乳腺癌内分泌治疗伴随疾病之代谢相关脂肪性肝病的防治研究进展

Research Progress of the Prevention and Treatment of Metabolic Associated Fatty Liver Disease as a Complication Disease of Endocrine Therapy for Breast Cancer

摘要: 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，治疗方式除传统手术、放疗和化疗外，内分泌治疗也是乳腺癌综合治疗的重要手段。通常内分泌治疗周期较长，容易导致机体代谢紊乱，诱发脂肪性肝病。代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)的发病率逐年攀升，现已成为全球最常见的慢性肝病，同时也是乳腺癌内分泌治疗随访期间常见的并发症之一，不仅可能引起慢性肝损伤和肝纤维化，严重时甚至发展为肝硬化和肝癌，对患者的生活质量和预后造成显著的负面影响。然而，目前对乳腺癌群体中MAFLD的认识和防治尚未引起重视。本文旨在阐述乳腺癌内分泌治疗并发症之一，即MAFLD的防治研究进展，包括其发病因素、诊断方式及防治策略，以期加强该类疾病的早期预防与精准诊治，达到进一步提高患者的生活质量并改善预后的目标。

Abstract: Breast cancer is the most common malignant tumor in women. In addition to traditional surgery, radiotherapy and chemotherapy, endocrine therapy is also an important means of comprehensive treatment for breast cancer. However, endocrine therapy usually has a long duration, leading to metabolic disorders and increasing the risk of fatty liver disease. The incidence of metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD) is rising annually, which has become one of the most common chronic liver diseases globally. It is also a common complication during the follow-up of endocrine therapy for breast cancer. MAFLD can not only cause chronic liver injury and liver fibrosis, but in severe cases, it may even progress to liver cirrhosis and liver cancer, significantly and negatively impacting patients’ quality of life and prognosis. Nevertheless, currently, the awareness and prevention-treatment measures for MAFLD in the breast cancer population have not received sufficient attention. The aim of this review is to clarify the advancements in the prevention and treatment of MAFLD, one of the complications of breast cancer endocrine therapy, covering its etiological factors, diagnostic approaches, and therapeutic strategies. The ultimate goal is to enhance the early prevention and precise diagnosis and treatment of this type of disease, so as to further improve patients’ quality of life and prognosis.

1. 引言

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其发病率持续攀升，死亡率居高不下，据统计，2022年中国女性乳腺癌新发病例约35.72万例，死亡人数约7.5万例，分别占癌症新发病例和死亡人数的15.59%和7.94% [1]。随着生物医学的不断进步，乳腺癌的治疗策略从传统手术、放疗和化疗拓展至包含内分泌治疗、靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗模式。65%~70%的乳腺癌患者激素受体(hormone receptor, HR)表达阳性，内分泌治疗是主要治疗方案[2]-[4]。通常内分泌药物治疗时间较长，也容易并发一系列的副作用，比如肝脏损害、代谢异常和胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)等，这些危险因素容易诱发脂肪性肝病，其中包括非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)，有研究表明内分泌治疗药物可通过多种机制诱发NAFLD [5]-[7]。2020年，国际专家为规范NAFLD的诊断标准和治疗策略，将其更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease, MAFLD) [8] [9]。MAFLD是乳腺癌内分泌治疗随访期间常见的并发症之一，也是患者肝损伤的重要原因，可能进一步引起非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)、肝纤维化甚至肝硬化，严重影响患者的生活质量和生存预后[10]-[12]，目前在临床中的认识和防治尚未引起重视。本文旨在探讨乳腺癌内分泌治疗过程中MAFLD的防治研究进展，包括其发病因素、诊断方式及防治策略，为临床工作提供指导，以期加强该类疾病的预防与诊治，进一步提高患者的生活质量并改善预后。

2. 代谢相关脂肪性肝病的概述

2.1. MAFLD的流行病学

随着超重、肥胖在世界各国广泛流行，NAFLD已成为最常见的慢性肝病之一，为社会带来巨大的健康经济负担[13] [14]。据有关研究，在204个国家中，中国的NAFLD病例数最多，约占全球总数的23.6% [15]。有研究表明，NAFLD不仅与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、心脑血管疾病等密切相关，还与肿瘤(如结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌等)的发病风险增加有关[16]。尽管对NAFLD的关注日益增加，但作为一种涉及多系统的慢性疾病，其病理生理学复杂，防治策略也相对有限。随着对NAFLD的病理生理和发病机制的深入研究，MAFLD这一术语取代了传统的NAFLD，旨在改进疾病的诊断标准和治疗策略。

