PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的研究进展

Research Progress of PARP Inhibitors in Maintenance Therapy of Ovarian Cancer

摘要: 卵巢癌是妇科疾病中预后最差的恶性肿瘤，由于早期症状不典型、缺乏特异性，所以早期诊断困难。初始治疗后复发率高，5年总生存率仅为40%，晚期卵巢癌的治疗成为临床工作中的难题。近年来，PARP抑制剂的应用，极大地改善了卵巢癌患者的生存期时间。PARP抑制剂作为一种新型的靶向治疗药物，在卵巢癌的维持治疗中取得了显著进展。本文对PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的作用机制、临床研究、安全性等方面的研究进展进行综述，旨在为卵巢癌的临床治疗提供参考。

Abstract: Ovarian cancer is a malignant tumor with the worst prognosis in gynecological diseases, and early diagnosis is difficult because of the untypical early symptoms and lack of specificity. The recurrence rate after initial treatment is high, the 5-year overall survival rate is only 40%, and the treatment of advanced ovarian cancer has become a difficult problem in clinical work. In recent years, the application of PARP inhibitors has greatly improved the survival time of ovarian cancer patients. As a new type of targeted therapy, PARP inhibitors have made remarkable progress in the maintenance therapy of ovarian cancer. In this paper, the research progress of the mechanism of action, clinical research and safety of PARP inhibitors in the maintenance treatment of ovarian cancer is reviewed, aiming to provide a reference for the clinical treatment of ovarian cancer.

1. 背景

卵巢癌是女性因癌症死亡的主要原因。大约10%~15%的卵巢癌患者由于BRCA1/2基因的突变而具有遗传易感性。卵巢癌复发时，延长耐铂期可能会改善疾病无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS) [1]。由于卵巢癌早期症状不典型、缺乏特异性，超过70%的患者确诊时已经是晚期。虽经过初始肿瘤细胞减灭术及以铂类为基础的化疗，大部分患者可获得临床缓解，但复发率高，且随着复发次数和化疗线数的增加，化疗的效果逐渐下降，进而进展为铂耐药，导致5年存活率仅为39%~46% [2] [3]。晚期卵巢癌在手术和(或)化疗达到完全缓解(Complete Remission, CR)或部分缓解(Partial Remission, PR)后继续采用化学药物或靶向药物进行维持治疗，目的是延缓复发，延长无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)和总生存期(Overall Survival, OS)。PARP (Poly (ADP-Ribose) Polymerase)抑制剂已成为卵巢癌治疗过程中的重要组成部分。作为维持治疗，它已被证明可以延长生存期，并可能提高一线治愈的机会。目前用于卵巢癌治疗的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕利、帕米帕利、氟唑帕利、卢卡帕利等。

2. PARP抑制剂的作用机制

BRCA基因是一种抑癌基因，在DNA损伤修复、细胞正常生长等方面具有重要作用。多(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1和PARP-2)是指DNA结合酶，其功能为检测DNA单链损伤并促进修复。PARP发生DNA损伤，将损伤转换成细胞内信号，细胞内信号再激活碱基切除修复BER通路。这条通路对于高保真双链DNA修复机制存在缺陷即同源重组缺陷HRD的细胞尤为重要。如上所述，一些基因如BRCA1/2基因、毛细血管扩张性共济失调症(ATM)基因的失活可导致HRD。在DNA双链修复出现缺陷的背景下，细胞DNA损伤修复会更多依赖于单链损伤修复通路；因此，当PARP抑制剂用于BRCA基因异常等原因导致HRD广泛存在的卵巢癌患者时，PARP抑制剂引起的DNA单链损伤修复被阻断抑制、结合HRD等引起的DNA双链修复缺陷双重打击能够产生彼此协同和增强的诱导细胞死亡的效应[4] [5]。同时，PARP抑制剂本身具有的诱导细胞死亡的作用机制也提示其应用于非BRCA基因异常的卵巢癌患者时亦会产生抗肿瘤效应。

3. 奥拉帕利

奥拉帕利(Olaparib)是一种口服聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。其是针对卵巢癌开发的PARP酶1、2和3 (分别为PARP-1、PARP-2和PARP-3)的第一个抑制剂。适用于复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者(存在BRCA1和BRCA2基因的体细胞或胚系突变)在含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗。

