1. 引言
硅油(silicone oils, SO)作为玻璃体切除手术的玻璃体内填充物被广泛用于视网膜脱离等复杂眼底疾病的治疗，大量临床资料证实了眼科手术使用硅油的安全性和有效性，但因硅油填充造成的眼部并发症并不少见，包括白内障、青光眼、角膜病变以及硅油小滴在视网膜各层间和视神经的浸润等[1] [2]。因此，病情稳定后适时取出硅油是十分必要的，一方面可以降低硅油并发症，另一方面可以稳定视力。近年有关硅油填充期间或硅油取出后部分患者出现视力明显下降的临床报道并不少见，但目前尚未找到其明确原因[3]。文献报道的硅油相关视力下降(silicone oil-related vision loss, SORVL)的发生率约为10%~30% [4]，SORVL被定义为在硅油填充状态的任何时间点或硅油取出后，突然发生且其他原因无法解释的Snellen视力从最佳矫正视力(BCVA)至视力下降两行及以上[5]。SORVL的发生可能与眼压升高、硅油填充时间过长导致的硅油乳化有关[4]。本研究排除眼压、时间等已知危险因素的干预，探究可能引起SORVL的相关危险因素，评估硅油填充及取出术后不明原因视力下降的发生率、临床特征，并讨论可能的发生机制。
2. 对象和方法
2.1. 研究对象
选取2019年1月~2023年6月在我院接受25G玻璃体切除术联合眼内硅油填充的孔源性视网膜脱离(rhegmatogenous retinal detachment, RRD)患者293例(293眼)。按照是否有视力下降分为2组：SORVL组和对照组。对SORVL组患者按照黄斑是否脱离分为2组：黄斑脱离组和黄斑附着组。纳入标准：① 初次孔源性视网膜脱离；② 行玻璃体切除联合硅油填充术；③ 患者随访期间最佳矫正视力大于或等于0.4；④ 随访期间未出现眼压 > 25 mmHg或连续两次检查的眼压读数 ≤ 21 mmHg；⑤ 硅油在眼内填充时间在45~105天之内且随访过程中未发现前房硅油乳化油滴。排除标准：① 既往有眼外伤史、内眼手术史、巩膜外垫压手术史；② 硅油填充术后诊断为白内障且发生视力下降 ≥ 2行且未行白内障手术；③ 病人信息不全，随访数据不完整。
2.2. 研究方法
2.2.1. 检查方法
① 最佳矫正视力 (best corrected visual acuity, BCVA)检查。使用小数视力表测量，在术前及术后每次随访时均进行验光检查并记录。指定指数视力(finger counting, FC)相当于小数视力0.01，手动视力(hand moving, HM)相当于小数视力0.001。在硅油填充状态的任何时间点或硅油取出后6个月内，突发且无法解释的Snellen视力与整个随访过程中BCVA相比下降两行及以上的患者被纳入SORVL组。
② 眼压：使用非接触式眼压计NIDEK NT-510型(NIDEK公司，日本)检查，在术前及术后每次随访时均进行检查，并记录3次测量平均值。
③ 光学相干断层扫描技术(optical coherence tomography, OCT)检查：采用HD-OCT (CIRRUS HD-OCT 5000, CariZeiss公司，美国)进行OCT检查。在硅油填充术前1天、硅油取出术后2个月时分别行双眼检查，记录患者的黄斑中心凹的ILM-RPE厚度；上方、鼻侧、下方及颞侧的旁中心凹的ILM-RPE厚度；以及上方、下方、鼻上、鼻下、颞上、颞下的GCL厚度。
④ 静态视野检查：采用OCTOPUS101全自动电脑视野计(瑞士Interzeag公司)进行视野检查。在去除硅油2个月时检查双眼静态视野。记录双眼中心敏感度下降值。
⑤ 视网膜电图检查：采用德国罗兰RETIport32型视觉电生理仪进行ERG检测。在取出硅油之后2个月检查暗视和明视ERG。比较手术眼和对侧眼ERG a波峰时和振幅。
⑥ 视觉电生理检查：采用德国罗兰RETIport32型视觉电生理仪进行VEP检测。在取出硅油2个月后检查PVEP 15 min、PVEP1、0 deg、FVEP，记录P100或P2的峰时和振幅。
2.2.2. 手术方法
