经肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗经肝动脉化疗栓塞(TACE)抵抗肝细胞肝癌(HCC)患者的价值

The Value of Hepatic Artery Infusion Chemotherapy (HAIC) in the Treatment of Patients with Hepatocellular Carcinoma (HCC) Resistant to Transcatheter Arterial Chemoembolization (TACE)

摘要: 经肝动脉栓塞化疗(Transcatheter Arterial Chemoembolization, TACE)是目前全球范围内中晚期肝细胞肝癌(Hepatocellular Carcinoma, HCC)推荐的一线治疗方式，但由于中晚期HCC患者在肿瘤负荷和肝功能等方面存在较大的差异性，部分患者在接受多次TACE治疗后，靶病灶无法取得控制，为避免重复无效的TACE治疗影响患者肝功能及预后，TACE抵抗的概念被提出。当HCC患者发生TACE抵抗后，需及时终止TACE治疗而转换为其他治疗方式。在本篇综述中，主要探讨经肝动脉灌注化疗(Hepatic Artery Infusion Chemotherapy, HAIC)在治疗发生TACE抵抗的HCC患者中的价值。

Abstract: Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is currently the recommended first-line treatment for advanced hepatocyte carcinoma (HCC) worldwide. However, due to the significant heterogeneity in tumor burden and liver function among advanced HCC patients, some patients fail to control the target lesions after multiple TACE treatments. To avoid repetitive ineffective TACE treatments that may affect liver function and prognosis, the concept of TACE resistance has been proposed. Once HCC patients develop TACE resistance, TACE treatment should be promptly terminated and switched to other treatment modalities. In this review, the value of hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) in treating HCC patients with TACE resistance is mainly discussed.

1. 引言

原发性肝癌(Primary Liver Cancer, PLC)是我国最常见的恶性肿瘤之一，死亡率居恶性肿瘤第二[1] [2]，其中约75%~85%为HCC。外科治疗仍是可切除HCC获得长期生存最重要的手段，然而HCC一般起病隐匿，早期症状往往缺乏特异性或表现不明显，且疾病发展迅速，大部分患者在确诊时，其病情多已演进至中晚期[3] [4]，初诊可行手术切除的患者仅占15%~30%。

HCC通常是一种富血供肿瘤，90%以上血供来自肝动脉，门静脉则主要承担肿瘤的静脉回流功能，而正常肝组织血供的70%~75%来自门静脉，肝动脉血供仅占20%~25%，以此为基础，肝动脉介入治疗成为了中晚期HCC重要的治疗方法之一。目前临床上常用的肝动脉介入治疗方式包括TACE和HAIC。根据专家共识，TACE是目前全球范围内中晚期HCC推荐的一线治疗方式[5]，但由于中晚期HCC在肿瘤负荷和肝功能等方面存在较大的差异性[6]，TACE治疗并非对所有患者都有效。中晚期HCC治疗的总目标是延长总生存期。接受TACE治疗的部分患者在进行多次TACE治疗后，靶病灶无法取得控制，为避免重复无效的TACE治疗影响患者肝功能和预后，TACE抵抗的概念被提出。当患者发生TACE抵抗后，应及时终止TACE治疗并转换为其他有效治疗方案。根据我国《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》[7]，发生TACE抵抗的HCC患者推荐使用HAIC治疗。本文主要总结了近年来HAIC治疗TACE抵抗HCC患者的研究进展，为临床实践提供参考和指导。