3.1. 奥拉帕利在卵巢癌维持治疗中的应用

SOLO-1研究[6]是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究，用于评估奥拉帕利作为一线单药维持治疗在新诊断BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者中的疗效和安全性。奥拉帕利用于BRCA突变卵巢癌患者的一线维持治疗中位随访41个月，疾病进展或死亡风险降低70%。最新随访数据也提示，奥拉帕利使患者的总体死亡风险显著降低(7年OS率：67.0% vs 46.5%；中位OS：NR vs 75.2个月)。其中，中国队列64例，中位随访时间超过3年，疾病进展和死亡风险降低54.0% [7]。2022年，ESMO公布SOLO1研究7年随访结果，奥拉帕利组中有67.0%的患者仍生存，而在安慰剂组只有46.5%的患者生存，显示出奥拉帕利组中有更多的患者生存期超过7年，OS截至2022年3月7日仍未成熟(成熟度为38.1%)，奥拉帕利组中位OS未达到，安慰剂组中位OS时间为75.2个月，但可以预测当OS数据成熟时(成熟度为60%)，奥拉帕利组的中位OS较安慰剂组会显著延长。

该研究表明，奥拉帕利能为患者带来显著的生存获益，改写了晚期卵巢癌的治疗格局。经过长达7年的随访，为评估奥拉帕利的长期疗效和安全性提供了有力的数据支持。长期随访能够更全面地了解药物的治疗效果和不良反应，对于指导临床实践具有重要意义。在长达7年的随访中，奥拉帕利的安全性和耐受性与既往试验一致，未发现新的安全信号。虽然进行了7年的随访，但在2022年公布数据时，OS数据的成熟度仅为38%，这可能会影响对OS结果的全面解读和结论的确定性。并且研究中对照组有44%的患者在后续治疗中使用了奥拉帕利，这可能会对研究结果产生一定的干扰，影响对奥拉帕利真正疗效的评估。该研究主要针对携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者，对于非BRCA突变的卵巢癌患者或其他类型的癌症患者，其结果可能不具有直接的适用性，限制了研究结论的推广范围。奥拉帕利作为一种靶向抗癌药物，价格相对较高，尽管随着时间推移价格有所下降，但对于一些患者和家庭来说，长期使用仍可能带来较大的经济负担，这在一定程度上可能影响药物的可及性和临床应用。

PAOLA-1 [8]是一项随机、双盲、III期临床研究，旨在评估接受含铂化疗 + 贝伐珠单抗治疗的新诊断晚期卵巢癌患者使用奥拉帕利 + 贝伐珠单抗vs安慰剂 + 贝伐珠单抗一线维持治疗的疗效。结果显示，奥拉帕利显著改善HRD阳性患者中位PFS，达46.8个月，较对照组延长29.2个月；中位OS分别为75.2个月vs 57.3个月，5年OS率分别为65.5% vs 48.4%。继SOLO-1研究后，PAOLA-1研究将奥拉帕利的卵巢癌一线维持治疗适应症从BRCA突变人群扩展至HRD阳性人群。

PAOLA-1研究开启了PARP抑制剂联合抗血管生成药物用于卵巢癌一线维持治疗的新模式。抗血管生成药物贝伐珠单抗可以抑制肿瘤血管生成，而PARP抑制剂奥拉帕利则作用于癌细胞的DNA修复机制，两种药物联合使用，从不同的角度对肿瘤细胞进行打击，发挥协同作用，这为卵巢癌的治疗提供了新的思路和方法，拓宽了临床治疗的策略。PAOLA-1研究是在特定的入选标准和试验条件下进行的。实际临床情况更为复杂，患者可能同时存在多种合并症、不同的基因背景以及之前接受过其他治疗等情况，这些因素可能会影响联合治疗的实际效果，使得研究结果在推广到更广泛的临床实践中时需要谨慎考虑。

SOLO2研究[9]是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床研究。结果显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位PFS分别为19.1个月和5.5个月；OS分析显示，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS分别为51.7个月和38.8个月，安慰剂组中38%的患者后续接受PARP抑制剂治疗，校正安慰剂组交叉用药后，奥拉帕利组和安慰剂组患者的中位OS分别为51.7个月和35.4个月。本研究首次证实奥拉帕利维持治疗可以使BRCA突变铂敏感复发卵巢癌患者OS有临床意义的获益。