2.2. MAFLD的诊断

诊断MAFLD的标准，依据肝活检组织学或影像学或血液生物标志物检查提示存在脂肪肝，同时满足以下任一条件：1) 超重/肥胖；2) T2DM；3) 代谢功能障碍。代谢功能障碍需满足以下至少两项：① 高加索人群腰围：男性 ≥ 102 cm、女性 ≥ 88 cm (亚洲人群腰围：男性 ≥ 90 cm、女性 ≥ 80 cm)；② 血压 ≥ 130/85 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)或接受降压药物治疗；③ 血浆三酰甘油 ≥ 1.70 mmol/L或接受降特异性药物治疗；④ 血浆高密度脂蛋白–胆固醇 < 1.0 mmol/L (男)/1.3 mmol/L (女)或接受降特异性药物治疗；⑤ 空腹血糖5.6~6.9 mmol/L或餐后2 h血糖7.8~11.0 mmol/L或糖化血红蛋白5.7%~6.4%；⑥ 稳态模型评估–胰岛素抵抗指数 ≥ 2.5；⑦ 超敏C反应蛋白水平 > 2 mg/L [8] [9]。

目前肝活检是确诊肝脂肪变性的金标准，但由于其侵入性和对患者的创伤，临床应用较少，影像学检查正逐步成为侵入性检查的替代方法。对于MAFLD，推荐首选肝脏超声检查，其技术成熟且检查成本低适用于初步筛查。然而，脂肪组织对超声波有衰减作用，因此超声检查对肥胖患者的诊断准确性会有所下降[17]。弹性成像(如FibroScan)通过测量肝脏硬度来评估是否存在肝纤维化，从而评估脂肪肝是否进展。当肝脏硬度升高时，提示可能存在严重的肝脏损伤[17]。计算机断层扫描(CT)在诊断中至重度脂肪肝的准确性高于超声检查，但由于存在电离辐射的危害且不适合用于脂肪肝患者的长期随访，在临床中的应用有限。目前磁共振成象(MRI)是诊断肝脂肪变性最准确的影像学方法，在检测微小脂肪变性和脂肪量化方面优于超声和CT，有望替代肝活检作为研究诊断的参考标准。因其检查费用昂贵、可用性低、扫描时间长和对金属植入物的限制，临床的广泛应用受到限制[17] [18]。近年来，已研究提出几种基于血液生物标志物的简单评分方法，如脂肪测试法(Steato Test)、脂肪肝指数(fatty liver index, FLI)和肝脂肪变性指数(hepatic steatosis index, HSI)等，诊断准确性较高，尽管这些方法在大型流行病学研究或特定情况下可用于MAFLD的诊断，但尚不足以完全替代影像学检查[17] [18]。

3. 乳腺癌内分泌治疗相关的MAFLD

3.1. MAFLD在乳腺癌患者中的特异性

针对HR阳性的乳腺癌患者，为防止肿瘤的复发或转移，改善预后，应用内分泌药物尤为重要。内分泌药物治疗是一个长期的过程，低复发风险的患者服药时间为5年，对于存在高复发风险因素，如肿块偏大、Ki-67指数 > 30%、多基因检测高风险等，服药时间可长达10年[3] [4]。因此，在长期的治疗过程中，应当重视药物不良反应对患者治疗及预后的影响。有研究显示，服用他莫昔芬(tamoxifen, TAM)与芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors, AI)都会诱发脂肪肝，与AI相比，服用TAM新发脂肪肝的风险更高，且这种风险与肥胖和血胆固醇水平无关；长期服用TAM还可显著加重患者的脂肪肝状况[19] [20]。在Kim等学者的一项前瞻性队列研究中发现，乳腺癌患者NAFLD总患病率高达100% (基线患病率44.1% + 随访期间新发55.9%)，显著高于普通人群的全球平均患病率(约25%~30%)。值得注意的是，新发NAFLD患者中68.6%长期接受TAM治疗，提示内分泌治疗药物是乳腺癌相关NAFLD的诱发因素，这一因素在普通人群NAFLD中并不突出[21]。乳腺癌患者伴发的MAFLD可能对影像学检查产生干扰，影响对肝转移灶的检测与诊断，进而导致漏诊误诊[22] [23]。MAFLD相关的肥胖、高脂血症、心脑血管疾病等并发症增加了肿瘤治疗的复杂性，也降低了患者治疗的依从性及耐受性，最终影响疗效[11]。因此，乳腺癌患者群体中MAFLD的防治应当引起高度重视。

