中医药调节NF-κB信号通路治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展

Research Progress of Traditional Chinese Medicine Regulating NF-κB Signaling Pathway in Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

摘要: 本文综述了核因子-κB (NF-κB)信号通路在慢性阻塞性肺疾病(COPD)中的作用以及中医药调节NF-κB的相关基础及临床研究进展。中医药通过下调NF-κB信号通路水平来调节细胞因子的释放，减轻COPD气道、肺实质及肺血管的慢性炎症反应，缓解气道及血管平滑肌细胞的过度增殖，从而调控气道黏液的高分泌、延缓气道重塑，改善COPD患者的临床症状及肺功能。

Abstract: This article reviews the role of nuclear factor-κB (NF-κB) signaling pathway in chronic obstructive pulmonary disease(COPD) and the basic and clinical research progress of traditional Chinese medicine in regulating NF-κB. Traditional Chinese medicine regulates the release of cytokines by down-regulating the level of NF-κB signaling pathway, reduces the chronic inflammatory response of COPD airway, lung parenchyma and pulmonary vessels, and relieves the excessive proliferation of airway and vascular smooth muscle cells, thereby regulating airway mucus hypersecretion, delaying airway remodeling, and improving the clinical symptoms and lung function of COPD patients.

1. 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一种以气道炎症为基础的呼吸系统疾病，已经成为慢性呼吸衰竭以及慢性肺源性心脏病的最常见病因，在全球范围内对人类健康和社会经济产生了巨大的负担，是全球死亡和残疾的主要原因[1]。COPD的发生发展是由多种因素共同作用所致，其特征性病理改变是气道、肺实质以及肺血管的慢性炎症。虽然目前COPD的发病机制还没有明确，但已经被证实COPD的发病过程是由多种炎症细胞及趋化因子共同参与的，而核因子-κB (NF-κB)在COPD的炎症反应中扮演关键角色。通过整理近几年文献，发现目前虽然有较多基于NF-κB信号通路使用中医药治疗COPD的基础及临床研究，但是系统的总结较少，故本文总结了近几年通过中医药调节NF-κB信号通路治疗COPD的基础以及临床研究，期望能对中医药防治COPD的研究提供一些理论依据和参考。

2. NF-κB信号通路

NF-κB是由Rel家族构成的二聚体蛋白，其与机体的自身免疫反应有关[2]，可以保护机体免受其他伤害，在细胞凋亡、细胞周期调控以及细胞分化等环节中发挥了关键调节作用。NF-κB能够响应细胞对外界的多种刺激。正常状态下，NF-κB与核因子κB抑制蛋白(IκB)结合，以无活性状态存在于细胞浆中。来自外环境的刺激如吸烟、职业粉尘和化学物质以及感染等因素，使得机体释放促炎因子、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、整合素1、抗原等，诱导IκB参与磷酸化后被降解[3]，从NF-κB复合体中分离，进而使得NF-κB的核定位序列暴露，游离的NF-κB与下游特异性κB序列结合后导致NF-κB被激活，多种细胞因子如促炎因子、趋化因子等释放后，会持续引发炎症反应[4]。

3. NF-κB信号通路与COPD

COPD的NF-κB信号通路能够与多种基因的组成部分发生特异性结合，参与控制细胞的炎症反应及免疫应答反应等过程。肺部长期受到来自外环境的刺激，会不断激活NF-κB，持续引发炎症反应，而慢性炎症反应会导致COPD出现细胞外基质和平滑肌细胞在气道内过度沉积和增生，致使气道管腔狭窄以及纤维化，出现气道重塑[5]。而NF-κB信号通路通过调节细胞因子、趋化因子及细胞黏附因子的表达，在COPD的慢性炎症中发挥重要作用。同时，NF-κB也会促进血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子及转化生长因子等的表达水平，所以NF-κB信号通路的表达水平过高会导致气道和血管的平滑肌细胞过度增殖，使得气道和血管的管腔狭窄和纤维化[6]。Hu等[7]在COPD大鼠模型的炎症反应及肺血管重塑研究中，发现高表达的Toll样受体4 (TLR4)/NF-κB。Zhao等[8]则发现NF-κB参与调节了气道中炎症细胞因子的活性。Kim等[9]认为，香烟烟雾会激活NF-κB信号通路，诱导促炎基因转录以及炎症介质释放，从而导致气道炎症和COPD的发生。以上研究都说明NF-κΒ信号通路在COPD的慢性炎症反应中发挥了重要作用。