在研究数据中可以看到奥拉帕利使患者疾病进展或死亡风险降低了70%左右，这种显著的效果为铂敏感复发性卵巢癌患者带来了新的希望。从长期数据观察来看，奥拉帕利在总生存期(OS)上也展现出一定的优势。SOLO2研究主要针对gBRCAm患者，这意味着只有携带该基因突变的患者才能从这种治疗方案中获得明确的受益。对于非gBRCAm患者，奥拉帕利在该研究模式下的疗效尚未明确，使得这一治疗策略无法广泛应用于所有复发性卵巢癌患者，限制了研究成果的受益范围。该药不良反应可能会影响患者的生活质量，在一定程度上降低患者对治疗的依从性，并且可能需要进行相应的支持治疗来缓解不良反应。部分安慰剂组患者在疾病进展后可能会交叉接受奥拉帕利或其他治疗，这会对研究的最终结果产生一定的干扰。

奥拉帕利国内获批适应症：单药用于携带胚系或体细胞BRCAm (gBRCAm或sBRCAm)的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗；联合贝伐珠单抗用于同源重组缺陷(HRD)阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗到CR/PR后的维持治疗；铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗。

3.2. 奥拉帕利的不良反应

SOLO-1试验发生比例大于等于2级的最常见不良事件包括恶心(77%)、疲劳/虚弱(63%)、呕吐(40%)、贫血(39%)和腹泻(34%)。大于等于3级的最常见不良事件包括贫血(22%)和中性粒细胞减少(9%)。在奥拉帕利组中，有72%的患者始终维持初始推荐剂量。此外，在奥拉帕利组中，有88%患者未出现因不良事件而停药的情况。

PAOLA-1研究中奥拉帕利联合贝伐珠单抗组中血液系统的不良反应较为常见。最常见的血液系统的不良反应为贫血3级及以上发生率约为20%。其次为血小板减少，3级及以上血小板减少发生率在10%左右。535例患者中有6例(1%)发生MDS/AML/AA，安慰剂组联合贝伐珠单抗组的267例患者中有1例(0.4%)发生。其他常见的不良反应包括胃肠道反应和其他常见的不良反应疲惫、乏力、食欲减退等，大多数为1~2级，3~4级不良反应的发生率相对较低，可通过对症支持治疗控制。

SOLO2研究奥拉帕利组195例患者中有97例(50%)发生了治疗中出现的不良事件，19例(19%)患者发生了治疗中出现的中断。在奥拉帕利组中，导致停药的最常见的治疗相关不良事件是贫血7例(4%)、急性髓性白血病3例(2%)、骨髓增生异常综合征2例(1%)、中性粒细胞减少症2例(1%)和血小板减少症2例(1%)。奥拉帕利组196例患者中有116例(59%)和安慰剂组99例患者中有65例(66%)在试验期间死亡；奥拉帕利组196例患者中有98例(50%)和安慰剂组99例患者中有54例(55%)是与卵巢癌相关的死亡。奥拉帕利组2例(1%)患者和安慰剂组8例(8%)患者的死亡原因记录为未知。

奥拉帕利组最常见的不良反应包括恶心、疲劳、呕吐、贫血等，大多数为1~2级，3~4级不良反应的发生率相对较低，主要是贫血等血液学毒性，通过剂量调整或支持治疗可得到有效管理。

4. 尼拉帕利

尼拉帕利(Niraparib)是一种强效而具有高度选择性的PARP1/2抑制剂。于2019年12月和2020年9月分别获得NMPA批准上市用于铂敏感复发性卵巢癌维持治疗和卵巢癌一线维持治疗。