所有患者玻璃体切除硅油填充手术均由2位经验丰富的眼科医生使用同一台玻璃体切割机(Constellation)完成，术中使用相同的平衡盐溶液(必施，爱尔康)作为灌注液，手术基本步骤包括玻璃体切除术、气液交换、532 nm激光光凝封闭裂孔、硅油填充，可能联合白内障超声乳化吸除/人工晶体植入术。术后定期门诊复查，2~3个月后由首次手术医生行硅油取出术，术中手术步骤包括玻璃体硅油取出，可能联合白内障超声乳化吸除/人工晶体植入术。术后定期门诊复查。
2.2.3. 视力下降的评判标准
自玻璃体腔硅油填充术前24小时至硅油取出术后3个月内，无明确原因解释的BCVA下降2行及以上的患者纳入SORVL组，其他患者纳入对照组。将记录的BCVA转换为最小分辨率角度(logMAR)的对数进行统计分析。不同晶状体状态患者的视力下降评判标准如下(图1)。
2.3. 伦理
本研究取得青岛大学医学伦理委员会审查批准(批准号：QYFYWZLL29613)。所有参与者(及其监护人)均签署知情同意书。
Figure 1. Criteria for judging vision loss in parents with different crystalline states
图1. 不同晶体状态患者的视力下降评判标准
2.4. 统计学方法
采用SPSS 25.0软件(IBM公司，美国)进行统计分析。汇总统计数据包括四分位数范围(IQR)，计量资料采用Mann-Whitney U检验，计数资料采用卡方检验，用单因素和多因素分析计算危险因素的比值比(odds ratio, OR)及OR 95%可信区间(95% CI)。使用logistic二元回归分析影响视力下降的独立危险因素，采用配对样本t检验及2个相关样本的秩和检验威尔克科森(W)检验对OCT、ERG、VEP结果统计分析。P < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般情况
SORVL组与对照组比较，年龄、性别、有无糖尿病、有无高血压等方面差异均无统计学意义(P > 0.05) (表1)。
Table 1. Comparison of clinical characteristics between the two groups of patients
表1. 两组患者临床特征比较
|
SORVL组 |
对照组 |
P值 |
患眼数/例 |
20 |
273 |
/ |
年龄/岁 |
55.000 (50.500, 59.500) |
53.000 (46.000, 59.000) |
0.301 |
性别(男/女)/例 |
14/6 |
142/131 |
0.120 |
糖尿病(有/无)/例 |
2/18 |
20/253 |
0.653 |
高血压(有/无)/例 |
7/13 |
86/187 |
0.746 |
高度近视(有/无)/例 |
4/16 |
44/229 |
0.753 |
黄斑脱离(是/否)/例 |
10/10 |
208/65 |
0.015 |
硅油填充术中使用重水(是/否)/例 |
16/4 |
244/29 |
0.175 |
硅油填充术中使用激光(是/否)/例 |
20/0 |
266/7 |
0.606 |
硅油填塞期间补充激光(是/否)/例 |
2/18 |
7/266 |
0.119 |
硅油取出术中使用激光(是/否)/例 |
15/5 |
221/52 |
0.344 |
硅油填塞术中PACHO + IOL(是/否)/例 |
0/20 |
12/261 |
0.421 |
硅油取出术中PACHO + IOL(是/否)/例 |
12/8 |
187/86 |
0.289 |
晶体状态(透明晶体/白内障/人工晶体) |
4/16/0 |
64/187/22 |
0.357 |
3.2. 手术相关比较
两组在填充硅油时间、有无高度近视，术中是否使用激光、是否使用重水、是否联合白内障手术，硅油填充期间是否补充激光等方面比较，差别无统计学意义(P > 0.05)。在视网膜脱离是否累及黄斑方面，有统计学意义(P = 0.004) (表1)。
黄斑脱离的患者有218人(218眼)，其中发生视力下降10人(10眼) (4.59%)。黄斑附着患者共有75人(75眼)，其中发生视力下降10人(10眼) (13.33%)。为进一步探究影响视力下降的主要因素，将黄斑是否脱离进行logistic二元回归分析，最终得出黄斑脱离对于发生SORVL有显著统计学差异(P = 0.013) (表2)。
