% CI：0.48，0.94；P trend = 0.022)；VitB6总摄入量增加与CRC发病率降低有关(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.70；95% CI：0.55，0.90；P trend = 0.032)，同时在直肠癌发病率中显现出更明显的负相关(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.52；95% CI：0.28，0.97；P trend = 0.012)；VitB9总摄入量增加与近端结肠癌发病率降低有关(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.59；95% CI：0.40，0.87；P trend = 0.007)；VitB12总摄入量增加在近端结肠癌中呈保护性因素(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.61；95% CI：0.44，0.87；P trend = 0.002)。

在基于人口统计学和行为特征的分层亚组分析中，我们发现：在女性人群中，VitB3总摄入量对CRC风险保护因素更强(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.64；95% CI：0.44，0.94；P value = 0.022；P for interaction = 0.045)；对于BMI < 27的人群，适当增加VitB6的摄入可能会降低患CRC风险(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.67；95% CI：0.47，0.96；P value = 0.027；P for interaction = 0.016)；对应的在BMI > 27的人群中，增加VitB9的摄入可能会降低换CRC风险(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.65；95% CI：0.47，0.91；P value = 0.013；P for interaction = 0.028)，同时VitB9在不吸烟人群中显现出对CRC的保护作用(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.53；95% CI：0.33，0.84；P value = 0.007；P for interaction = 0.020) (参见表4~8)。

同时，此研究在Cox回归模型3中，独立分析了构成上述5种VitB亚型饮食来源及补充剂来源与CRC风险之间的关系，来源于补充剂的VitB9摄入量与CRC风险降低相关(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.71；95% CI：0.56，0.90；P trend = 0.009)。来源于补充剂的VitB12摄入量也与CRC风险降低相关(模型3，HR_Q4vs.Q1：0.75；95% CI：0.59，0.95；P trend = 0.014)。然而，未观察到膳食来源以及补充剂来源的VitB2、VitB3、VitB6摄入量与CRC的风险之间存在显著关联(所有P值均>0.05；详见表9)。

在敏感性分析中，排除了在随访第一年或第二年内发生的CRC事件，以及忽略了具有CRC家族史的高危个体后，我们的结果依然稳健，详见表10。

Table 3. Association between the total intake of vitamin B subtypes and the incidence rate of colorectal cancer according to the main anatomical location