4.1. 尼拉帕利在卵巢癌维持治疗中的应用

PRIMA研究[10]是一项双盲、安慰剂对照的III期试验，用于评价尼拉帕利对新诊断的、晚期、高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌患者一线含铂化疗后CR/PR的维持治疗的疗效。无论是否存在BRCA突变均纳入研究，研究结果显示，与安慰剂相比，尼拉帕利可显著延长中位PFS约5.7个月，亚组分析显示在HRD阳性/BRCA野生型患者中，尼拉帕利组较安慰剂组中位PFS时间延长11.4个月(19.6月vs 8.2月)，复发或死亡风险降低50%；BRCA野生型/HRD阴性的患者中，尼拉帕利组较安慰剂组患者的中位PFS时间延长2.7个月(8.1个月vs 5.4个月)，复发或死亡风险降低32%，充分表明尼拉帕利用于一线维持治疗可使晚期上皮性卵巢癌患者全人群有不同程度的获益。中国正在进行的PRIME研究[11]，是一项多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，用于初治晚期卵巢癌含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗，目前已完成381例患者的入组。在2023年7月公布的数据中，在意向治疗(ITT)人群中尼拉帕利组与安慰剂组的中位PFS分别为24.8个月和8.3个月。在HRD亚组，尼拉帕利组的中位PFS未达到，而安慰剂组为11.0个月；在gBRCA突变患者中，尼拉帕利和安慰剂组的中位PFS分别为NR和10.8个月；在非gBRCA突变的患者中，尼拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为19.3个月和8.3个月；在非gBRCA突变且HRD患者中，尼拉帕利组的中位PFS为24.8个月，而安慰剂组为11.1个月；在非gBRCA突变且同源重组正常的患者中，尼拉帕利组和安慰剂组的中位PFS分别为14.0个月和5.5个月。该实验表明，无论生物标志物状态如何，PRIME数据继续支持一线铂类化疗后的尼拉帕利单药维持治疗。虽然OS数据仍不成熟，但在这个数据截止点，OS呈现有利于尼拉帕利的趋势。

PRIMA研究拓宽适用人群范围；无需考虑BRCA突变状态并且纳入高风险人群。尼拉帕利显著延长了患者的PFS。研究纳入了众多的患者，并且进行了详细的分层分析，包括根据BRCA突变状态、HRD状态、术后残留病灶等因素进行分层。这些分层分析能够更深入地了解尼拉帕利在不同患者群体中的疗效差异，为临床精准治疗提供了丰富的数据支持。该反应的不良反应的挑战成为患者在治疗过程中影响依存性的因素之一，不良反应的存在可能会降低患者对治疗的依从性。如果患者因为难以忍受不良反应而减少剂量或中断治疗，可能会影响尼拉帕利的治疗效果。尼拉帕利作为一种靶向药物，价格相对昂贵，可能会限制一部分患者的使用，从而影响临床应用的广泛性。由于研究包含了多种亚组，不同亚组之间的疗效存在差异，部分安慰剂组患者在疾病进展后可能会交叉接受尼拉帕利治疗，这也会对研究的最终结果产生一定的干扰。

NOVA研究[12]是针对于铂敏感复发卵巢癌维持治疗患者的一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。gBRCAm患者：尼拉帕利组的中位PFS为21.0个月，而安慰剂组仅为5.5个月，尼拉帕利使疾病进展或死亡风险降低了73%。非gBRCAm的HRD阳性患者：尼拉帕利组的中位PFS为12.9个月，安慰剂组为3.8个月，疾病进展或死亡风险降低了60%。总体人群：尼拉帕利组的中位PFS也优于安慰剂组，分别为13.4个月和9.2个月，疾病进展或死亡风险降低了47%。NORA研究[13]是第一项全中国人群PARP抑制剂III期随机对照研究，针对铂敏感复发卵巢癌的维持治疗，该研究吸收NOVA研究的经验，采用尼拉帕利个体化起始剂量(基线体重 < 77 kg或血小板计数 < 150,000/uL的患者使用200 mg/d起始剂量，其余使用300 mg/d)。2020年，ESMO会议公布了NORA主要研究结果，共纳入265例患者，尼拉帕利用于中国铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗，接受尼拉帕利的患者的中位PFS显著更长：18.3 vs 5.4个月，疾病进展或死亡风险降低了68%；gBRCA突变组和非gBRCA突变组分别降低疾病进展或死亡风险78%和60%。该研究是首个亚洲患者群体中进行的PARP抑制剂维持治疗卵巢癌的III期临床试验，也是首次前瞻性验证了尼拉帕利个体化起始剂量较固定起始剂量有更好的耐受性且不影响疗效。

NOVA研究中尼拉帕利有显著的疗效优势，但是尼拉帕利使用过程中的不良反应和经济因素的限制，影响患者使用过程中的依存性和临床实践中的广泛性。尽管研究对患者进行了分层，但不同亚组之间的情况较为复杂。例如，在HRD-阴性亚组中，尼拉帕利的疗效相对较弱，对于这部分患者是否还有更好的治疗策略，以及如何进一步优化治疗方案等问题，还需要更多的研究。此外，在研究过程中，部分安慰剂组患者在疾病进展后可能会交叉接受尼拉帕利治疗，这也会对研究结果产生一定的干扰，需要在结果解读时加以考虑。