3.2. 诱发或加重MAFLD的原因

1) 雌激素抑制：内分泌治疗药物通过降低雌激素水平或减弱其生物学活性，使得雌激素对脂蛋白分解减少，同时影响了脂肪酸代谢酶的表达和活性，这些因素导致线粒体脂肪酸β氧化过程受到抑制，最终引起肝脏脂质的异常积累和MAFLD的发生发展[24]。

2) 影响脂质代谢：雌激素在肝脏中主要通过雌激素受体α (estrogen receptor α, ERα)和雌激素受体β (estrogen receptor β, ERβ)通路，下调肝脏脂类合成基因的表达来调节脂质代谢，包括抑制脂肪生成和促进脂肪分解。内分泌药物抑制雌激素，从而减少了脂质分解代谢，易诱发MAFLD [25]。

3) 代谢综合征(metabolic syndrome, MS)相关因素：由于MS与MAFLD有相似的发病机制，故两者之间必然存在密切联系。通常，乳腺癌患者发病年龄较大，在首次确诊时MS的发生率较高，加上应用化疗及内分泌药物治疗周期较长，可诱发或加重慢性肝损伤及脂质代谢异常，从而增加MAFLD发生的风险[6] [7] [10]。

4) 营养过剩：在确诊乳腺癌后，患者及家属往往存在错误认识，为了加强营养、尽快恢复身体，从而摄入高蛋白、高热量食物，加上活动量减少、代谢功能较患病前明显减退，这使得营养过剩、体重增加、肥胖以及血脂异常的发生率显著上升，引发或加剧MAFLD [10] [26]。

4. MAFLD的防治

统计分析显示，我国华南地区成年人患MAFLD的危险因素包括年龄超过50岁、T2DM、高血压、超重/肥胖、高甘油三酯血症[27]，此类高危人群应是筛查重点关注的对象。对于乳腺癌患者，尤其是那些接受化疗、内分泌治疗的患者，由于治疗引起的代谢变化和药物副作用等因素，脂肪肝的发生风险较高。建议针对以下高风险人群进行定期随访筛查：接受化疗或内分泌治疗(如TAM、AI)的患者；伴随有T2DM、高血压、超重/肥胖、MS或IR的患者；绝经后的患者[28] [29]。

4.1. 生活方式的干预

对于MAFLD的治疗尚缺乏有效药物，目前临床仍以生活方式干预和体育锻炼为主要治疗手段。饮食控制、体重管理与运动疗法是防治MAFLD的基础。研究表明，体重减轻3%，可以改善肝脂肪变性，体重减少7%~10%明显改善血液生化指标和肝脏炎症及纤维化[30]。建议MAFLD患者调整饮食结构，日常饮食以低热量、低脂、低碳水、高蛋白为主，并增加粗粮、膳食纤维、维生素和富含ω-3多不饱和脂肪酸的食物摄入，避免不规律进食、吸烟或饮酒等不良行为。适量运动能显著降低MAFLD风险并改善相关指标，同时也能增强体质、加强心肺功能。新版美国成人运动指南推荐：1) 每日30 min中等强度有氧运动，每周5 d以上或者每周运动总时间 ≥ 150 min；2) 高强度有氧运动 ≥ 3d/周，每次运动时间 ≥ 20 min或每周运动总时间 ≥ 75 min [31]-[33]。