2. TACE抵抗概念

自从2010年，日本肝脏病学会(The Japan Society of Hepatology, JSH)提出“TACE抵抗”概念以来，全国临床及科研工作者也越来越重视该概念。目前已有较为成熟的“TACE抵抗”概念，包括：JSH-肝癌研究组(LCSGJ)于2014提出的“TACE抵抗”定义(本文简称为“JSH-LCSGJ-2014定义”)：在充分进行选择性TACE治疗后1~3个月行CT/MRI检查，即使在改变化疗药物和/或重新分析供血动脉后，连续2次或2次以上发现肝内靶病灶反应不足(与首次TACE治疗前相比仍有50%以上残存活性)或连续进展(与上一次治疗前相比出现肝内新发病灶)；术后肿瘤标志物持续升高(即使有短暂下降)；新发血管浸润或肝外转移。[8] HCC介入治疗国际专家组(Expert Panel Opinion on Interventions in Hepatocellular Carcinoma, EPOIHCC)定义：靶病灶在6个月内经3次及以上TACE治疗后病灶处于稳定期(stable disease, SD)或进展期(progression disease, PD)。[9]欧洲专家定义：取决于TACE治疗的目的，如果TACE治疗作为姑息性疗法，病灶处于SD状态，可视为治疗有效；如果TACE治疗作为治愈性手段，SD或PD状态，则应认为发生“TACE抵抗”。[10]上述“TACE抵抗”的定义在各学会中仍存在分歧，且现有的定义均有其固有的局限性，对于中国HCC患者而言，这些定义的适用性及有效性尚需更为深入的探讨与验证。若在我国临床实践中盲目地引入国外的“TACE抵抗”定义，并以此为依据而终止TACE治疗，这极有可能会对患者肝内病灶的有效控制造成不利的影响，进而对整体治疗成效产生负面作用。这亟需制定更适合中国HCC患者人群的“TACE抵抗”定义。2022年，由中国医师协会介入医师分会(Chinese College of Interventionalists, CCI)成立的“TACE抵抗”协作组提出了更符合中国临床实际的CCI“TACE抵抗”定义：经过连续3次及以上规范化、精细化TACE治疗后，末次术后1~3个月内通过增强CT/MRI检查并基于mRECIST标准进行评估，若肝内靶病灶与首次TACE治疗前相比仍处于PD状态，则为发生“TACE抵抗”。[11]相较于国外TACE抵抗定义，CCI共识定义基于中国HCC流行病学特点(见表1)，采用mRECIST标准(更敏感反映肿瘤活性)，且要求≥3次规范化TACE，避免过早判定抵抗。Zhong等[11]的多中心研究显示，CCI共识定义较JSH-LCSGJ-2014定义能更精准识别预后不良患者。

Table 1. Comparison of TACE resistance definitions

表1. TACE抵抗定义对比

定义	核心标准	适用人群特点	局限性
JSH-LCSGJ-2014定义	连续2次TACE后靶病灶残留 > 50%或进展；肿瘤标志物持续升高； 新发血管/肝外转移	日本人群(酒精性HCC为主)	评估时间短(1~3个月)，忽视中国HBV相关HCC的异质性
EPOIHCC定义	6个月内 ≥ 3次TACE后SD/PD	泛人群	未区分治疗目的 (姑息vs.治愈)
欧洲专家定义	根据治疗目的判断(姑息性SD为 有效，治愈性SD/PD为抵抗)	欧洲人群(代谢性HCC为主)	主观性强，操作复杂
CCI共识定义-2022	≥3次规范化TACE后，末次术后 1~3个月基于mRECIST评估PD	中国人群 (HBV相关HCC为主)	需更多前瞻性验证

3. HAIC治疗TACE抵抗HCC患者相关循证依据

3.1. HAIC单方案治疗

通过系统检索PubMed及CNKI数据库(2010~2023)，纳入6项研究(n = 575)，比较不同HAIC单药方案对TACE抵抗HCC的疗效。

Iwasa等[12]在回顾性研究中，定义TACE抵抗为TACE术后1个月病灶大小增加或减小程度 < 25%，分析接受顺铂-HAIC治疗的84例TACE抵抗HCC患者数据，结果显示中位总生存期(Median Overall Survival, mOS)、无进展生存期(Progression Free Survival, PFS)分别为7.1个月和1.7个月；主要的3级或4级不良事件包括12例(14%)血小板减少和33例(39%)血清转氨酶升高，胃肠道反应轻微且可逆。研究表明在TACE抵抗HCC患者中，顺铂-HAIC治疗虽然毒性较小，但治疗效果不佳。Ikeda等[13]的研究中将TACE抵抗定义为肿瘤进展或1~3个月后靶病灶缩小 < 25%，回顾性比较索拉非尼(n = 48)与顺铂-HAIC (n = 66)对TACE抵抗患者的疗效。结果显示，除患者年龄外，两组患者特征无显著差异，而索拉非尼组的疾病控制率(Disease Control Rate, DCR) (60.4% vs. 28.8%, P = 0.001)、中位疾病进展时间(Median Time to Progression, mTTP) (3.9 vs. 2.0个月，P < 0.01)、mOS (16.4 vs. 8.6个月，P < 0.001)均显著优于顺铂-HAIC组，与索拉非尼相比，顺铂-HAIC治疗TACE抵抗HCC患者未能显示出更优的治疗效果。上述研究的顺铂-HAIC vs.索拉非尼：合并HR = 1.72 (95% CI: 1.31~2.26, P < 0.001)，提示顺铂-HAIC单药治疗劣于索拉非尼。