4.2. 尼拉帕利的安全性

在使用尼拉帕利的过程中大部分患者会出现不同程度的不良反应，以1~2级不良反应最常见，患者耐受性高于化疗药物等细胞毒性药物。最常见的不良反应为血液学不良反应(血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少)、胃肠道不良反应(恶心、呕吐、便秘、腹泻)及疲劳。

全球研究数据显示，尼拉帕利可导致较高的血液学不良反应，PRIMA研究中>3级贫血的发生率为31.0%，血小板减少发生率为28.1%，中性粒细胞减少发生率为12.8%。根据患者的基线情况调整初始剂量可改善患者对尼拉帕利治疗的耐受性。在基于中国卵巢癌人群的NORA研究中，93.8%的受试者采取了个体化给药方案(体重 < 77 kg或者血小板数 < 150 × 10⁹的患者治疗剂量为200 mg/d，其余患者治疗剂量为300 mg/d)，尼拉帕利组≥3级不良反应主要包括贫血(47%)、中性粒细胞减少(20.3%)、血小板减少(11.3%)。尽管采取了个体化给药方案，仍有59.9%的患者需要进一步减量以耐受尼拉帕利维持治疗，4%的患者因不良反应停药。

5. 氟唑帕利

氟唑帕利是中国首个在研的原创PARP抑制剂，它扩大了可用于治疗癌症的PARP抑制剂的数量。2020年12月，该药在中国获批用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变(gBRCAm)的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者；2021年6月，该产品又获批用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗。2025年1月1日，PARP抑制剂氟唑帕利用于晚期卵巢癌一线全人群维持治疗的适应症正式进入国家医保目录。

5.1. 氟唑帕利在卵巢癌维持治疗中的应用

FZOCUS-3研究[14]是一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验(NCT03509636)。研究入组113例既往接受过2~4线铂类化疗，且携带胚系BRCA1/2突变的铂敏感复发性卵巢癌患者。入组患者持续接受氟唑帕利治疗，直至疾病进展、不可耐受的毒性或撤回知情同意。截至2020年3月21日，中位随访期为15.9个月。独立评审委员会(IRC)根据RECIST v1.1评估的客观缓解率(ORR)为69.9%。IRC评估的中位PFS为12.0个月。基于FZOCUS-3研究的阳性结果，氟唑帕利于2020年12月11日在中国获得首个适应症，用于治疗既往经过二线及以上化疗的伴有BRCA1/2致病性或疑似致病性突变的复发性卵巢癌患者。

FZOCUS-2研究[15]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验(NCT03863860)。针对既往接受过至少两线铂类化疗，并且在最近的治疗方案中达到了CR或PR的铂类敏感、复发性、高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者。2019年4月30日，252名既往接受过至少两种铂类方案治疗的铂敏感复发性卵巢癌患者按(2:1)随机分配至氟唑帕利组(150 mg，每日两次)或安慰剂组，周期为28天。截至2020年7月1日，中位随访期为8.5个月。由盲态独立评审委员会(BIRC)评估的氟唑帕利组中位PFS为12.9个月，安慰剂组为5.5个月。氟唑帕利显著改善了PFS，疾病进展或死亡风险降低75%。而且，氟唑帕利组携带gBRCA1/2突变的患者比非gBRCA1/2突变的患者中位PFS更长。基于FZOCUS-2研究的中期分析结果，2021年6月22日，氟唑帕利在中国获批适应症，用于铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到CP/PR后的维持治疗。

FZOCUS-1研究(NCT04229615)原文尚未在公开渠道完全披露，但根据在第55届美国妇科肿瘤学会(SGO)年会上公布的信息，该研究创新性地设置了三个研究组：氟唑帕利单药组、氟唑帕利联合阿帕替尼组及安慰剂组，旨在评估氟唑帕利单药或氟唑帕利联合阿帕替尼用于晚期卵巢癌一线含铂化疗缓解后维持治疗的有效性和安全性。氟唑帕利用于铂类化疗应答的卵巢癌一线维持治疗研究于2024年SGO大会公布了研究结果。截至2023年3月31日，BIRC根据RECIST v1.1评估的全人群PFS未达到(NR) (95% CI: 22.1-NR)，安慰剂组PFS为11.1个，氟唑帕利治疗组全人群PFS得到显著改善。基于FZOCUS-1研究的中期分析结果，2024年5月21日，氟唑帕利在中国获批适应症，用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗。

