miRNA-128-3p和miRNA-381-3p作为下肢动脉硬化症患者预测因子的意义
Significance of miRNA-128-3p and miRNA-381-3p as Predictors of Patients with Lower Extremity Arterial Sclerosis
DOI: 10.12677/acm.2025.153632, PDF, HTML, XML,   
作者: 赵 睿：青岛大学青岛医学院，山东 青岛；青岛市市立医院(本部)血管外科，山东 青岛；赵福乐, 崔世超, 赵士博, 刘长青, 欧明辉*：青岛市市立医院(本部)血管外科，山东 青岛
关键词: 下肢动脉硬化闭塞症；微小RNA-128-3p；微小RNA-381-3p；炎症；Lower Extremity Arteriosclerosis Obliterans； microRNA-128-3p； microRNA-381-3p； Inflammation
摘要: 目的：探讨微小RNA-128-3p及微小RNA-381-3p对于下肢动脉硬化闭塞症患者的预测价值及相关因素分析。方法：选取2024年2月至6月青岛市市立医院本部院区血管外科共72例下肢动脉硬化闭塞症患者纳入实验组；同时随机选取健康志愿者共36例纳入对照组。采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)法检测血清miRNA-128-3p及miRNA-381-3p水平，采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测血清白细胞介素(IL)-6、IL-8、金属蛋白酶组织抑制因子-1 (TIMP-1)水平。结果：下肢动脉硬化患者血清miRNA-128-3p及miRNA-381-3p的表达水平相较于健康人群来说明显上升，差异有统计学意义(p < 0.05)。受试者工作特征曲线(ROC曲线)分析显示，miRNA-128-3p预测的曲线下面积为0.763 (95% CI: 0.675~0.851)，miRNA-381-3p预测的曲线下面积为0.885 (95% CI: 0.824~0.947)，miRNA-128-3p联合miRNA-381-3p预测的曲线下面积为0.867 (95% CI: 0.799~0.934)。与对照组相比，实验组血清炎症因子水平显著升高，但A组和B组之间炎症因子差异无统计学意义(p > 0.05)。miRNA-128-3p、miRNA-381-3p、白介素-6、白介素-8、TIMP-1均为下肢动脉硬化的危险因素(p < 0.05)，但不支持作为预测病情进展的预测因子。结论：miRNA-128-3p和miRNA-381-3p可以作为预测下肢动脉硬化的特异性生物标志物。
Abstract: Objective: To explore the predictive value of microRNA-128-3p and microRNA-381-3p for patients with lower extremity arteriosclerosis obliterans and analyze the related factors. Methods: A total of 72 patients with lower extremity arteriosclerosis obliterans from the Department of Vascular Surgery of the Main Campus of Qingdao Municipal Hospital from February to June 2024 were included in the experimental group; simultaneously, 36 healthy volunteers were randomly selected and included in the control group. The levels of serum miRNA-128-3p and miRNA-381-3p were detected by real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction (qRT-PCR), and the levels of serum interleukin (IL)-6, IL-8, and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 (TIMP-1) were detected by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Results: The expression levels of miRNA-128-3p and miRNA-381-3p in the serum of patients with lower extremity arteriosclerosis were significantly higher than those in healthy individuals, with statistically significant differences (p < 0.05). The receiver operating characteristic curve (ROC curve) analysis showed that the area under the curve for miRNA-128-3p prediction was 0.763 (95% CI: 0.675~0.851), for miRNA-381-3p prediction was 0.885 (95% CI: 0.824~0.947), and for the combined prediction of miRNA-128-3p and miRNA-381-3p was 0.867 (95% CI: 0.799~0.934). Compared with the control group, the levels of serum inflammatory factors in the experimental group were significantly increased, but there was no statistically significant difference in inflammatory factors between group A and group B (p > 0.05). miRNA-128-3p, miRNA-381-3p, IL-6, IL-8, and TIMP-1 were all risk factors for lower extremity arteriosclerosis (p < 0.05), but they were not supported as predictive factors for disease progression. Conclusion: miRNA-128-3p and miRNA-381-3p can be used as specific biomarkers for predicting lower extremity arteriosclerosis.
文章引用：赵睿, 赵福乐, 崔世超, 赵士博, 刘长青, 欧明辉. miRNA-128-3p和miRNA-381-3p作为下肢动脉硬化症患者预测因子的意义[J]. 临床医学进展, 2025, 15(3): 422-431. https://doi.org/10.12677/acm.2025.153632

