冠状动脉非阻塞性心肌梗死的研究进展

Research Progress on Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Arteries

摘要: 冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)是急性心肌梗死(AMI)的一个亚型。发病机制涉及冠脉粥样硬化斑块破裂和侵蚀、自发性冠状动脉夹层、血栓栓塞、冠脉血管痉挛、微循环功能障碍等。诊断策略的重点在于排除可能解释急性症状的替代诊断、评估非阻塞性冠脉狭窄以及探索缺血机制。心脏磁共振(CMR)可以明确诊断MINOCA，排除类似AMI的非缺血性原因，联合CMR和光学相干断层扫描(OCT)可以确定大部分MINOCA患者的潜在病因，对建立个体化治疗和完善二级预防策略至关重要。

Abstract: Myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries (MINOCA) is a subtype of acute myocardial infarction (AMI). The pathogenesis involves coronary atherosclerotic plaque rupture and erosion, spontaneous coronary dissection, thromboembolism, coronary vasospasm, microvascular dysfunction, etc. The diagnostic strategies focus on excluding alternative diagnoses that might explain acute symptoms, evaluating non-obstructive coronary stenosis, and exploring ischemic mechanisms. Cardiac magnetic resonance imaging (CMR) can definitively diagnose MINOCA and exclude non-ischemic causes such as AMI. The combination of CMR and optical coherence tomography (OCT) can identify the underlying etiology in most patients with MINOCA, which is critical for establishing individualized treatment and refining secondary prevention strategies.

1. 引言

冠状动脉非阻塞性心肌梗死(Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Arteries, MINOCA)是急性心肌梗死(AMI)的一种。冠脉影像学证据显示心外膜冠脉狭窄 ≤ 50%，在AMI中占比约6%~8%，女性较男性更常见，且女性的总死亡率更高[1]-[4]，较阻塞性冠脉疾病(MI-CAD)传统危险因素少、急性期的炎症活动更强[5] [6]。最新ESC急性冠状动脉综合征管理指南中认为冠状动脉造影后有效诊断为MINOCA的患者需与一些潜在的病因鉴别诊断，包括冠脉因素和非冠脉因素，后者包括心脏(如Takotsubo心肌病、心肌炎)和心外疾病(如急性呼吸窘迫综合征、肺栓塞、终末期肾功能衰竭) [7]。近年来学界的多项研究对MINOCA进行了深入探究，MINOCA发病机制对建立个体化治疗方法至关重要，但病因诊断和治疗策略方面仍有争议和空白。本文希望就目前国内外对MINOCA的最新认识及当代诊断方法做一综述。

2. 病因机制

2.1. 动脉粥样硬化斑块破裂和侵蚀

动脉粥样硬化斑块事件指斑块破裂、侵蚀和钙化结节，在MINOCA病因中最常见。斑块破裂和内皮损伤的发生，可能引起血管痉挛的化学介质释放最终导致MINOCA，或是短暂性血栓性冠脉闭塞后溶栓或自发溶解使得冠脉造影中狭窄率较小[8]。光学相干断层扫描(OCT)是一种描述冠脉组织形态学特征(尤其是薄帽纤维粥样斑块形成、斑块破裂和侵蚀)具有独特优势的血管内成像方式。在一项前瞻性、多中心研究中，经OCT检查发现46.2%的MINOCA患者明确或可疑的罪犯病变，斑块破裂、斑块内空洞或分层斑块最常见[2]。

2.2. 自发性冠状动脉夹层(SCAD)

自发性冠脉夹层是冠脉壁内血肿形成假腔压迫真腔导致缺血，有两种主流病因机制，一种是由于内皮–内膜层的破坏，血液从管腔进入血管壁导致壁内血肿的形成，另一种是在没有内膜破裂的情况下，壁内血管出血导致壁内血肿，发病受性别、性激素、潜在动脉疾病、情绪等多种因素的影响。有研究[9]指出SCAD多见于女性，平均年龄50岁，传统心血管危险因素不常见，这些特征与MINOCA风险人群重合度高。因此，对于年轻女性的MINOCA应考虑采用冠脉内成像筛查SCAD，然而由于SCAD患者冠脉夹层经常自发愈合，且PCI并发症风险高，因此不推荐机械血运重建术作为首选方法。