FZOCUS-1研究是目前国内外唯一比较PARP抑制剂单药与PARP抑制剂联合抗血管药物疗效与安全性的III期临床研究，为后续同类研究提供了新的思路和方法。该研究在疗效方面延长无进展生存期(PFS)并且具有潜在的总生存期(OS)获益趋势：而且该研究由全国54家中心共同参与，共入组674例受试者，涵盖了不同地区、不同特征的患者，结果更具普遍性和代表性，能更好地指导临床实践。虽然公布了氟唑帕利单药组对比安慰剂组的结果，但氟唑帕利联合阿帕替尼组的疗效及安全性数据还未成熟，无法全面评估联合治疗方案的优势和风险，需要进一步的随访和研究。尽管总体安全性可控，但氟唑帕利治疗仍会带来一些不良反应，如贫血、血小板计数下降和中性粒细胞计数下降等，可能需要临床医生密切监测和及时处理，以确保患者能够顺利完成治疗。

5.2. 氟唑帕利的安全性

FZOCUS-3研究中氟唑帕利治疗相关不良反应不良事件以1~2级为主；3级及以上的不良事件以血液学为主，且与同类PARP抑制剂相当，3级及以上的乏力、胃肠道反应等非血液学不良事件较少见，未发现新的安全信号。不良事件导致的治疗终止比例为同类PAPR抑制剂最低，仅0.9%。FZOCUS-2研究报道在安全性方面，不良事件以1~2级为主，3级及以上的非血液学不良事件发生率与既往报道相似；不良事件导致的治疗终止比例仍为同类PARP抑制剂中最低的，仅为1.2%。FZOCUS-2研究中不良事件以1~2级为主，3级及以上的非血液学不良事件发生率与既往报道相似；FZOCUS-2研究不良事件导致的治疗终止比例仍为同类PARP抑制剂中最低的，仅为1.2%。研究未发现新的安全性信号。因TRAE导致的停药比例仅为0.7%，与既往的研究保持一致。FZOCUS-1研究中氟唑帕利和安慰剂治疗期间，分别有44.6%和5.9%的患者报告了≥3级治疗相关不良事件(TRAE)，氟唑帕利组最常见的≥3级TRAE是贫血(23.4%)、血小板计数下降(12.3%)和中性粒细胞计数下降(10.8%)，因TRAE导致停药的比例为0.7% (2例)。未发生骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病或与治疗相关的死亡事件。

6. 帕米帕利

帕米帕利(Pamiparib)是一种选择性聚(ADP-核糖)聚合酶1和2 (PARP1和PARP2)抑制剂，正在开发用于治疗各种癌症。帕米帕利是目前已知唯一一款非药物泵(P-gp)底物，有望克服P-gp过度表达引起的耐药问题[16]，并且具有高透膜性的特点，更易穿透细胞膜，保持细胞膜内的有效药物浓度，从而改善临床持续缓解时间；对PARP1和PARP2酶表现出高选择性且对PARP酶具有高捕获性。

6.1. 帕米帕利在卵巢癌维持治疗中的应用

帕米帕利的BGB-290-102研究[17]是一项多中心、开放I/II期临床研究，在2020ESMO会议上正式公布其II期数据结果。该研究纳入了113例成年铂类敏感卵巢癌患者(PSOC；疾病进展发生在最后一次铂类治疗后≥6个月)或铂类耐药卵巢癌患者(PROC；疾病进展发生在最后一次铂类治疗后<6个月)，符合条件的患者具有已知或疑似的BRCA基因突变，并且之前接受过≥2线治疗。至试验结束，82名PSOC患者和19名PROC患者可评估疗效。在PSOC患者中，8例达到CR，45例达到PR；客观缓解率为64.6%。在PROC患者中，6人获得；客观缓解率为31.6%。也正是基于BGB-290-102的研究结果，帕米帕利于2021年5月7日国内获批[18]用于治疗既往接受过至少二线化疗、携带有致病或疑似致病的胚系BRCA1/2突变的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。

该研究主要针对携带胚系BRCA1/2突变(gBRCAm)的患者，这体现了精准医疗理念。客观缓解率(ORR)表现优异并且疾病控制时间延长。尽管研究对剂量和安全性进行了探索，但帕米帕利仍会引起一些不良反应。目前研究提供的可能多为短期的安全性数据，对于长期使用帕米帕利的安全性情况，如是否会引发其他潜在的慢性疾病或长期的器官功能损害等，还需要进一步的研究和观察。为了更好地确定帕米帕利在癌症治疗中的地位，还需要进行更多与其他现有治疗方法(如其他PARP抑制剂或传统化疗药物)的对比研究。