1. 引言

下肢动脉硬化闭塞症(LEAOD)是血管外科常见疾病，也是常见的、重要的致残、致死原因[1]。同时，LEAOD的发病率在我国也在逐年升高[2] [3]。在我国，LEAOD的诊疗缺乏预警及预测手段，但即使西方国家每年也有很多LEAOD患者因诊治不及时而导致截肢[4] [5]。严重肢体缺血(critical limb ischemia, CLI)是LEASO终末期表现。根据相关研究发现，确诊半年以上的CLI死亡率高达20%，5年以上死亡率更是超过50% [6]-[8]。此外，CLI的保肢率令人担忧，根据数据显示，CLI确诊半年以上的保肢率在10%~40% [9]，更为严重的是，大多数下肢动脉硬化闭塞的患者在疾病早期没有较为明显的临床症状。因此，LEAOD患者需要一个相对有效的预测因子及预测手段。研究表明，血管管腔狭窄及内膜增生均与血管平滑肌细胞(VSMCs)相关[10]。因此，VSMCs增殖和迁移过程中相关生物标志物对于LEAOD的预测和诊断或许有相关因子来解决这个问题。此外，病程进展中通常伴随着微小RNA (miRNAs)的异常表达[11]。目前miRNA中被证实参与血管疾病进展的有miRNA-126控制血管系统的炎症状态是通过影响白细胞通过过程的激活[12] [13]。并且miRNA-126被证明在影响血管功能障碍及其炎症状态方面都很重要[14]。据研究，miR-126可以抑制血管细胞粘附分子-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1) [15]。因此，抑制miRNA-126的行为将提高或刺激VCAM-1的活性，进而导致增加了白细胞与ECs的相互作用，导致了病变的形成。又例如，miR-124a可以调节趋化因子配体2 (C-C motif chemokine ligand 2, CCL2)的表达，从而促进单核细胞向血管壁的滚动和迁移[16]。不同的miRNA可以通过不同的途径调节血管内皮炎症。不同的miRNA，如miR-17、miR-20a等，都可以通过途径–抑制信号调节蛋白-α (recombinant human signal-regulatory protein alpha, SIRPα)来控制巨噬细胞的浸润，从而调节血管内皮炎症的发生[17]。此外，有研究表明，miR-342-5p通过其对蛋白激酶B通路(protein kinase B, PKB通路)的作用促进了动脉粥样硬化过程中炎性巨噬细胞的激活[18]。而在VSMCs异常表达的miRNA中，占据突出位置的有miRNA-29b-3p、miRNA-26a-5p、miRNA-142a-3p、miRNA-128-3p及miRNA-381-3p [19]。而前三种miRNA的作用已经在VSMCs的生物学研究中得到了广泛证明[20]-[22]，但miRNA-128-3p及miRNA-381-3p在相关研究中甚少。本研究通过检测血清中miRNA-128-3p及miRNA-381-3p的表达进一步了解其在LEAOD的预测作用及临床价值，旨在为下肢动脉硬化闭塞症患者提供更好的预防手段。