表3. B族维生素亚型摄入总量与结直肠癌发病率之间根据主要解剖位置的关联

结果	B族维生素亚型摄入量，HR (95% CI)		P trend^1	Continuous (每SD增量)
	Quartile 1 (最低)	Quartile 4 (最高)
VitB2总摄入量	0.854	1.807
总体：人年数	218,400	216,475
结直肠癌病例，n	310	232
95%置信区间^2	1.42 (1.27, 1.59)	1.07 (0.94, 1.22)
模型3^3	1.00 (参考)	0.82 (0.64, 1.05)	0.145	0.83 (0.64, 1.07)
近端结肠病例，n	180	139
95%置信区间^2	0.82 (0.71, 0.95)	0.64 (0.54, 0.76)
模型3^3	1.00 (参考)	0.82 (0.60, 1.12)	0.261	0.83 (0.59, 1.15)
远端结肠病例，n	68	51
95%置信区间^2	0.31 (0.25, 0.39)	0.24 (0.18, 0.31)
模型3^3	1.00 (参考)	1.26 (0.76, 2.08)	0.352	1.29 (0.75, 2.21)
直肠病例，n	59	36
95%置信区间^2	0.27 (0.21, 0.35)	0.17 (0.12, 0.23)
模型3^3	1.00 (参考)	0.54 (0.29, 0.99)	0.048	0.53 (0.28, 0.99)
VitB3总摄入量	2.841	3.997
总体：人年数	215,987	217,004
结直肠癌病例，n	299	224
95%置信区间^2	1.38 (1.24, 1.55)	1.03 (0.91, 1.18)
模型3^3	1.00 (参考)	0.79 (0.61, 1.03)	0.122	0.84 (0.67, 1.05)
近端结肠病例，n	184	133
95%置信区间^2	0.85 (0.74, 0.98)	0.61 (0.52, 0.73)
模型3^3	1.00 (参考)	0.67 (0.48, 0.94)	0.022	0.71 (0.53, 0.95)
远端结肠病例，n	59	44
95%置信区间^2	0.27 (0.21, 0.35)	0.20 (0.15, 0.27)
模型3^3	1.00 (参考)	1.35 (0.77, 2.36)	0.195	1.36 (0.85, 2.18)
直肠病例，n	54	43
95%置信区间^2	0.25 (0.19, 0.33)	0.20 (0.15, 0.27)
模型3^3	1.00 (参考)	0.86 (0.47, 1.59)	0.686	0.90 (0.54, 1.51)
VitB6总摄入量	0.896	3.197
总体：人年数	216,499	217,093
结直肠癌病例，n	315	220
95%置信区间^2	1.45 (1.30, 1.62)	1.01 (0.89, 1.16)
模型3^3	1.00 (参考)	0.70 (0.55, 0.90)	0.032	0.90 (0.83, 0.99)
近端结肠病例，n	191	139
95%置信区间^2	0.88 (0.77, 1.02)	0.64 (0.54, 0.76)
模型3^3	1.00 (参考)	0.64 (0.47, 0.88)	0.131	0.91 (0.81, 1.03)
远端结肠病例，n	65	47
95%置信区间^2	0.3 (0.24, 0.38)	0.22 (0.16, 0.29)
模型3^3	1.00 (参考)	1.17 (0.71, 1.93)	0.537	1.06 (0.88, 1.28)
直肠病例，n	57	29
95%置信区间^2	0.26 (0.20, 0.34)	0.13 (0.09, 0.19)
模型3^3	1.00 (参考)	0.52 (0.28, 0.97)	0.012	0.73 (0.58, 0.93)
VitB9总摄入量	5.637	6.794
总体：人年数	215,388	217,955
结直肠癌病例，n	299	237
95%置信区间^2	1.39 (1.24, 1.55)	1.09 (0.96, 1.23)
模型3^3	1.00 (参考)	0.80 (0.60, 1.08)	0.1	0.82 (0.65, 1.04)
近端结肠病例，n	59	25
95%置信区间^2	0.83 (0.72, 0.96)	0.63 (0.53, 0.74)
模型3^3	1.00 (参考)	0.59 (0.40, 0.87)	0.007	0.66 (0.48, 0.89)
远端结肠病例，n	63	53
95%置信区间^2	0.29 (0.23, 0.37)	0.24 (0.19, 0.32)
模型3^3	1.00 (参考)	2.05 (1.09, 3.87)	0.112	1.53 (0.91, 2.57)
直肠病例，n	55	39
95%置信区间^2	0.26 (0.20, 0.33)	0.18 (0.13, 0.24)
模型3^3	1.00 (参考)	0.79 (0.39, 1.63)	0.669	0.88 (0.50, 1.55)
VitB12总摄入量	0.8544153	1.8066481
总体：人年数	217,428	215,691
结直肠癌病例，n	310	232
95%置信区间^2	1.42 (1.27, 1.59)	1.07 (0.94, 1.22)
模型3^3	1.00 (参考)	0.82 (0.64, 1.05)	0.145	0.83 (0.64, 1.07)
近端结肠病例，n	193	143
95%置信区间^2	0.89 (0.77, 1.02)	0.66 (0.56, 0.78)
模型3^3	1.00 (参考)	0.61 (0.44, 0.87)	0.002	0.64 (0.49, 0.84)
远端结肠病例，n	64	59
95%置信区间^2	0.29 (0.23, 0.38)	0.27 (0.21, 0.35)
模型3^3	1.00 (参考)	1.63 (0.93, 2.86)	0.422	1.21 (0.76, 1.94)
直肠病例，n	56	42
95%置信区间^2	0.26 (0.20, 0.33)	0.19 (0.14, 0.26)
模型3^3	1.00 (参考)	0.57 (0.30, 1.07)	0.089	0.65 (0.40, 1.07)