2.3. 冠状动脉痉挛

冠脉痉挛是冠脉剧烈收缩导致的心肌血流受损，可因外源性药物或毒素引起血管平滑肌的高反应性诱发，也可因冠脉舒缩功能紊乱自发产生[10]。早期研究在MI-CAD患者中描述血管痉挛性心绞痛(Vasospastic Angina, VSA)，后续研究发现VSA在MINOCA患者中出现更多[11]。有研究[12]在冠脉造影后立即行乙酰胆碱或麦角新碱刺激试验，在试验阳性的37例(46.2%)患者中，24例(64.9%)检测到心外膜冠脉痉挛。考虑到冠脉痉挛在MINOCA中的高患病率，Reynolds等提出[2]当CMR观察到梗死或局部水肿但冠脉内成像未发现罪犯血管病变时，没有行激发试验也可推断冠脉痉挛为MINOCA的病因。

2.4. 冠脉微循环功能障碍(CMD)

CMD主要包括微循环结构及功能改变，如血管内皮功能异常以及血管外机制外部挤压、组织水肿、心脏舒张时间减少等，阻碍了必要的冠脉血流增加，当氧气需求增加时发生心肌缺血。临床上需通过心脏磁共振、乙酰胆碱负荷试验或有创压力导丝检测评估微血管功能进一步诊断。有研究发现非梗阻性冠心病患者伴有冠脉微循环收缩反应性增加和扩张功能降低，且在12个月随访中持续存在[13]。Mauricio等[14]研究通过应激性CMR发现三分之二的MINOCA患者存在心肌灌注异常，表明弥漫性微血管疾病的存在。虽然不能确定CMD是缺血原因还是心肌损伤的结果，但微血管扩张功能的评估有助于MINOCA患者的客观风险分层[15]。

2.5. 冠状动脉血栓栓塞

MINOCA可能与冠脉内血栓、栓塞波及微循环、心外膜冠脉血栓部分溶解有关，房间隔缺损或卵圆孔未闭的反常栓塞也可能引起MINOCA [16]。导致冠脉血栓形成的高凝疾病可分为遗传性因素和获得性因素。有文献显示[17] MINOCA患者的血栓性疾病最常见于V Leiden因子突变或C蛋白活化抵抗，其次是C蛋白或S蛋白缺乏，其余包括伴骨髓增生性恶性肿瘤、肝素诱导的血小板减少症、血小板减少性紫癜等。血小板减少性紫癜以微血管性溶血性贫血和重度血小板减少为特征，是MINOCA的罕见病因。相关研究[18] [19]发现冠脉血栓栓塞引起的心肌梗死在年轻女性中更常见，尤其是高凝疾病相关患者。因此，有必要在年轻女性MINOCA患者中考虑是否存在遗传性高凝状态因素。

2.6. 冠状动脉血液供需失衡

心肌耗氧增加(如快速性心律失常、急性高血压等)和心肌供氧减少(如休克、重度贫血等)导致的冠脉血液供需失衡也是MINOCA的发病机制之一，此类供需失衡而非斑块病变引起的心肌缺血坏死也称2型心肌梗死。

3. 诊断标准

MINOCA诊断标准首次由欧洲心脏病协会(ESC)发文描述。2018年，《第四版全球心肌梗死定义》更新了AMI诊断标准。紧随其后，2019年3月美国心脏病协会(AHA)发布《AHA冠状动脉非阻塞性心肌梗死诊断和管理科学声明》[20]，重新定义了MINOCA诊断标准：1) 符合AMI诊断标准，即肌钙蛋白升高超过99%上限，且伴有以下至少1项：① 急性心肌缺血的症状；② 新的缺血性心电图变化；③ 病理性Q波；④ 影像学显示存活心肌丢失或新发节段性室壁运动减弱；⑤ CAG等腔内影像学或尸检证实的冠状动脉内血栓；2) 冠脉造影证实冠状动脉无明显狭窄(正常或狭窄 < 50%)；3) 排除引起心肌酶升高的其他疾病，如心肌炎、肺栓塞等。该声明介绍了一种“红绿灯”三步诊断策略：第一步，对疑似AMI和MINOCA患者初步评估排除常见非缺血性心肌损伤引起相似临床表现的病因，如脓毒血症和肺动脉血栓栓塞；第二步，重新评估冠脉造影排除遗漏的严重狭窄或侧支闭塞，推荐通过早期CMR排除其他可能的非缺血性原因，如心肌炎和Takotsubo综合征；第三步，通过CMR、IVUS、OCT等手段进一步探索MINOCA的缺血机制。