2. 对象与方法

2.1. 研究对象

选取2024年2月至6月青岛市市立医院本部院区血管外科共72例下肢动脉硬化闭塞症患者作为研究对象，根据其他类似论文以及临床习惯，因III期和IV期患者临床表现为静息痛和坏疽，较为突出且具有特异性，因此将其根据Fontaine分期分为A组(I、II期)和B组(III、IV期)，同时随机选取健康志愿者共36例纳入对照组，且与研究对象性别、年龄比较，差异无统计学意义(p > 0.05)，具有可比性。纳入标准：接受CT血管造影(CTA)检查后确诊LEAOD者；下肢动脉脉搏减弱或消失，下肢发凉、无力、苍白者；研究所需资料完整；获得患者同意并签署知情同意书。排除标准：左室射血分数 ≤ 40%的严重左室功能障碍者；影响结果准确性疾病如胃癌、卵巢癌、胰腺癌、神经胶质瘤等；重要器官功能不全和严重疾病患者，如肝功能障碍(各种致病因素对肝实质细胞和枯否细胞造成严重损害)、肾功能障碍(严重肾小球损害、体内代谢废物排泄紊乱、水电解质和酸碱平衡紊乱)、肺功能障碍(呼吸衰竭)、脑功能障碍(脑损伤和脑震荡)、感染(细菌、病毒和寄生虫感染)、中毒(有机磷或有毒气体中毒)、心血管和脑血管疾病(脑内出血、脑血栓和颅内压升高)、脑老化以及其他功能障碍等；合并结缔组织疾病、自身免疫性疾病、急性心肌梗死或恶性肿瘤者；其他可能影响本研究结果的疾病。

2.2. 实时荧光定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)

采用乙二胺四乙酸二钾(EDTA-K2)抗凝管采集患者外周血3~5 mL，2000转/min离心5 min，13,000转/min离心10 min，收集上清液存放于−80℃冰箱中备用。采用加poly(A)法制备cDNA反应液。miRNA-128-3p引物序列：(正向) 5’-GGTCAGTGAACCGGTC-3’，(反向) 5’-GT-GCAGGGTCCGAGGT-3’；miRNA-381-3p引物序列：(正向) 5’-AGCGAGGTTGCCCTTTGTATAT-3’，(反向) 5’-TGGTGTCGTGGAGTCG-3’；U6 mRNA引物序列：(正向) 5’-CTCGCTTCGGCAGCACA-3’，(反向) 5’-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3’。用miRNA cDNA第一链合成试剂盒(复能基因，货号：QP013)进行反转录。反应条件：95℃：30 s；95℃：5 s；60℃：34 s。定量PCR试剂：TaKaRa TB Green Premix Ex Taq II (2X)。应用ABI 7500型荧光定量PCR仪检测血清miRNA-128-3p及miRNA-381-3p的相对表达量。反应体系20 µl：SybrGreen qPCR Master Mix，2X，10 µl；ROX，50X，0.4 µl；上下游引物，10 µmol/L，各0.5 µl；cDNA反应液，稀释10倍，4 µl；加ddR20，4.6 µl，配至20 µl。根据RealTimePCR原始检测结果，按照相对定量计算公式，计算出各样品的目的基因相对定量结果，即其他各个样品相对于对照样品，目的基因mRNA转录水平的差异。

2.3. 酶联免疫吸附测定

采用人(Human)白细胞介素-6 (IL-6) ELISA检测试剂盒、人(Human)白细胞介素-8 (IL-8/CXCL8) ELISA检测试剂盒、人(Human)金属蛋白酶组织抑制因子-1 (TIMP-1) ELISA检测试剂盒(酶免公司)检测血清白细胞介素-6、白细胞介素-8以及金属蛋白酶组织抑制因子-1 (TIMP-1)水平。

2.4. 统计学分析

采用SPSS 27.0统计学软件分析数据，正态分布的计量资料以(x ± s)表示，组间比较行t检验，非正态分布的计量资料以[M(P25, P75)]表示，比较行Mann-Whitney U检验，二分类变量以[n (%)]表示，比较行卡方检验或Fisher’s精确概率法检验。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析术前血清miRNA-128-3p水平对下肢动脉硬化闭塞的预测价值。采用二元Logistic回归模型分析下肢动脉硬化闭塞的危险因素。以上方法均认为p < 0.05为差异有统计学意义。

3. 结果

3.1. 各组基线比较

两组患者在年龄、性别、BMI指数、病程、吸烟史、合并疾病以及服用药物方面比较，差异无统计学意义(p > 0.05) (见表1)。

Table 1. Comparison of baseline characteristics between Group A and Group B patients

表1. A组和B组患者基线特征比较

指标

A组

(n = 46)

B组

(n = 26)

T检验/z检验/χ2

P值

年龄(岁)

73.5 (66, 78)

73.62 ± 1.80

−0.534

0.593

性别(%)

0.343

0.558

男

38 (82.6)