¹使用B族维生素摄入量对数转换后的四分位数的中位数作为连续变量进行趋势检验。²每1000人年计算发病率。³模型3还控制了饮酒史(是、否)、上消化道恶性肿瘤家族史(否、是、可能)、阿司匹林使用(否、是)、实验分组(干预组、控制组)、饮酒史(是、否)、结直肠检查史(是、否)、结肠并发症史(是、否)、结肠憩室炎(是、否)、吸烟状况(从不、当前或以前)、总能量摄入(连续)、基线体重指数(连续)、包年吸烟(连续)、饮酒量(连续)、红肉消费量(连续)、脂肪摄入量(连续)、纤维素(连续)和体力活动水平(连续)。

Table 4. Subgroup analysis of the relationship between vitamin B2 and the risk of colorectal cancer

表4. 维生素B2与结直肠癌风险关系的亚组分析

项目	分类	个体数/病例数	P value	HR (95% CI)	P for interaction
年龄	≤65岁	51,279/378	0.022	0.62 (0.41, 0.93)	0.643
	>65岁	47,121/661	0.845	0.97 (0.72, 1.31)
性别	男性	47,176/564	0.613	0.91 (0.64, 1.30)	0.184
	女性	51,224/475	0.071	0.73 (0.52, 1.03)
教育水平	大学以下	62,558/705	0.021	0.70 (0.52, 0.95)	0.988
	大学及以上	35,842/334	0.607	1.12 (0.73, 1.70)
体重指数	<27	54,324/532	0.106	0.75 (0.53, 1.06)	0.154
	≥27	44,076/507	0.605	0.91 (0.65, 1.29)
吸烟状况	否	47,212/466	0.193	0.79 (0.55, 1.13)	0.152
	是	51,188/573	0.384	0.86 (0.62, 1.20)
饮酒状况	否	26,660/273	0.49	0.85 (0.54, 1.34)	0.335
	是	71,740/766	0.155	0.81 (0.61, 1.08)
阿司匹林使用	否	52,211/571	0.027	0.68 (0.48, 0.96)	0.080
	是	46,189/468	0.985	1.00 (0.70, 1.43)
体力活动水平	≤100 (分钟/周)	49,714/643	0.200	0.82 (0.60, 1.11)	0.708
	>100 (分钟/周)	48,686/396	0.413	0.85 (0.57, 1.26)
总能量摄入	≤平均值	49,200/524	0.235	0.82 (0.59, 1.14)	0.585
	>平均值	49,200/515	0.202	0.79 (0.55, 1.13)

Table 5. Subgroup analysis of the relationship between vitamin B3 and the risk of colorectal cancer