Table 2. Multifactor binary logistic regression analysis
表2. 多因素二元logistic回归分析
|
P值 |
OR值 |
OR值的95%置信区间 |
黄斑脱离与否 |
0.013 |
3.200 |
1.276~8.027 |
3.3. 最佳矫正视力(BCVA)
在纳入研究的293名患者(293眼)中，20人(20眼)发生视力下降 ≥ 2行。其中，硅油填充期间视力下降的有17人(17眼)，4周内视力下降 ≥ 2行的患者有4人(4眼)，4~8周视力下降达到≥3行的患者7人(7眼)，8周后视力下降达到≥2行的有6人(6眼)。另外，有3人(3眼)在取出硅油后视力下降达到≥2行。
上述患者发生SORVL后，其中11人经详细眼底检查提示视网膜复位良好，在硅油填充60天内取出硅油，其中取油后视力恢复的有7人(7眼) (63.64%)，视力不变患者3人(3眼) (27.27%)，视力进一步下降的患者1人(1眼) (9.10%)。而其他9名患者于硅油填充60天后行硅油取出，取油后视力恢复者1人(1眼) (8.33%)，视力不变者3人(3眼) (33.33%)，而5人(5眼)取油后视力进一步下降(55.56%)。
3.4. 黄斑中心凹厚度
由于黄斑脱离组术前黄斑区脱离，硅油存在眼内时黄斑区厚度被压薄，因此黄斑脱离组无法得到术前或术后初期准确的黄斑区厚度指标，仅对75名黄斑附着患者进行术前术后的自身对照分析。
所有75名黄斑附着患者均在硅油填充术前1天及硅油取出术后2个月行OCT检查。对患者视网膜厚度及神经节厚度进行术前及术后自身对照研究。
在SORVL组中，黄斑附着且OCT结果可获得的患者有10名(10眼)。对这10名(10眼)患者视网膜厚度及神经节厚度进行了术前术后对比，患眼术后黄斑中心凹处内界膜–视网膜色素上皮层(inner border membrane-retinal pigment epithelium, ILM-RPE)总厚度较术前明显变薄(P < 0.001)，上方、鼻侧、下方及颞侧的旁中心凹的平均ILM-RPE厚度较术前明显变薄(P < 0.001)，黄斑区上方、下方、鼻上、鼻下、颞上、颞下的GCL平均厚度较术前明显变薄(P < 0.001)。而对侧眼的视网膜总厚度及神经节厚度分析均无统计学差异(P > 0.05) (图2)。
在对照组中，对所有的65例黄斑附着眼视网膜厚度及神经节厚度进行了术前及术后自身配对对照，患眼及对侧眼的黄斑中心凹ILM-RPE总厚度及神经节细胞层(ganglion cell layer, GCL)厚度分析均无统计学差异(P > 0.05)。
注：(A) 硅油取出术后2月时患眼较术前黄斑中心凹ILM-RPE厚度(μm)变薄，旁中心凹ILM-RPE厚度(μm)变薄；(B) 硅油取出术后2月时患眼较术前黄斑区GCL厚度(μm)变薄，而对侧眼无明显变化；(C) 光学相关断层扫描技术(OCT)的热图；(D) 光学相关断层扫描技术(OCT)的B scan图。
Figure 2. OCT findings of patients in the SORVL group
图2. SORVL组患者OCT检查结果
3.5. 静态视野检查
所有SORVL组患者在硅油取出术后2个月接受了双眼静态视野检查，其中5人提示术眼出现中心(视野检查5˚范围内)暗点(图3(A))，所有患者没有疑似青光眼损伤的弓形暗点。对出现中心暗点的患者的视野检查敏感度进行分析，中心暗点敏感度较周围正常点下降值中位数为14 dB，最小值为10 dB，最大值为17 dB。
注：(A) SORVL组患者静态视野检查示患眼(左眼)可见中心暗点，中心暗点敏感度较周围正常点下降17 dB，而右眼未见中心暗点；(B) SORVL组患者ERG检查示患眼(左眼)较右眼暗视反应波峰时延长、振幅下降，而右眼暗视各反应波未见明显异常。(C) SORVL组患者ERG检查示患眼(左眼)较右眼明视反应波峰时延长、振幅下降，而右眼明视各反应波未见明显异常；(D) SORVL患者P-VEP 15 min患眼(左眼) P100波潜伏期较右眼延迟，振幅较右眼降低明显。右眼P100波潜伏期及振幅大致正常。