20 (76.9)

女

8 (17.4)

6 (23.1)

体质量指数(kg/cm2)

23.69 ± 0.45

26.19 (23.88, 27.02)

−1.495

0.135

病程(月)

27 (6, 36)

26.195 (23.89, 27.02)

−1.323

0.186

吸烟史

22 (47.8)

14 (53.8)

0.241

0.624

合并疾病

高血压病

32 (69.6)

20 (76.9)

0.448

0.503

糖尿病

18 (39.1)

16 (61.5)

3.347

0.067

冠心病

27 (58.7)

18 (69.2)

0.787

0.375

高脂血症

24 (52.2)

20 (76.9)

4.281

0.039

合并用药

抗凝药

9 (19.6)

5 (19.2)

0.001

0.973

降脂药

18 (39.1)

14 (53.8)

1.457

0.227

抗血小板药

12 (26.1)

10 (38.5)

1.199

0.274

3.2. 实验组与对照组血清miRNA-128-3p及miRNA-381-3p相对表达量水平比较

与对照组即健康成年人对比，实验组的miRNA-128-3p表达水平和miRNA-381-3p表达水平均显著降低，且差异有统计学意义(p < 0.05) (见表2、表3)。

Table 2. Relative expression levels of serum miRNA-128-3p

表2. 血清miRNA-128-3p相对表达量

分组

样本量

miRNA-128-3p相对表达量(Max-Min)

Z值

P值

实验组

72

0.246 (2.659~0.239)

−4.445

<0.001

对照组

36

0.471 (1.716~0.815)

Table 3. Relative expression levels of serum miRNA-381-3p

表3. 血清miRNA-381-3p相对表达量

分组

样本量

miRNA-381-3p相对表达量(Max-Min)

Z值

P值

实验组

72

2.061 (62.351~0.244)

−6.511

<0.001

对照组

36

10.162 (151.388~1.215)

3.3. miRNA-128-3p与miRNA-381-3p预测价值

ROC曲线显示血清miRNA-128-3p水平预测下肢动脉硬化闭塞症的曲线下面积为0.763；敏感度及特异性分别为0.472、0.972；约登指数为0.444；95% CI为0.675~0.851。血清miRNA-381-3p水平预测下肢动脉硬化闭塞症的曲线下面积为0.885；敏感度及特异性分别为0.806、0.944；约登指数为0.75；95% CI为0.824~0.947。血清miRNA-128-3p水平联合血清miRNA-381-3p水平预测下肢动脉硬化闭塞症的曲线下面积为0.867；敏感度及特异性分别为0.792、0.806；约登指数为0.598；95% CI为0.799~0.934 (见表4、图1)。

Table 4. ROC curve analysis results of miRNA-128-3p and miRNA-381-3p

表4. miRNA-128-3p以及miRNA-381-3p ROC曲线分析结果

分组

敏感度

特异性

约登指数

AUC

95% CI

miRNA-128-3p

0.472

0.972

0.444

0.763

0.675~0.851

miRNA-381-3p

0.806

0.944

0.75

0.885

0.824~0.947

联合

0.792

0.806

0.598

0.867

0.799~0.934

Figure 1. ROC curves of miRNA-128-3p, miRNA-381-3p and combined predictions

图1. miRNA-128-3p、miRNA-381-3p以及联合预测的ROC曲线

3.4. 影响LEAOD患者的危险因素二元Logistic分析

对影响实验组和对照组的危险因素进行二元Logistic分析，miRNA-128-3p、miRNA-381-3p、白介素-6、白介素-8、TIMP-1均为独立影响因素(p < 0.05)；对A组和B组的结果显示上述因子并不能作为危险因素(p > 0.05) (见表5)。

Table 5. Binary Logistic regression model analysis of LEAOD risk factors

表5. LEAOD患病危险因素的二元Logistic回归模型分析

因子

B

S.E.