表5. 维生素B3与结直肠癌风险关系的亚组分析

项目	分类	个体数/病例数	P value	HR (95% CI)	P for interaction
年龄	≤65岁	51,279/378	0.042	0.63 (0.40, 0.98)	0.843
	>65岁	47,121/661	0.48	0.89 (0.64, 1.23)
性别	男性	47,176/564	0.748	0.94 (0.65, 1.36)	0.045
	女性	51,224/475	0.022	0.64 (0.44, 0.94)
教育水平	大学以下	62,558/705	0.015	0.67 (0.49, 0.93)	0.853
	大学及以上	35,842/334	0.697	1.09 (0.70, 1.72)
体重指数	<27	54,324/532	0.276	0.82 (0.56, 1.18)	0.332
	≥27	44,076/507	0.172	0.77 (0.53, 1.12)
吸烟状况	否	47,212/466	0.274	0.81 (0.55, 1.19)	0.456
	是	51,188/573	0.781	0.96 (0.69, 1.32)
饮酒状况	否	26,660/273	0.548	0.86 (0.53, 1.40)	0.258
	是	71,740/766	0.091	0.77 (0.56, 1.04)
阿司匹林使用	否	52,211/571	0.076	0.72 (0.50, 1.03)	0.257
	是	46,189/468	0.58	0.90 (0.61, 1.32)
体力活动水平	≤100 (分钟/周)	49,714/643	0.219	0.81 (0.58, 1.13)	0.817
	>100 (分钟/周)	48,686/396	0.244	0.78 (0.51, 1.19)
总能量摄入	≤平均值	49,200/524	0.064	0.70 (0.48, 1.02)	0.161
	>平均值	49,200/515	0.808	0.95 (0.65, 1.41)

Table 6. Subgroup analysis of the relationship between vitamin B6 and the risk of colorectal cancer

表6. 维生素B6与结直肠癌风险关系的亚组分析

项目	分类	个体数/病例数	P value	HR (95% CI)	P for interaction
年龄	≤65岁	51,279/378	0.008	0.57 (0.38, 0.86)	0.716
	>65岁	47,121/661	0.143	0.8 (0.59, 1.08)
性别	男性	47,176/564	0.078	0.73 (0.51, 1.04)	0.169
	女性	51,224/475	0.02	0.67 (0.48, 0.94)
教育水平	大学以下	62,558/705	0.001	0.61 (0.45, 0.82)	0.693
	大学及以上	35,842/334	0.708	0.92 (0.61, 1.41)
体重指数	<27	54,324/532	0.027	0.67 (0.47, 0.96)	0.016
	≥27	44,076/507	0.096	0.75 (0.53, 1.05)
吸烟状况	否	47,212/466	0.129	0.76 (0.54, 1.08)	0.152
	是	51,188/573	0.018	0.66 (0.47, 0.93)
饮酒状况	否	26,660/273	0.081	0.67 (0.42, 1.05)	0.688
	是	71,740/766	0.027	0.72 (0.54, 0.96)
阿司匹林使用	否	52,211/571	0.002	0.58 (0.42, 0.82)	0.082
	是	46,189/468	0.521	0.89 (0.62, 1.27)
体力活动水平	≤100 (分钟/周)	49,714/643	0.036	0.72 (0.53, 0.98)	0.666
	>100 (分钟/周)	48,686/396	0.087	0.70 (0.46, 1.05)
总能量摄入	≤平均值	49,200/524	0.028	0.69 (0.50, 0.96)	0.359
	>平均值	49,200/515	0.132	0.75 (0.52, 1.09)

Table 7. Subgroup analysis of the relationship between vitamin B9 and the risk of colorectal cancer

表7. 维生素B9与结直肠癌风险关系的亚组分析

项目	分类	个体数/病例数	P value	HR (95% CI)	P for interaction
年龄	≤65岁	51,279/378	0.322	0.77 (0.47, 1.29)	0.044
	>65岁	47,121/661	0.319	0.83 (0.57, 1.20)
性别	男性	47,176/564	0.211	0.77 (0.51, 1.16)	0.076
	女性	51,224/475	0.450	0.84 (0.54, 1.31)
教育水平	大学以下	62,558/705	0.025	0.66 (0.46, 0.95)	0.484
	大学及以上	35,842/334	0.543	1.17 (0.70, 1.97)
体重指数	<27	54,324/532	0.724	0.93 (0.61, 1.41)	0.028
	≥27	44,076/507	0.117	0.71 (0.46, 1.09)
吸烟状况	否	47,212/466	0.007	0.53 (0.33, 0.84)	0.020
	是	51,188/573	0.639	1.10 (0.74, 1.63)
饮酒状况	否	26,660/273	0.210	1.42 (0.82, 2.48)	0.428
	是	71,740/766	0.012	0.64 (0.45, 0.91)
阿司匹林使用	否	52,211/571	0.008	0.57 (0.37, 0.86)	0.059
	是	46,189/468	0.416	1.20 (0.78, 1.84)
体力活动水平	≤100 (分钟/周)	49,714/643	0.270	0.80 (0.55, 1.18)	0.398
	>100 (分钟/周)	48,686/396	0.540	0.86 (0.53, 1.39)
总能量摄入	≤平均值	49,200/524	0.067	0.65 (0.42, 1.03)	0.401
	>平均值	49,200/515	0.895	0.97 (0.64, 1.48)