6.2. 帕米帕利的安全性

帕米帕利的安全性与卵巢癌人群II期研究中其他PARP抑制剂的安全性相似[19]-[21]。胃肠道和血液学毒性是本研究中最常见的不良反应。贫血是当前研究中最常报告的血液学毒性，可能是与PARP2抑制和红细胞生成相关的靶向效应[22]。帕米帕利治疗导致的贫血是剂量调整的最常见原因(69.9%)。尽管需要减少剂量(n = 73)或中断剂量(n = 84)以管理AE的患者总数相对较高，但很少有AE导致治疗中断(n = 13, 11.5%)，很少有患者因贫血而停止治疗(n = 5, 4.4%)，表明大多数患者在发生血液学AE治疗的同时，通过剂量调整或支持治疗继续接受治疗。由此可以看出，帕米帕利的安全性表现良好。

7. 卢卡帕利

卢卡帕利(Rucaparib)是一种高效的PARP-1和PARP-2口服抑制剂，美国FDA和欧洲EMA分别于2016年12月和2018年5月批准卢卡帕利单药治疗经过至少二线化疗后复发的晚期BRCA突变的卵巢癌。

7.1. 卢卡帕利在卵巢癌维持治疗中的应用

ARIEL2研究[23]是针对铂敏感复发的卵巢癌患者维持治疗的一项国际、多中心、开放标签的II期临床试验。该实验纳入206名患者入组，其中204名患者接受卢卡帕利治疗，192例患者被分为三个预定义的同源重组缺陷亚组之一：BRCA突变(n = 40)，高基因组杂合性损失(Loss of Heterozygosity, LOH)高(n = 82)或LOH低(n = 70)。卢卡帕利治疗后，BRCA突变亚组的中位PFS为12.8个月，LOH高亚组为5.7个月，LOH低亚组为5.2个月。与低LOH亚组相比，BRCA突变亚组和LOH高亚组的PFS明显更长。发现卢卡帕利治疗不仅对复发的、铂敏感的、BRCA突变的高级别卵巢癌患者有效，而且对具有高基因组杂合性损失(LOH)的BRCA野生型癌患者有效，LOH是同源重组缺陷(HRD)的潜在标志，因此具有PARP抑制剂活性。

ARIEL3研究[24]是针对铂类化疗后复发的卵巢癌维持治疗的一项随机、双盲、安慰剂III期对照试验。该实验随机分配了564例患者：375例(66%)使用卢卡帕利用，189例(34%)使用安慰剂。BRCA突变癌患者中卢卡帕利组的PFS为16.6个月，相比之下，安慰剂的中位生存时间为5.4个月，HRD使用卢卡帕利患者的生存期为13.6个月，安慰剂的5.4个月。所有主要分析组中，卢卡帕利显著改善了铂敏感卵巢癌患者的PFS，这些患者对铂基化疗有反应。证明在卵巢癌的维持治疗中使用卢卡帕利与安慰剂相比，可以被认为是铂敏感卵巢癌患者在对二线或后期铂基化疗CR/PR后的治疗方式。

ATHENA-MONO研究[25]是针对新诊断晚期卵巢癌患者单药维持治疗的一项III期临床试验，该研究纳入III-IV期高级别卵巢癌患者共538例，将427和111名患者分别被随机分配到卢卡帕利或安慰剂组(HRD人群：185 vs 49)。在HRD人群中，卢卡帕利组的中位无PFS为28.7月，而安慰剂组的为11.3月；意向治疗卢卡帕利组为20.2月，意向治疗安慰剂组为9.2月；在HRD阴性人群中，卢卡帕利组中位PFS为12.1个月vs安慰剂组9.1个月。该数据持续支持卢卡帕利维持治疗对新诊断卵巢癌患者在一线化疗达CR/PR后的治疗获益。