4.2. 药物治疗

4.2.1. 调控血糖药物

肥胖、DM、IR、高血压、高脂血症等均是MAFLD的危险因素。尽早、及时地干预危险因素，对于在疾病早期阶段进行有效防治至关重要。合并糖耐量异常、IR或DM的乳腺癌患者，可优先选择二甲双胍。一项长达4个月的双盲临床试验结果显示，患有脂肪肝的患者服用二甲双胍(1 g/天)或吡格列酮(30 mg/天)后，均能有效降低甘油三酯、胆固醇、肝脏脂肪含量[34]。胰升糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂(如利拉鲁肽、司美格鲁肽等)不仅可抑制胰高血糖素、改善IR，还能够减少肝脏脂肪含量。有学者对利拉鲁肽或甘精胰岛素联合二甲双胍治疗T2DM合并NAFLD患者的效果进行了研究，结果显示利拉鲁肽组和甘精胰岛素组的肝内脂质含量较基线均显著降低(利拉鲁肽组26.4% ± 3.2%降至20.6% ± 3.9%；甘精胰岛素组25.0% ± 4.3%降至22.6% ± 5.8%)，且腹部脂肪也有所减少[35]。在一项为期24周的前瞻性研究中，学者在研究组中应用了钠–葡萄糖共转运蛋白-2 (sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2)抑制剂：恩格列净10 mg/天，研究结果显示相比安慰剂组，恩格列净组除改善患者的肝脂肪变性外，也改善了非T2DM的NAFLD患者的肝纤维化程度[36]。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)激动剂可调节葡萄糖代谢和脂质代谢。研究提示，吡格列酮(PPAR-γ激动剂)组中，有51%的患者表现出NASH消退，对合并DM前期或T2DM和NASH的患者安全有效[37] [38]。有研究显示，在TAM治疗期间出现脂肪肝和高甘油三酯血症的乳腺癌患者，通过添加服用Pemafibrate (选择性PPARα调节剂)后病情显著改善，该药物通过增强肝脏脂肪酸β-氧化和调节血脂代谢发挥作用，其临床应用前景值得进一步的大规模研究验证[39]。

4.2.2. 降血压药物

高血压可明显增加MAFLD的患病风险，经生活方式干预后血压仍≥140/90 mmHg (1 mmHg = 0.133 kPa)的患者，可选用对肝脏影响较小的药物，如血管紧张素II转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin-receptor blocker, ARB)。指南推荐血压控制不佳时可加用钙通道阻滞剂(CCB)、噻嗪类利尿剂；非选择性β受体阻滞剂可联合用于合并脂肪性肝硬化、门静脉高压的患者[40] [41]。

4.2.3. 降血脂药物

他汀类药物可以改善血脂异常，降低MAFLD及心脑血管疾病风险，此外研究显示，还有抗炎、抗肝纤维化的效益[42] [43]。荟萃分析显示，他汀类药物对患者的肝硬化具有潜在的保护作用，对乙型肝炎和丙型肝炎所致的肝硬化尤甚[44]。

4.2.4. 维生素E

氧化应激被认为是MAFLD患者肝细胞损伤和疾病进展的关键机制[45]。维生素E作为高效抗氧化剂，具有抗炎、清除自由基的作用。荟萃分析显示，维生素E在改善肝酶水平和NAFLD的组织学异常(肝脂肪变性和小叶炎症)方面具有重要的临床作用[46]；此外，一项研究显示，维生素E还可改善NAFLD患者的肝酶水平、降低肝纤维化评分[47]。

4.2.5. 法尼醇X激活受体(FXR)激动剂

FXR是肝脏脂蛋白代谢的关键核受体，可被胆汁酸激活，有助于调节脂质代谢和炎症。奥贝胆酸(OCA)作为第一代FXR激动剂，激活FXR受体后抑制脂肪生成、调节糖异生和胰岛素敏感性。在一项为期18个月的III期研究中，结果显示，OCA组相比安慰剂组显著改善了患者的肝纤维化及脂肪型肝炎活动[48]。

4.2.6. 护肝降酶药物

对于乳腺癌患者，随着年龄的增长，多器官功能的逐渐减退、机体代谢紊乱以及多种辅助治疗药物的联合使用，可能导致肝脏代谢功能异常，进而引发慢性肝损伤。推荐护肝降酶药物用于以下患者：1) 经肝活组织检查确诊为脂肪型肝炎或肝纤维化；2) 肝酶水平持续升高、肝纤维化进展；3) 合并自身免疫性肝炎、药物性肝损伤或慢性病毒性肝炎等其他肝病。常见护肝药物有多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、硫普罗宁、甘草酸制剂和双环醇等。建议根据患者肝损伤程度及药物效价合理选择1至2种护肝药物，疗程通常6至12个月，用药半年肝功能仍未见明显改善，可考虑改用其他护肝药物[49]。