Wals

p

Exp (B)

95% CI

IL-6

0.116

0.026

19.96

<0.001

1.123

1.067~1.181

IL-8

0.656

0.256

6.545

0.011

1.927

1.166~3.184

TIMP-1

0.095

0.023

17.289

<0.001

1.099

1.051~1.149

miRNA-128-3p

−1.457

0.609

5.728

0.017

0.233

0.071~0.768

miRNA-381-3p

−0.099

0.055

3.869

0.049

0.906

0.821~1.00

3.5. miRNA-128-3p和miRNA-381-3p与LEAOD患者临床病理特征关系

B组miRNA-128-3p与BMI正常与否、是否患有高脂血症显著差异，且差异有统计学意义(p < 0.05)，B组miRNA-381-3p与吸烟史以及是否服用抗血小板药物存在显著差异，且差异有统计学意义(p < 0.05)；其余指标无显著差异且差异无统计学意义( p > 0.05) (见表6)。

Table 6. Relationship between miRNA-128-3p and miRNA-381-3p levels and clinicopathological features of LEAOD patients

表6. miRNA-128-3p及miRNA-381-3p水平与LEAOD患者临床病理特征的关系

临床特征

A组 miRNA-128-3p

A组 miRNA-381-3p

B组 miRNA-128-3p

B组 miRNA-381-3p

性别

男

0.132 (0.052~0.348)

0.726 (0.611~1.117)

0.087 (0.047~0.307)

0.802 (0.715~1.347)

女

0.162 (0.036~0.338)

1.013 (0.685~2.247)

0.156 (0.047~0.266)

1.146 (0.757~2.610)

年龄

<75岁

0.115 (0.052~0.344)

0.702 (0.612~1.086)

0.916 (0.051~0.172)

0.919 (0.716~2.175)

≥75岁

0.148 (0.05~0.385)

0.857 (0.681~1.373)

0151 (0.045~0.351)

0.792 (0.715~0.815)

BMI

*

正常

0.147 (0.074~0.389)

0.727 (0.517~1.015)

0.350 (0.218~0.800)

1.547 (0.634~3.345)

异常

0.095 (0.047~0.176)

0.730 (0.674~1.255)

0.067 (0.042~0.145)

0.802 (0.715~1.312)

吸烟史

*

无

0.147 (0.051~0.373)

0.125 (0.052~0.341)

0.121 (0.047~0.221)

1.146 (0.782~3.331)

注：*p < 0.05差异有统计学意义。

3.6. 患者血清细胞因子水平分析

与对照组相比，实验组血清炎症因子水平显著升高，但实验组内，A组和B组之间炎症因子差异无统计学意义(p > 0.05) (见表7)。

Table 7. Analysis of serum cytokine levels in two groups

表7. 2组患者血清细胞因子水平分析

指标

A组

B组

Z值

P值

白介素-6

120.9 (96.117~140.258)

116.753 (105.852~133.857)

−0.616

0.538

白介素-8

64.836 (52.160~90.413)

71.082 (53.507~88.891)

−0.182

0.856

TIMP-1

103.133 (74.729~135.441)

82.344 (67.274~122.799)

−0.75

0.453

4. 讨论

微小RNA (miRNA)是一类与特定信使RNA (mRNA)的3’非翻译区(3’UTR)相互作用的小型非编码RNA，从而调节靶基因mRNA的表达[23]。迄今为止，在人类基因组中已鉴定出许多miRNA作为血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖和迁移的关键调控因子[24] [25]。VSMCs的异常增殖是外周血管疾病的主要病因[26]，这其中包括动脉粥样硬化、动脉再狭窄和动脉瘤等[27]。

下肢闭塞性动脉硬化是一种由动脉粥样硬化引起的慢性疾病，其特征是动脉内膜增厚及随后供血的动脉腔狭窄或阻塞[28]。这一病理过程导致受影响区域出现缺血症状。临床上，常表现为下肢麻木和无力、间歇性跛行，在严重情况下，可能发展为缺血性静息痛、溃疡和坏疽[29]。