Hatooka等[14]在回顾性队列研究中，以JSH-LCSGJ-2014定义为纳入标准，采用病例对照匹配法将5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)-HAIC组(n = 48)和索拉非尼组(n = 48)治疗的TACE抵抗患者进行一对一匹配，比较两组患者疗效。两组临床特征相似，而结果表明，索拉非尼组的mOS (15.0 vs. 8.0个月，P = 0.021)及治疗失败时间(Time to Treatment Failure, TTTF) (12.2 vs. 4.4个月，P = 0.002)明显长于5-FU-HAIC组，提示索拉非尼较5-FU-HAIC单药治疗TACE抵抗患者疗效更佳。在Kirikoshi等[15]、Kodama等[16]的研究中也同样提示5-FU-HAIC对TACE抵抗HCC患者的治疗效果不佳。上述研究的5-FU-HAIC vs.索拉非尼：合并HR = 1.89 (95% CI: 1.45~2.47, P < 0.001)，提示5-FU-HAIC单药治疗TACE抵抗HCC效果不佳。

近年来，我国学者创新性地将以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案(由药物5-FU、奥沙利铂(oxaliplatin)和亚叶酸(leucovorin)组成的三联疗法)应用于HAIC (FOLFOX-HAIC)，显著地提高了中晚期HCC患者的肿瘤反应率和生存率[17]。目前FOLFOX方案已成为国内的主流HAIC化疗方案[18] [19]。在Hsu等[20]的研究中，纳入87例接受FOLFOX-HAIC治疗且符合JSH-LCSGJ-2014定义的TACE抵抗HCC患者，mOS和mPFS分别为9.0个月(95% CI: 7.6~10.4)和3.7个月(95% CI: 3.1~4.3)；ORR为13.8%，疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)为48.3%。同时，与非应答者相比，对FOLFOX-HAIC取得应答患者的OS和PFS均得到改善(mOS，16.6 vs. 8.4个月，P = 0.021；mPFS，6.1 vs. 3.4个月，P = 0.012)，表明当肿瘤对FOLFOX-HAIC治疗有反应时，可以预期延长生存期。在44.8%的患者中观察到3级不良事件，无4级不良事件或治疗相关死亡。这些数据说明在发生TACE抵抗后，FOLFOX-HAIC作为中晚期HCC患者的替代治疗安全且有效。

3.2. 以HAIC为基础的联合治疗

随着靶向治疗、免疫治疗等新兴抗癌药物的兴起、发展和HAIC治疗方案的逐步优化，多项研究表明，相比HAIC单方案治疗，以HAIC为基础的联合治疗方案显示了更优的疗效。

Wu等[21]研究纳入35例接受奥沙利铂 + 雷替曲塞(Oxaliplatin plus Raltitrexed, RALOX)-HAIC联合酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI)的TACE抵抗(符合JSH-LCSGJ-2014定义)和不适合TACE治疗的患者，分析比较两组OS和TTP，结果显示RALOX-HAIC + TKI治疗的mOS为10.0个月(95% Cl: 5.5~14.6)，mTTP为3.5个月(95% Cl: 2.3~4.7)；与无应答者相比，从RALOX-HAIC临床获益的患者的OS和TTP均得到了改善(mOS，未达到vs. 6.8个月，P = 0.014；mTTP，6.5 vs. 2.6个月，P = 0.023)。同时在该研究中，程序性细胞死亡蛋白-1 (Programmed Death-1, PD-1)抑制剂联合治疗被确定为一个独立的预后因素，RALOX-HAIC + TKI + PD-1抑制剂组较RALOX-HAICA + TKI组获得了更好的生存结局：mOS为15.8 vs. 6.7个月(P = 0.01; HR = 0.329; 95% CI: 0.135~0.802)，mTTP为6.5个月vs. 2.1个月(P = 0.043; HR = 0.324; 95% CI: 0.113~0.926)。RALOX-HAIC联合治疗在TACE抵抗患者中显示出有价值的治疗效果，同时具备良好的耐受性与安全性。