Figure 3. Static perimetry, ERG, and VEP findings in the same patient in the SORVL group
图3. SORVL组同一患者静态视野、ERG、VEP检查结果
3.6. 全视网膜电图(F-ERG)
SORVL组中所有患者(20眼)在硅油填充术前1天及硅油取出术后2个月进行了双眼全视网膜电图的检查，4名患者(4眼)患眼术后较术前暗视(图3(B))及明视(图3(C))各反应波峰时延长或振幅下降，而对侧眼未见明显变化。记录患者暗视(scotopic)和明视(photopic)的a波峰时和振幅，患者双眼暗视和明视的a波平均峰时和平均振幅无显著统计学差异(P > 0.05)。
3.7. 视觉诱发电位(VEP)
将SORVL组10例黄斑脱离和10例黄斑附着的患者分别纳入黄斑脱离组和黄斑附着组。所有患者均在硅油填充术后1周和硅油取出术后2月进行VEP检查，可见SORVL组患眼在硅油取出术后2月与硅油填充术后1周相比：P-VEP 15 min峰时显著延长(P = 0.001) (图4(I))，振幅明显降低(P < 0.001) (图3(D)和图4(D))；F-VEP振幅显著降低(P = 0.005) (图4(E))。黄斑脱离组患眼在硅油取出术后2月与硅油填充术后1周相比：P-VEP 15 min峰时显著延长(P = 0.005) (图4(F))，振幅显著降低(P = 0.005) (图4(A))；P-VEP1，0 deg振幅显著下降(P = 0.038) (图4(B))；FVEP峰时显著延长(P = 0.015) (图4(G))。黄斑附着组患眼在硅油取出术后2月与硅油填充术后1周相比：P-VEP 15 min峰时显著延长(P = 0.036) (图4(H))，振幅显著降低(P = 0.007) (图4(C))。硅油填充术后1周和硅油取出术后2月相比，对照组双眼在各模式下峰时及振幅均无显著差异(P > 0.05)。
注：SORVL组患眼在硅油取出术后2月与硅油填充术后1周相比：P-VEP 15 min峰时显著延长(P = 0.001) (A)；振幅明显降低(P < 0.001) (B)；F-VEP振幅显著降低(P = 0.005) (C)；黄斑脱离组患眼在硅油取出术后2月与硅油填充术后1周相比：P-VEP 15 min峰时显著延长(P = 0.005) (D)；振幅显著降低(P = 0.005) (E)；P-VEP1，0 deg振幅显著下降(P = 0.038) (F)；F-VEP峰时显著延长(P = 0.015) (G)；黄斑附着组患眼在硅油取出术后2月与硅油填充术后1周相比：P-VEP 15 min峰时显著延长(P = 0.036) (H)；振幅显著降低(P = 0.007) (I)。
Figure 4. Violin plots of P-VEP 15 min, P-VEP1, 0 deg, F-VEP peaks and peak times in the SORVL group, macular detachment group, and macular attachment group
图4. SORVL组、黄斑脱离组、黄斑附着组P-VEP 15 min、P-VEP1、0 deg、F-VEP振峰及峰时的小提琴图
4. 讨论
自Newsom等[6]于2004年首次报道了硅油取出术后不明原因视力下降7例后，经过多年的探索，目前有光损伤假说[7]、硅油相关的严重视力丧失与浅表视网膜微血管损伤和神经节细胞凋亡假说[8]、Müller细胞的钾离子虹吸失败的假说等[9]，但具体机制并不明确，有待于进一步研究。不明原因视力下降指不存在白内障、黄斑病变、玻璃体积血等在现有检查技术中能够找到病因的视力下降。本研究中所有病人均进行了OCT、眼底照相、视力、眼压、裂隙灯等检查，仍找不到解释原因的视力下降定义为无明确原因解释的BCVA下降2行及以上。