4. 检查方式

4.1. 冠状动脉内成像

在CAG中使用IVUS或OCT进行冠脉内横断面成像对于识别潜在原因方面有重要价值，尤其在考虑有血栓形成、斑块破裂和侵蚀、SCAD时[21]。Sohah等[22]的研究中通过IVUS识别出38%的MINOCA患者存在斑块破裂和侵蚀，多发生在纤维或纤维脂质斑块中。IVUS可以准确测量管腔大小，但在组织特征、斑块并发症和血栓方面的分辨率有限，OCT在这些方面的分辨率比IVUS高10倍[23]，更有利于识别罪犯血管病变迹象，图像也更容易解释判读。然而为清除管腔内血液，较多对比剂使OCT对肾功能损伤的风险增加，且对主动脉–冠脉开口评价效能降低[24]。Harmony等[2]的一项多中心前瞻性研究通过CAG、OCT和CMR对女性MINOCA患者进行评估，通过OCT发现46%患者的罪犯病灶，动脉粥样硬化机制最常见，但仍有近一半未发现明确病灶。另有研究[25]结合CMR和OCT后得出罪犯血管病灶的发现率为75%，其中35%为斑块破裂，30%为斑块侵蚀，2.5%为钙化结节。冠脉内成像为MINOCA的诊断和预后提供重要参考，但成像血管的选择具有挑战性。一些病例仅根据心电图或血管造影结果很难识别罪犯血管，为获得全面的诊断结果需要多支血管检查。此外，检查成本、检查技术的普及和额外的导管介入时间也会限制血管内成像作为MINOCA诊断首选手段的应用。

4.2. 心室造影

传统上认为心室造影是排除疑诊MINOCA患者中Takotsubo综合征可能的金标准。与心肌梗死不同，有证据表明[26] Takotsubo综合征发病机制的核心是交感神经刺激和微血管痉挛，心室造影可记录其可逆性心室运动障碍，体现在心尖部气球状，左室中部、基底部或局部甚至累及右心室的室壁运动障碍。由于其缺乏独特的诊断特征、需要更大剂量的造影剂，且只有结合CMR才能与AMI、心肌炎及其他心肌病进行明确区分，因而在临床使用中受到限制。所以是否进行心室造影取决于患者出现Takotsubo综合征的临床可能性。

4.3. 侵入性冠状动脉功能试验

在疑似MINOCA诊断性血管造影时，可以考虑行冠脉内乙酰胆碱或麦角碱刺激试验[12]，联合OCT结果可将血管痉挛与非阻塞性动脉粥样硬化斑块联系诊断。此外，冠脉生理也可通过有创的冠脉血流储备(CFR)、微血管阻力指数(IMR)和绝对冠脉血流进行评估，从而识别微血管功能障碍。尽管新的研究数据支持对MINOCA患者行冠脉诱发试验具有相对安全性[27]，但临床上对于急性期仍存在担忧。

4.4. 心脏磁共振成像

最新ESC相关指南中对于有效诊断为MINOCA的患者，如果最终诊断不明确，建议在有创血管造影后进行CMR成像(IB) [7]。有荟萃分析证明，CMR是MINOCA诊断的主要手段[28]，用于评估心肌灌注、心室功能和心肌损伤的潜在机制，包括炎症、水肿、坏死及纤维化，鉴别Takotsubo综合征、心肌炎或梗塞性AMI。CMR定量技术通过T1 (T1-Weighted Imaging, T1WI)、T2、细胞外间质容积(ECV)序列和心肌延迟强化(LGE)技术区分心肌损伤类型，缺血性心肌损伤在LGE显示为心内膜下或透壁样延迟强化，而除外重度炎症时强化区可延伸至心内膜下以外，非缺血性心肌损伤LGE一般呈现心外膜下斑片状高信号强化区。当考虑Takotsubo综合征时，LGE阴性、均匀分布的水肿灶和左心室中部和心尖部的可逆性运动异常可以帮助明确。为避免将缺血性心肌损伤误认为心肌水肿或心肌炎，强调CMR检查的及时性，最好是在住院期间或急性期两周内进行，随后完善冠脉内成像进一步明晰潜在机制。