4.2.7. 益生菌制剂

有研究证实，肠道生态失调和肠道微生物群代谢功能的改变与NAFLD的严重程度密切相关[50]。多项研究结果显示，益生菌制剂可有效改善NAFLD患者的肝酶指标、血脂水平、血糖水平和肝脂肪变性[51]。国外一项双盲、随机试验研究结果得出：给予NAFLD患者活菌多菌株益生菌混合物与ω-3脂肪酸联合使用8周，可以减少肝脏脂肪，改善血清脂质和代谢状况[52]。也有研究显示，NAFLD的肥胖儿童在服用益生菌制剂干预治疗后，其转氨酶平均水平、胆固醇和甘油三酯水平均有所下降，但体重和BMI没有显著变化[53]。这些研究表明，益生菌有望成为治疗MAFLD的新研究方向，未来需要更多的前瞻性临床试验进一步验证其效果。

4.2.8. 甲状腺激素受体β (Thyroid Hormone Receptor Beta, THR-β)激动剂

甲状腺激素已被证明可以通过脂肪自噬和β-氧化促进脂肪酸的转化来降低甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇。在一项针对NASH患者的大型III期试验中显示，雷司替龙(Resmetirom)具有减少肝脏脂肪、降低转氨酶水平和改善动脉粥样硬化性血脂异常的作用，且具备良好的安全性[54]；同样，有研究结果显示，Resmetirom能够明显改善患者的NASH及肝纤维化[55]。

4.3. 手术治疗

对于合并肥胖的MAFLD患者，若经调节饮食、运动或药物等保守治疗效果不佳，在充分术前评估允许的条件下，可考虑行减重手术。基于现有研究，患者需满足以下条件：1) BMI > 35 kg/m² (亚洲人群BMI > 30 kg/m²)；2) 无肝硬化或仅处于代偿期肝硬化且不伴有门静脉高压[56] [57]。研究表明，对NASH重度肥胖患者进行减重手术后，84%的患者在5年内NASH症状得到缓解，并且随访期间未见明显复发[58]。也有研究结果显示，接受减重手术后，肝脏健康状态的患者比例从基线时的5.0%显著增加至26.3%，而脂肪性肝炎的比例则从35.1%显著下降至7.6% [59]。近期研究显示，内镜减重和代谢治疗作为一种新兴的微创治疗方法，安全性高、效果显著，对MAFLD患者的潜在治疗前景广阔[60]。对于进展至终末期肝病(如肝硬化失代偿、肝恶性肿瘤)的MAFLD患者，肝移植是可行的选择。尽管肝移植能够从根源上解决问题，但由于MAFLD的病因未能被消除，术后仍有22.1%的新发MAFLD病例和12.3%的复发性MAFLD [61]，故加强术后管理至关重要。

5. 总结与展望

乳腺癌内分泌治疗药物通过调控肝脏脂质代谢关键通路或者干扰线粒体β氧化过程等方式，引发机体代谢紊乱，进一步诱发MAFLD。MAFLD在乳腺癌患者与普通人群之间存在差异性，这对乳腺癌患者的治疗与康复带来了新的挑战。在未来，一方面对MAFLD的病理生理学机制展开深入研究，将为临床诊疗提供坚实的理论基础。通过优化药物代谢途径，合理选用低风险药物，以及探索联合用药方案，有望降低MAFLD的发病风险。另一方面，乳腺癌诊疗已进入慢病管理时代，医学界不再将其视为单一的器官性病变，而是一种全身性疾病，这意味着在诊疗上除注重疾病本身外，关注其伴随疾病尤为重要。根据乳腺癌患者的具体病情，如治疗方案、年龄、基础代谢状态等，制定区别于普通人群的早期筛查路径和个体化干预策略，实现MAFLD的早期诊断和治疗。同时，外科、肿瘤科、肝病科、内分泌科等多学科团队需紧密合作，对疾病的全流程进行综合管理，有效干预MAFLD的相关危险因素，改善患者的整体预后与生活质量。通过多学科的共同努力，期待在乳腺癌内分泌治疗伴随MAFLD的防治方面取得更多突破，为乳腺癌患者带来更好的治疗前景。

基金项目

广西自然科学基金项目(2024JJA140360)。

NOTES

^*通讯作者。