Table 8. Subgroup analysis of the relationship between vitamin B12 and the risk of colorectal cancer

表8. 维生素B12与结直肠癌风险关系的亚组分析

项目	分类	个体数/病例数	P value	HR (95% CI)	P for interaction
年龄	≤65岁	51,279/378	0.537	0.87 (0.56, 1.35)	0.528
	>65岁	47,121/661	0.019	0.67 (0.48, 0.94)
性别	男性	47,176/564	0.183	0.79 (0.55, 1.12)	0.498
	女性	51,224/475	0.058	0.68 (0.45, 1.01)
教育水平	大学以下	62,558/705	0.021	0.69 (0.50, 0.94)	0.599
	大学及以上	35,842/334	0.478	0.85 (0.53, 1.34)
体重指数	<27	54,324/532	0.107	0.74 (0.51, 1.07)	0.244
	≥27	44,076/507	0.103	0.73 (0.50, 1.06)
吸烟状况	否	47,212/466	0.023	0.62 (0.42, 0.94)	0.187
	是	51,188/573	0.32	0.84 (0.59, 1.19)
饮酒状况	否	26,660/273	0.235	1.34 (0.82, 2.19)	0.05
	是	71,740/766	0.001	0.58 (0.43, 0.80)
阿司匹林使用	否	52,211/571	0.022	0.67 (0.48, 0.94)	0.126
	是	46,189/468	0.49	0.87 (0.60, 1.28)
体力活动水平	≤100 (分钟/周)	49,714/643	0.036	0.72 (0.53, 0.98)	0.662
	>100 (分钟/周)	48,686/396	0.498	0.86 (0.56, 1.32)
总能量摄入	≤平均值	49,200/524	0.003	0.52 (0.34, 0.80)	0.506
	>平均值	49,200/515	0.52	0.89 (0.62, 1.27)

置信区间受：年龄(连续)、性别(男性、女性)、种族(非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔、其他种族/民族)、教育水平(大学以下，大学及研究生)、饮酒史(是、否)、上消化道恶性肿瘤家族史(否、是、可能)、阿司匹林使用(否、是)、实验分组(干预组、控制组)、饮酒史(是、否)、结直肠检查史(是、否)、结肠并发症史(是、否)、结肠憩室炎(是、否)、吸烟状况(从不、当前或以前)、总能量摄入(连续)、基线体重指数(连续)、包年吸烟(连续)、饮酒量(连续)、体力活动水平(连续)、红肉消费量(连续)、脂肪摄入量(连续)、纤维素(连续)和体力活动水平(连续)控制。

Table 9. The relationship between VitB subtypes from different sources and CRC risk