4.5. 冠状动脉CT血管造影

冠脉CT血管造影(CCTA)因其非侵入性和高诊断率已成为稳定型胸痛患者的一种关键成像方式，但受制于在MINOCA中的检出率较低，因此未在MINOCA诊断中广泛使用。一项研究将MINOCA患者与健康人群志愿者进行年龄和性别匹配，CCTA检测冠脉钙化评分中位数没有差异[29]。但有研究[30]发现CCTA中测量血流储备分数在识别病变特异性缺血方面比单独的CCTA有更好的诊断性能。在检测冠状动脉的特征如斑块体积和分布、最大管腔狭窄及周围炎症时，CCTA可以提供较CMR更多有用的信息，有效排除有心导管、CMR和冠脉内成像禁忌的患者发生MI-CAD的可能。

5. 管理策略

对于AMI合并MI-CAD的治疗已有详细的循证指南，而MINOCA的管理只有有限的循证文献，暂未查询到系统的前瞻性随机对照试验。目前主流观点强调MINOCA的管理需要考虑以下三点[20]。

5.1. 紧急支持治疗

MINOCA患者可能存在恶性心律失常或心源性休克，MINOCA急性期治疗主要缓解症状，血管重建术并非MINOCA患者的首选治疗，立即寻找并解决MINOCA发生的潜在机制至关重要。

5.2. 二级预防治疗

MI-CAD患者的二级预防主要针对动脉粥样硬化血栓形成过程，同时逆转心脏功能以及减少危险因素，包括双联抗血小板药物(DAPT)、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和β受体阻滞剂等。MINOCA患者出院时用于二级预防的药物较MI-CAD患者少，并存在异质性。在缺乏随机试验数据可用于指导治疗的情况下，许多观察性研究为MINOCA的最佳药物治疗提供了关键见解[31]。Lindahl等[32]对9466例MINOCA患者进行了观察性研究，分别评估DAPT、他汀类药物、ACEI/ARB、β受体阻滞剂治疗与主要心脏不良事件的关系，结果显示他汀类药物[HR (95% CI): 0.77 (0.68~0.87)]和ACEI/ARB [HR (95% CI): 0.82 (0.73~0.93)]治疗对MINOCA患者的预后有利，β受体阻滞剂[HR (95% CI): 0.86 (0.74~1.01)]治疗有积极作用趋势，DAPT [HR (95% CI): 0.90 (0.74~1.08)]治疗作用为中性。这一结果在很多相关研究中得到部分验证。一项回顾性多中心队列研究[33]纳入621例MINOCA患者，多因素分析显示β受体阻滞剂对患者预后有利[HR (95% CI): 0.49 (0.31~0.79), p = 0.02]，而阿司匹林的使用与不良事件风险增加存在显著相关性[HR (95% CI): 2.47 (1.05~5.78), p = 0.04]。有观察性研究数据表明，β受体阻滞剂、他汀类药物和DAPT与MINOCA患者的生存获益相关[34] [35]。作为MINOCA的二级预防，推荐除SCAD外均应给予长期低剂量阿司匹林。有研究[36]认为与标准DAPT方案相比，强化给药没有带来额外收益，但DAPT治疗仍存在争议[20]，这可能与MINOCA的病因机制复杂多样有关。我国相关共识[37]仍建议对MINOCA患者在急性期进行短期DAPT治疗后，继续使用阿司匹林或P2Y₁₂受体抑制剂(如替格瑞洛)进行长期单药治疗，但需根据患者具体情况(如出血风险、合并症等)进行个体化调整。对于伴有冠脉痉挛MINOCA患者，抗血小板治疗可能无明显获益，需结合钙通道阻滞剂进行综合治疗。而在合并有冠脉微血管病变的MINOCA患者中，抗血小板治疗可改善冠状动脉微循环，减少心肌梗死面积。