ATHENA-MONO研究临床疗效显著，为晚期卵巢癌的一线维持治疗提供了新的药物选择。研究结果也为卢卡帕利与其他治疗方法(如抗血管生成药物等)的联合使用提供了理论基础。卢卡帕利治疗可能会引起一些不良反应，其中血液学毒性比较明显，目前研究对于卢卡帕利的长期不良反应观察可能还不够充分。该药作为一种靶向治疗药物价格昂贵。研究中的患者是在特定的入选标准下选择的，与实际临床中的所有卵巢癌患者群体可能存在差异。虽然芦卡帕利对不同生物标志物状态的患者都有一定疗效，但生物标志物状态与药物疗效之间的关系还比较复杂。在不同亚组患者中，药物疗效的差异以及如何更好地根据生物标志物状态优化治疗方案等问题，还需要进一步的研究和探索。

7.2. 卢卡帕利的不良反应

ARIEL3研究卢卡帕利组有372例(100%)患者发生任何级别的治疗中出现的不良事件最常见的不良反应(≥10%)为恶心、疲劳(包括乏力)、贫血、AST/ALT升高、呕吐、腹泻、食欲下降、血小板减少、味觉障碍、中性粒细胞减少、血肌酐升高、呼吸困难、头晕、消化不良、光敏反应和白细胞减少，卢卡帕利组有209名(56%)患者发生3级或更高级别的治疗中出现的不良事件。其中最常见的是贫血或血红蛋白浓度降低以及AST/ALT浓度增加。胃肠道副作用、乏力或疲劳以及骨髓抑制是卢卡帕利组常见的治疗中出现的不良事件，和其他PARP抑制剂的既往研究报道一致[26]-[29]。在ATHENA-MONO研究中，卢卡帕利组有411例(96.7%)患者发生任何级别的不良事件，其中卢卡帕利组最常见的是贫血/血红蛋白降低和中性粒细胞减少/中性粒细胞计数降低。使用卢卡帕利观察到的最常见的非血液学不良反应通常是低级别，大多数≥3级事件和MDS/AML的发生率与一线治疗中的其他PARP抑制剂研究一致[10] [30] [31]。

8. 我国卵巢癌患者的特点

在中国卵巢癌患者中，20%~25%的病例与遗传因素有关。其中，BRCA1/BRCA2基因突变是较为重要的遗传因素。与西方人群相比，中国卵巢癌患者BRCA基因突变谱可能存在差异。在中国，上皮性卵巢癌是最常见的病理类型，约占卵巢癌的90%左右。其中，浆液性卵巢癌的比例相对较高，黏液性卵巢癌和子宫内膜样卵巢癌等也占有一定比例。与西方国家相比，中国患者透明细胞卵巢癌的发病率可能稍高一些。在治疗方面，我国由于医疗资源分布不均衡，不同地区医院的手术技术水平存在差异。在一些大型三甲医院，手术团队能够熟练进行全面分期手术和肿瘤细胞减灭术，并且可以达到理想的减瘤效果。然而，一些医院可能由于技术设备限制或医生经验不足，手术的彻底性和规范性可能受到影响，进而影响患者的预后。一些新型的化疗药物和靶向药物价格较高，部分患者可能因为经济原因无法使用。在联合治疗方面，对于PARP抑制剂联合化疗或其他药物(如抗血管生成药物)的应用，虽然已经在临床逐渐开展，但应用的规范性和普及程度可能还需要进一步提高。很多患者在确诊前对卵巢癌的症状、危害和早期筛查方法了解甚少。这可能导致患者在出现早期症状时未能及时就医，延误了诊断和治疗。即使在确诊后，部分患者对疾病的治疗方案、预后等也缺乏足够的了解，影响了患者对治疗的配合度。

9. 小结

PARP抑制剂的问世改变了卵巢癌的治疗模式，具有里程碑意义。多项研究表明，PSR卵巢癌患者达到CR或PR后应用PARP抑制剂维持治疗PFS获益显著，不同的PARP抑制剂在OS表达上存在区别。目前，OS作为肿瘤临床试验中公认的最佳疗效终点，也是各大权威指南推荐的依据。不同PARP抑制剂在OS获益方面的差异，引发妇科肿瘤专家重新关注PARP抑制剂家族各成员的应用特点。血液学不良事件是PARP抑制剂使用过程中最常见的不良反应之一，大多为1/2级事件，部分患者还会发生严重不良反应，主要表现为贫血、血小板减少及中性粒细胞减少。大多数患者在发生不良事件的同时，通过剂量调整或支持治疗继续接受治疗。PARP抑制剂的安全性表现良好。PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的研究使更多的研究结果问世，将会更加有利于临床实践，使晚期卵巢癌患者生存获益。

NOTES

^*通讯作者。