Farina等人研究发现，VSMCs的表型转换及导致血管疾病的因子中，miRNA-29b-3p、miRNA-26a-5p、miRNA-142a-3p、miRNA-128-3p和miRNA-381-3p具有重要意义[19]。前三种miRNA在血管平滑肌细胞(VSMC)生物学研究中得到了广泛探讨。然而，miRNA-128-3p和miRNA-381-3p在相关研究中的关注度相对较低。本研究旨在通过对下肢动脉硬化闭塞症患者与健康人群的对照试验，探明分析血清miRNA-128-3p以及miRNA-381-3p具有作为潜在患者的预测因子的价值。在下肢动脉硬化闭塞症的疾病进展中，通常是由下肢小动脉的粥样硬化所引起的供血动脉管腔狭窄闭塞[30]，而这类疾病在疾病的初期通常难以发觉，因此，预测因子可以提早探明疾病的存在，并进行早期干预以预防不良结局的发生。而动脉粥样硬化的关键步骤就是VSMC的表型改变[31] [32]。研究表明，miRNA-128-3p可以通过靶向调控KLF4进而调控VSMC表型改变的关键分化标志物Myh11的DNA甲基化水平，进而调控VSMC的功能[33] [34]，此外，miRNA-128-3p，被Qu等人证明，其通过下调人类叉头框蛋白O4和基质金属蛋白酶-9 (MMP-9)的表达，一定程度上阻碍了VSMCs的增殖和迁移。同时，miRNA-128-3p还被发现能降低小鼠血清中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的水平[35]。这些发现强调了miRNA-128-3p作为VSMC功能调节因子的关键作用。本研究认为，白介素-6 (IL-6)、白介素-8 (IL-8)、基质金属蛋白酶抑制剂-1 (TIMP-1)、miRNA-128-3p、miRNA-381-3p均为下肢动脉硬化闭塞症发生的独立危险因素，但并未发现IL-6、IL-8、TIMP-1、miRNA-128-3p、miRNA381-3p在疾病进展中有显著相关性，或许与样本量不足有关，但有趣的是，IL-6、IL-8、TIMP-1、miRNA-128-3p被证实其参与了管腔再狭窄的进展，且TIMP-1与IL-6、IL-8呈负相关，而三者均相关于miRNA-128-3p。但这一特点仅在再狭窄组中显著表现，而并未在非再狭窄组中表现，因此，miRNA-128-3p以及IL-6、IL-8、TIMP-1循环级联反应与炎症反应信号通路的相关性还需更进一步的实验来证明。

一项研究发现，miRNA-381通过MAP3K2靶向调控抑制前列腺癌细胞增殖、侵袭等过程，与正常前列腺上皮细胞相比，转移细胞中miRNA-381的表达显著降低[36]。研究表明，减少的miRNA-381支持结肠癌癌症细胞的增殖和侵袭[37]。同样的现象在胃癌组织中也存在[38] [39]。在人类肺腺癌的病例中，miR-381的表达明显下调，其低表达与预后不良有关[40]。宫颈鳞癌的一项临床研究表明，低miRNA-381表达的患者术后存活时间延长，miRNA-381增强了细胞增殖和侵袭的能力[41]。目前，miRNA-381的研究主要围绕于消化道肿瘤、肾癌、乳腺癌等方面[42] [43]，将其作为血管方面疾病的相关因子甚少，本文从血清miRNA-381-3p的表达水平推测下肢动脉硬化闭塞，并取得了良好的结论。并且，本研究miRNA-381-3p水平升高可以预测下肢动脉硬化闭塞，这显著区别于肿瘤的作用，并避开其对于预测效果的影响。然而，肿瘤疾病中miRNA-381-3p依然存在上调的现象[44]-[46]，若未来应用于临床，应注意避开此类肿瘤。此外，miRNA-381-3p在部分肿瘤中存在一种特殊现象，肿瘤组织中高表达而血清低表达，目前机制未明[42]。总体来说，miRNA-381-3p用作下肢动脉硬化闭塞的预测因子理论功能良好，且若与其他因子联合预测，例如miRNA-128-3p，可排除许多影响因素，从而达到较好的效果。

综上所述，miRNA-128-3p及miRNA-381-3p可以用于预测下肢动脉硬化闭塞患病的特异性生物标志物。然而，本研究受限于单中心设计和样本量较小。因此，未来需要进行多中心、更大样本量的研究，以进一步证实miRNA-128-3p、miRNA-381-3p及其下游靶基因作为有效生物标志物的临床疗效。

NOTES

*通讯作者。

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