4. 中医药通过调节NF-κB信号通路治疗COPD

COPD属于“肺胀”的范畴，其病机主要是由于痰湿阻肺，肺气不足，病位主要在肺，涉及肝、脾。外感邪气通过口鼻犯肺，影响肺的功能，再加上正气虚弱、情志郁结等因素，使得肝失疏泄，气机不畅，进而使得脾失运化，酿液为痰，上传于肺，出现咳嗽、咳痰、气紧、呼吸困难等症状。中医药治疗COPD主要通过解表散寒、清热化痰、扶正固表等方法。中医药作为一种传统医学体系，具有调节炎症反应的功效，近年来被广泛应用于COPD的治疗，且相关研究表明通过中医药治疗不良反应较少，疗效显著。目前主要从中药复方、单味中药有效成分以及其他中医疗法3个方面探讨中医药对COPD炎症信号通路NF-κΒ信号通路的影响。

4.1. 中药复方

中药复方通过各味中药协同作用、整体调节，根据患者病情辨证施治，实现个性化治疗，从而提高治疗效果。肺胀常由于肺虚卫外不固，邪气侵袭而发病。补肺益肾方主要由党参、白术、茯苓、川贝母、地龙、厚朴、紫苏子、淫羊藿、陈皮、炙甘草组成，具有补肺气、益肺肾、化痰活血的功效。李亚等[10]发现，补肺益肾方可通过下调NF-κB信号通路来改善COPD大鼠炎症反应，从而减轻肺组织的损伤。徐晨等[11]通过动物实验，发现益肺健脾方能够补肺健脾的同时，抑制NF-κB信号通路的过度激活，缓解气道炎症。

作为一种传统中药方剂，通塞颗粒不仅能够清热涤痰活血、宣降肺气，实验证明其还能减轻凋亡标志物DNA双链断裂标志(γH2AX)和NF-κB信号通路的表达水平，来改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)模型大鼠的肺功能，抑制细胞衰老[12]。

痰热清注射液作为一种中成药具有清热化痰解毒的功效，其以黄芩为君药，取其清泄肺热之效，取金银花、连翘为臣药以疏风散热，君臣结合，以清肺热，泄心火，佐以山羊角、熊胆粉宣肺平喘。胡世兵等[13]通过临床研究发现，痰热清注射液可以降低AECOPD患者外周血中NF-κB/TLRs信号通路相关因子水平，减轻机体炎症水平，缓解气道重塑。临床研究[14] [15]发现，清肺颗粒与麻杏石甘汤也具有相同作用。

基础研究[16]证明，肺康颗粒能清热化痰，同时抑制NF-κB/TLRs信号通路及肺组织磷酸化IκB的表达，预防肺部炎症，改善肺功能。

苏黄止咳胶囊中麻黄、紫苏疏风宣肺，蜜枇杷叶、炒紫苏子、前胡和炒牛蒡子能够祛痰镇咳，蝉蜕利咽开音，地龙平喘，常用于治疗风邪犯肺，肺气失宣所致的咳嗽。研究[17]发现，其能显著降低凋亡抑制因子/TLR4/NF-κB的表达水平，保护肺脏组织。

肺胀后期气虚运血不利，形成瘀血，肺、脾、肾三脏气虚，水液输布不利，酿液为痰。补肺活血胶囊中黄芪补益肺气，赤芍活血化瘀，补骨脂补肾纳气，三药共同作用，发挥补肺益肾、活血化瘀之效，还能降低血清中NF-κB、造血生长因子、选择性中性粒细胞趋化剂水平，从而有效减轻炎症反应[18]。

4.2. 单味中药有效成分

除上述中药复方以及中成药对NF-κB信号通路的影响外，本文还整理了部分中药有效成分对NF-κB信号通路作用的研究。单味中药中某些活性成分具有抗炎、抗氧化等多种作用，以此来调节机体平衡，从而达到治疗疾病的作用。