表9. 不同来源的VitB亚型与CRC风险之间的关系

结果	不同来源维生B族维生素摄入量，HR (95% CI)		P trend^1	Continuous (每SD增量)
	Quartile 1 (最低)	Quartile 4 (最高)
膳食来源B2摄入量	0.693	1.295
人年数	217,190	215,486
病例，n	284	250
Incidence rate (95% CI)^2	1.31 (1.16, 1.47)	1.16 (1.03, 1.31)
模型3^3	1.00 (reference)	0.84 (0.64, 1.09)	0.141	0.72 (0.47, 1.11)
补充剂来源B2摄入量	0	1.757
人年数	317,921	217,424
病例，n	438	235
Incidence rate (95% CI)^2	1.38 (1.25, 1.51)	1.08 (0.95, 1.23)
模型3^3	1.00 (reference)	0.82 (0.64, 1.05)	0.145	0.83 (0.64, 1.07)
膳食来源B3摄入量	2.572	3.458
人年数	215,840	216,975
病例，n	279	265
Incidence rate (95% CI)^2	1.29 (1.15, 1.45)	1.22 (1.08, 1.38)
模型3^3	1.00 (reference)	0.94 (0.70, 1.24)	0.301	0.85 (0.62, 1.16)
补充剂来源B3摄入量	0	3.942
人年数	312,082	217,202
病例，n	426	247
Incidence rate (95% CI)^2	1.37 (1.24, 1.5)	1.14 (1, 1.29)
模型3^3	1.00 (reference)	0.88 (0.71, 1.09)	0.113	0.96 (0.91, 1.01)
膳食来源B6摄入量	0.737	1.335
人年数	216,776	216,275
病例，n	274	244
Incidence rate (95% CI)^2	1.26 (1.12, 1.42)	1.13 (1.00, 1.28)
模型3^3	1.00 (reference)	0.84 (0.63, 1.12)	0.205	0.74 (0.46, 1.18)
补充剂来源B6摄入量	0	3.292
人年数	308,346	217,278
病例，n	430	238
Incidence rate (95% CI)^2	1.39 (1.27, 1.53)	1.10 (0.96, 1.24)
模型3^3	1.00 (reference)	0.81 (0.66, 0.99)	0.141	0.96 (0.90, 1.02)
膳食来源B9摄入量	5.378	6.319
人年数	214,427	218,963
病例，n	273	240
Incidence rate (95% CI)^2	1.27 (1.13, 1.43)	1.10 (0.97, 1.24)
模型3^3	1.00 (reference)	0.89 (0.66, 1.20)	0.522	0.91 (0.67, 1.23)
补充剂来源B9摄入量	0	6.725
人年数	322,369	217,130
病例，n	446	228
Incidence rate (95% CI)^2	1.38 (1.26, 1.52)	1.05 (0.92, 1.20)
模型3^3	1.00 (reference)	0.71 (0.56, 0.90)	0.009	0.96 (0.93, 0.99)
膳食来源B12摄入量	1.128	2.116
人年数	217,721	215,479
病例，n	263	245
Incidence rate (95% CI)^2	1.21 (1.07, 1.36)	1.14 (1.00, 1.29)
模型3^3	1.00 (reference)	0.84 (0.66, 1.07)	0.171	0.85 (0.67, 1.07)
补充剂来源B12摄入量	0	2.566
人年数	344,336	217,497
病例，n	470	233
Incidence rate (95% CI)^2	1.36 (1.25, 1.49)	1.07 (0.94, 1.22)
模型3^3	1.00 (reference)	0.75 (0.59, 0.95)	0.014	0.90 (0.82, 0.98)

¹使用B族维生素摄入量对数转换后的四分位数的中位数作为连续变量进行趋势检验。²每1000人年计算发病率。³模型1未调整。模型2受年龄(连续)、性别(男性、女性)、种族(非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔、其他种族/民族)、教育水平(大学以下，大学及研究生)控制。模型3还控制了饮酒史(是、否)、上消化道恶性肿瘤家族史(否、是、可能)、阿司匹林使用(否、是)、实验分组(干预组、控制组)、饮酒史(是、否)、结直肠检查史(是、否)、结肠并发症史(是、否)、结肠憩室炎(是、否)、吸烟状况(从不、当前或以前)、总能量摄入(连续)、基线体重指数(连续)、包年吸烟(连续)、饮酒量(连续)、红肉消费量(连续)、脂肪摄入量(连续)、纤维素(连续)和体力活动水平(连续)。