目前普遍认为，高眼压和硅油填充时间过长(>3个月)是硅油术后视力下降的危险因素[4]。本研究选取了硅油填充时间为45~105天，且连续随访期间未出现眼压 > 25 mmHg或连续两次检查的眼压读数 > 21 mmHg的患者，排除了高眼压和硅油填充时间长导致的视力下降，分析SORVL的其他的可能危险因素。研究发现，光感受器细胞通过视网膜色素上皮从脉络膜接收营养物质，如维生素A衍生物和氧气。这种代谢循环似乎在具有封闭空间的浅视网膜脱离的眼睛中得以维持。Shimoda等[10]的研究发现，在视网膜脱离手术成功后，黄斑中心凹视网膜脱离患者的视力可以恢复良好。因此，我们认为本研究中纳入的黄斑脱离患者视力恢复至0.4及以上后，再次出现视力下降大于等于2行Snellen线是硅油相关导致，而非黄斑脱离史所致。
Banerjee等[11]的研究指出，黄斑中央凹仍附着的患者在取出硅油时发生视力丧失尤其值得关注。在Abu-Yaghi等的研究中，黄斑附着的RD的病例中报道SORVL的发生率高达50% [12]。本研究结果为黄斑附着患者SORVL的发生率为13.33%，黄斑脱离患者SORVL的发生率为4.59%，差异有统计学意义(P = 0.013)。目前无相关文献报道其发生机制，我们推测可能与硅油所致黄斑中心凹损伤机制有关。硅油顶压作用导致视网膜浅层毛细血管密度降低[13]-[15]。GCL细胞是视网膜中的高耗氧细胞[16]，黄斑区附着者耗氧量更大，更易产生缺氧状态，从而可能导致更多的GCL细胞死亡，具体原因仍需大样本进一步分析。
硅油可对视网膜的神经元方面造成损害[17]。本研究对患者是否有糖尿病、高血压、性别、年龄等全身疾病均进行了混杂因素分析，且排除了眼部手术史的患者，尽量排除了对SORVL的发生影响。结果显示，视网膜黄斑中心凹视网膜厚度降低，这与Roohipoor等的[8]研究结果一致。Christensen和la Cour同样认为，使用硅油后严重的视力丧失与显著的中央凹下视网膜变薄有关[18]。本研究结果显示，发生SORVL的患者仅在PVEP 15min峰时的延迟有统计学差异。PVEP 15 min可以提示黄斑中心凹(中心2˚)电生理活动，PVEP 1、0 deg代表旁中心凹区域(4˚~10˚)电生理活动。因此，该结果提示黄斑中心凹受损较旁中心凹显著，这与既往研究认为硅油填充术后GCL和IPL厚度的减少仅限于中心凹壁，而周围的神经节细胞完好结论相符合[19] [20]。视力丧失时，GCL和内丛状层(inner plexiform layer, IPL)神经节细胞受损或死亡，而光感受器功能可能未受影响[21]。
既往文献报道硅油填充修复RRD后，通过OCT监测到视网膜中央凹及旁中央凹GCL + IPL变薄[8] [17] [22] [23]。本研究结果显示，SORVL组术后ILM-RPE较术前明显变薄，黄斑区GCL平均厚度较术前明显变薄。Patheja等认为[17]，术后通过OCT监测视网膜中央凹及旁中央凹GCL + IPL是否变薄可以作为提示早期取出硅油的指标。本研究同时发现，在视力损伤患者视野检查中可以见到中心暗点，Spaide等[24]发现，硅油填充术后的患者在静态视野检查中显示出中心暗点，并认为这提示黄斑区神经节细胞损伤。
视网膜激光光凝术可以有效封闭视网膜裂孔[25]。玻璃体切割联合硅油或C3F8填充均可用于孔源性视网膜脱离的治疗，Li等[26]认为在黄斑裂孔病人中，视功能恢复C3F8填充优于硅油填充。本研究结果显示，在视网膜复位良好的前提下，早期(硅油填塞 < 60天)取油的患者取油后视力恢复率为63.64%，高于晚期(硅油填塞 > 60天)取油后视力恢复率(8.33%)，早期取油是否可以避免视力进一步下降，仍需大样本数据进一步分析。本研究的局限性在于仅进行了OCT、VEP等检查，从组织结构、电生理角度进行了分析，但尚未得到硅油术后视力下降患者的组织标本，将来研究人员可通过动物实验进一步验证。
总之，黄斑附着的患者比黄斑脱离的患者有更大的风险发生硅油相关性视力丧失。硅油填充术后不明原因视力下降，患者可能主要发生了黄斑中心凹的神经节细胞凋亡，而旁中心凹的神经节细胞及光感受器细胞损伤不明显。孔源性视网膜脱离硅油填充眼一旦发生视力下降或相关检查改变，在视网膜复位良好的情况下，应尽可能早地取出硅油。
NOTES
*通讯作者。