赤芍能治肺中邪气，腹中病痛，血气积聚，通宣脏腑气机。赤芍总苷是赤芍最重要的有效成分，研究[19]发现，其能够通过调控炎症因子TNF-α、白细胞介素(IL)-1β和IL-6的表达水平以及凋亡因子[B淋巴细胞瘤-2 (Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(BAX)]和TLR4/NF-κB信号通路的表达水平以抗炎促进肺组织修复。芍药苷也是赤芍的主要成分，还能降低NF-κB信号通路以及相关蛋白的表达水平，改善AECOPD患者的肺功能[20]。

银杏叶敛肺气、平喘咳、止带浊，治痰喘咳嗽、白带白浊，具有活血化瘀、止咳平喘的功效，临床上常用于治疗肺虚喘嗽。张鹏飞等[21]通过实验认为银杏叶提取物可以调控p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)/NF-κB信号通路的表达水平，抑制炎症因子IL-6、IL-8的释放，进而改善肺组织损伤与气道重塑。

甘草入脾、胃、肺经，温中下气，可治烦满短气、伤脏咳嗽。异甘草素是甘草根系中提取的一种类黄酮，研究[22]发现其能显著改善NF-κB信号通路以及核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1 (Nrf2/HO-1)的表达，减轻炎症反应。

铁皮石斛味甘、性微寒，能润肺益肾，滋阴清热。铁皮石斛多糖是其有效成分之一，实验[23]证明其可以抑制细胞外调节蛋白激酶、p38 MAPK和NF-κB的激活，从而减轻肺部氧化应激与炎症反应。

4.3. 其他中医疗法

针刺疗法作为中医治疗疾病的主要方法之一，其通过刺激相应穴位，调节神经内分泌系统以及免疫功能等作用对于治疗COPD也具有独特疗效。有动物实验[24]证明，针刺疗法能够明显改善COPD大鼠肺组织内炎症反应以及肺通气功能。临床研究[25]发现，取肺俞穴、胃俞穴、肾俞穴、脾俞穴调节阴阳，太白穴、三阴交穴补脾培土生金，太渊穴止咳化痰，足三里穴补益肺气，诸穴合用补脾益肺、标本兼治，可明显改善COPD患者的临床症状；同时，能够抑制COPD患者血清中NF-κB信号通路、长正五聚蛋白-3以及5-羟色胺水平，缓解炎症反应，提升患者肺功能与免疫功能。

穴位埋线对穴位刺激作用较针灸更强，对于慢性病的治疗效果更好。临床研究[26]发现，在肾俞、心俞、足三里、血海、尺泽等穴位埋线能够补脾益肺、标本兼治；同时，能够抑制COPD患者血清中NF-κB信号通路、IL-6以及TNF-α水平，缓解临床症状，改善患者的生存质量。

肺俞穴作为肺之背俞穴，常用于补益肺气、提高免疫力。马杭琨等[27]发现，在双侧肺俞穴贴敷中药粉(麻黄、杏仁、黄芩)以及消肿止痛贴能够降低NF-κB p65的表达水平，减轻肺组织以及支气管损伤。

5. 结语

COPD虽然发病机制复杂，但已有许多研究证明NF-κB炎症信号通路能够通过调节炎症因子、凋亡因子、细胞黏附因子等的表达，参与COPD的慢性炎症反应，在COPD的病理生理机制中发挥重要作用。以上多项研究表明，中医药治疗方法可能通过调控NF-κB信号通路来调节炎症因子的表达水平，从而减轻肺组织炎症反应，延缓气道重塑，改善COPD患者的临床症状及肺功能，延缓病情进展，提高患者的生存质量。此外，相对单纯的西药治疗，中医药治疗方法更注重整体调理、个性化治疗，不易产生耐药性以及更加经济实惠、安全可靠。然而，与西药相比，中医药通过调节NF-κB信号通路治疗COPD的研究还处于起步阶段，需要进一步的研究来明确其具体治疗机制，也需要开展更多的临床研究以验证其疗效和安全性。在未来的研究中，可以通过多角度深入探索中医药干预NF-κB信号通路防治COPD的具体机制和途径，研究其具体对COPD产生的影响和作用，相信会对COPD的防治提供新思路并产生积极意义。

基金项目

四川省医学会医学科研课题(S23084)；成都中医药大学杏林计划医院专项(YYZX2021009)。

NOTES

^*通讯作者。