Table 10. Sensitivity analysis of intake of sub vitamins and risk of colorectal cancer

表10. 亚族维生素的摄入量与结直肠癌风险的敏感性分析

项目	总体	病例	变量	HRQ4vs.Q1 (95% CI)^1	P trend
排除随访1年内确诊个体	98,289	928	总B12	0.72 (0.55, 0.95)	0.003
			补充B12	0.79 (0.62, 1.01)	0.031
			补充B9	0.73 (0.57, 0.94)	0.007
排除随访2年内确诊个体	98,169	808	总B12	0.72 (0.53, 0.97)	0.005
			补充B12	0.79 (0.60, 1.03)	0.042
			补充B9	0.74 (0.56, 0.96)	0.024
排除有结直肠癌家族史个体	85,993	880	总B12	0.72 (0.54, 0.96)	0.003
			补充B12	0.74 (0.57, 0.95)	0.021
			补充B9	0.71 (0.52, 0.92)	0.017

¹模型受年龄(连续)、性别(男性、女性)、种族(非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔、其他种族/民族)、教育水平(大学以下，大学及研究生)、饮酒史(是、否)、上消化道恶性肿瘤家族史(否、是、可能)、阿司匹林使用(否、是)、实验分组(干预组、控制组)、饮酒史(是、否)、结直肠检查史(是、否)、结肠并发症史(是、否)、结肠憩室炎(是、否)、吸烟状况(从不、当前或以前)、总能量摄入(连续)、基线体重指数(连续)、包年吸烟(连续)、饮酒量(连续)、红肉消费量(连续)、脂肪摄入量(连续)、纤维素(连续)和体力活动水平(连续)控制。

4. 讨论

通过多变量Cox回归分析，本研究发现VitB族亚型的摄入量与CRC及其亚部位的发病率存在显著关联。研究显示，VitB2、B3、B6、B9和B12的摄入在不同部位的CRC中表现出一定程度的保护作用，尤其是VitB2和VitB6对直肠癌的保护作用显著，而VitB9和VitB12对近端结肠癌的保护作用尤为突出。

这一结果与既往研究的结论基本一致，同时也揭示了一些新的发现。已有大量文献支持VitB9 (叶酸)摄入与CRC风险降低之间存在显著的负相关关系[20] [21]，这可能归因于叶酸在DNA甲基化调控和核酸合成中的关键作用，从而有助于维持基因组稳定性和正常细胞代谢[22] [23]。此外，VitB6在某些研究中也被发现显著降低CRC的发病率[24] [25]，这可能与其在抗炎和抗氧化过程中发挥的重要作用相关，尤其是其在抑制慢性炎症和氧化应激导致的细胞损伤方面的潜在保护效果[26]。然而，对于其他B族Vit (如VitB2和VitB12)，研究结果存在不一致性，一些文献未发现这两种Vit对CRC整体风险的显著保护作用[27] [28]。但本研究进一步分析表明，它们可能在CRC的特定亚部位(如近端结肠癌)中具有显著保护效果。这种亚部位的差异可能与这些Vit在局部生物学功能和代谢途径中的独特性有关[28]，但这一假设需要进一步的机制研究加以验证。

此外，本研究另一个重要亮点在于探讨了不同BMI人群中Vit摄入与CRC风险之间的关系。研究发现，VitB6在BMI小于27的人群中具有更显著的保护作用，而VitB9对BMI大于27的人群的保护作用更为突出。这表明，个体的代谢状态可能在Vit与CRC风险之间的关系中起到调节作用[29]，为个性化营养干预和癌症预防提供了新的思路。同时，本研究首次系统揭示了BMI对Vit保护作用的调节效应。例如，VitB6在BMI较低人群中可能通过改善炎症状态发挥作用[30]，而VitB9在BMI较高人群中的保护作用可能与其调节代谢综合征相关路径的能力有关[31]。这一发现进一步强调了个体代谢状态对Vit功能的潜在影响。此外，研究还发现，VitB9在不吸烟人群中的显著保护作用可能源于吸烟对叶酸代谢的干扰。吸烟会通过增加叶酸分解代谢和降低其生物利用度来削弱叶酸的保护效果，而在不吸烟人群中，叶酸代谢环境更加稳定，因此其抗癌作用更为显著。