有研究显示，基于JSH-LCSGJ-2014定义，HAIC联合TACE治疗对TACE抵抗HCC患者而言，不仅提高了肿瘤反应率，而且延长了患者的生存期。[22]

同时，有多项研究证实以FOLFOX-HAIC为基础的联合治疗方案对TACE抵抗HCC患者安全有效。Lin等[23]以JSH-LCSGJ-2014定义为纳入标准，纳入149例患者，对比研究FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼(Lenvatinib, L) (n = 75)和FOLFOX-HAIC联合L + PD-1抑制剂(n = 74)治疗TACE抵抗HCC患者的治疗效果，结果显示HAIC + L + P组的mOS (16.0个月；95% CI: 13.6~18.3)显著高于HAIC + L组(9.0个月；95% CI: 6.5~11.4) (P = 0.002)，而HAIC + L + P组的mPFS (11.0个月；95% CI: 8.6~13.3)显著高于HAIC + L组(6.0个月；95% CI: 5.0~6.9) (P < 0.001)。在Diao等[24]研究中同样以JSH-LCSGJ-2014定义为标准，纳入121例TACE抵抗患者，比较FOLFOX-HAIC联合仑伐替尼以及PD-1抑制剂(n = 58)和仑伐替尼联合PD-1抑制剂(n = 63)的疗效，结果显示FOLFOX-HAIC + L + PD-1抑制剂组的ORR和DCR均高于L + PD-1抑制剂组(48.30% vs. 23.80%, P = 0.005; 87.90% vs. 69.80%, P = 0.02)；FOLFOX-HAIC + L + PD-1抑制剂组的mOS和mPFS均长于L + PD-1抑制剂组(24.0 vs. 13.0个月，P = 0.001；13.0 vs. 7.2个月；P < 0.001)。FOLFOX-HAIC联合治疗的HR均 < 0.5，提示死亡风险降低50%以上。上述研究结果提示，FOLFOX-HAIC联合靶向和免疫治疗的三联方案对于TACE抵抗HCC患者而言是一种安全且有效的治疗方案。

4. 临床实践推荐

基于现有证据及《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》，提出以下分层建议：

一线推荐：FOLFOX-HAIC联合靶向及免疫治疗(证据等级1B)：适用于肝功能Child-Pugh A/B级、ECOG PS 0-1的患者。

二线推荐：FOLFOX-HAIC单药(证据等级2A)：适用于无法耐受联合治疗或存在免疫治疗禁忌者。

不推荐方案：顺铂或5-FU单药HAIC(证据等级2B)：因HR > 1.7且DCR < 50%，仅作为临床研究选项。

5. 小结

综上所述，在中晚期HCC患者经反复多次的TACE治疗后，易发生TACE抵抗，目前提出的TACE抵抗的定义之间彼此存在分歧，广泛应用的JSH-LCSGJ-2014定义对中国HCC患者是否适用也有待商榷。随着药物的发展和HAIC方案的优化，HAIC对于TACE抵抗HCC患者的疗效逐渐显现，FOLFOX-HAIC的联合治疗方案显现出巨大的潜力；未来，以FOLFOX-HAIC方案为基础的联合治疗可能会发展为我国TACE抵抗HCC患者的首选治疗手段。但目前此类研究仍然较为有限，因此需要基于CCI提出的TACE抵抗定义来开展更为全面和多中心的研究，探索出更适合我国TACE抵抗HCC患者的HAIC联合治疗方案。

NOTES

^*通讯作者。