研究显示，来自补充剂的VitB9和VitB12摄入与CRC风险显著负相关，提示补充剂可能通过提高摄入量或弥补膳食不足对癌症预防发挥重要作用。然而，对于VitB2、B3和B6，本研究未发现补充剂或膳食来源与CRC风险之间的显著关联。这可能反映了饮食和补充剂形式在剂量效应或生物利用度方面的差异[32] [33]，需要进一步的剂量–反应关系研究加以阐明。

研究的局限性

该研究为观察性研究，无法确定VitB摄入与CRC风险降低之间的因果关系，可能存在混杂因素或反向因果关系。例如，健康意识较强的人群可能更注重VitB的摄入，同时也更可能采取其他健康的生活方式，从而降低CRC风险。依赖于食物频率问卷(FFQ)，容易受到回忆偏差和测量误差的影响，无法准确反映个体的实际VitB摄入量。FFQ通常只调查食物的种类和频率，难以准确评估食物的份量和营养素的含量。本研究仅观察到VitB与CRC风险之间的关联，缺乏对潜在生物学机制的探讨。例如，VitB如何影响DNA甲基化、DNA修复、细胞增殖等过程，以及这些过程如何影响CRC的发生发展。膳食数据经过对数转换处理，不能完全反映VitB族摄入量和CRC风险关系。

5. 总结

本研究为B族Vit与CRC风险之间的关联提供了重要的新见解。然而，未来研究需要采用更加精细的方法以进一步探索VitB族在调节CRC风险中的作用：通过设计随机对照试验(RCT)，系统验证补充剂与CRC风险之间的因果关系。深入研究环境与遗传因素如何影响VitB族的作用效果。提出基于BMI、性别和吸烟状态等个体特征的差异化营养指导策略。

这项研究不仅验证了VitB族摄入对CRC的总体保护作用，还揭示了亚部位、BMI和吸烟状态等关键分层变量的调节效应。本结果对未来的癌症预防策略和个性化健康政策具有重要指导意义。

缩 写

CRC：结直肠癌；Vit：维生素；BMI：体重指数；PLCO：前列腺癌、肺癌、CRC和卵巢癌筛查试验；BQ：基线问卷；DHQ：历史饮食问卷；HR：风险比；CI：置信区间；SD：标准差。

致 谢

我们衷心感谢PLCO研究组和PLCO参与者。

本研究是使用PLCO-1733下的PLCO资源(https://cdas.cancer.gov/plco/)进行的。

作者的贡献

陈果和唐云昊为研究设计和数据分析做出了贡献。陈果和唐云昊为手稿的数据解释和撰写做出了贡献。陈果为本分析的数据收集和数据管理做出了贡献。所有作者都审阅或修订了手稿。所有作者都为文章做出了贡献并批准了提交的手稿。论文中的报告工作由作者完成，除非文中明确说明。

数据和材料的可用性

由于美国国家癌症研究所的数据政策，本文中使用的原始数据不可用。访问数据集应通过邮件联系美国国家癌症研究所。有关如何提交申请以访PLCO数据库的信息，请按照https://cdas.cancer.gov/plco/中的说明进行操作。

伦理审批和知情同意

PLCO癌症筛查试验是在赫尔辛基宣言之后进行的，并得到了美国国家癌症研究所和10个参与研究中心的机构审查委员会的批准。在入组前获得所有参与者的知情同意。PLCO癌症筛查试验在招募过程中获得了研究中包括的所有个体参与者的知情同意。NCI已批准我们目前的研究(项目ID：PLCO-1733)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。