5.3. 病因治疗

5.3.1. 斑块破裂和斑块侵蚀

存在斑块破裂的MINOCA发病机制与MI-CAD相似，主要的初始治疗是抗血小板。目前美国心脏病学会关于冠状动脉疾病患者的斑块破裂或斑块侵蚀治疗没有详细划分。根据既往AMI临床研究推断，阿司匹林联合P2Y₁₂受体抑制剂的DAPT益处显著增加。Xing等[38]在一项研究中选取由斑块侵蚀引起的急性冠脉综合征患者，给予双重抗血小板治疗并进行为期1年的OCT复查随访。结果发现，在1个月到1年的随访中，残余血栓量明显减少(0.3 mm³ [0.0~2.0 mm³] vs 0.1 mm³ [0.0~2.0 mm³]; p = 0.001)，近一半的患者在1年时没有残留血栓，大多数患者(92.5%)服用阿司匹林且未行支架治疗在1年内没有重大不良心血管事件。但有研究结果不支持MINOCA患者常规使用DAPT [32]，考虑原因可能为该研究在MINOCA患者队列中进行，而没有区分MINOCA潜在机制。

5.3.2. 冠状动脉痉挛

冠脉痉挛患者的基础治疗药物是钙通道阻滞剂，硝酸酯类药物舌下含服或冠脉内使用也可缓解急性冠状动脉痉挛，其他缓解冠状动脉痉挛的药物包括钾通道激动剂如尼可地尔或磷酸二酯酶3抑制剂西洛他唑。但这些在未知病因的MINOCA患者中的作用仍不确定。相关研究发现，使用钙通道阻滞剂与MINOCA后不良心血管事件发生率降低无关[33]。尽管如此，在2020年ESC相关指南中，非ST段升高的急性冠状动脉综合征患者当有胸痛症状时，即使没有行痉挛试验通常也推荐使用钙通道阻滞剂[39]。

5.3.3. 冠脉微循环功能障碍

传统扩管药物对大血管效果优于微循环，在CMD所致的心绞痛治疗中，钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂对缓解症状有益，而硝酸类药物效果较差[40]，可能与硝酸酯类的剂量依赖性扩管有关，随着剂量增加依次扩张静脉、大中动脉和阻力小动脉。已有随机对照临床试验提到了各种非传统抗心绞痛药物疗效，例如精氨酸、他汀类药物、依那普利可改善内皮功能[41] [42]，双嘧达莫可促进微血管扩张。但目前仍缺乏针对有CMD的MINOCA患者管理的临床研究。

5.3.4. 自发性冠状动脉剥离

目前还没有针对急性期或急性期后适当治疗的随机前瞻性研究。多数患者适合药物保守治疗，介入治疗以恢复靶血管TIMI3级血流为目标，冠脉支架植入应谨慎选择，除非患者存在高风险解剖特征，如左主干和左前降支近端位置、心肌梗死溶栓程度低或持续缺血伴血流动力学不稳定时才考虑，血运重建会增加夹层扩大和壁内血肿等并发症的风险[43]。SCAD紧急处理时抗凝剂和DAPT仍存在争议，可能与血栓在SCAD的病理生理中并非主要作用有关，这些药物理论上增加了出血、血肿、夹层扩张的风险。但Sharonne等[44]的文章指出，阿司匹林可有效预防纤维肌肉发育不良患者的血栓并发症，但有出血风险的患者应避免使用。

6. 预后

MINOCA患者的不良结局预测因素与MI-CAD患者相似，如高龄、肌钙蛋白高水平、肾功能不全、高血压等。目前大多数研究表明，MINOCA患者比MI-CAD患者预后更好[45] [46]。但也有研究结果不同，Basmah等[47]的研究中MINOCA患者与AMI-CAD患者的1个月死亡率、1年死亡率和生存质量差异无统计学意义。相关研究[48]显示MINOCA患者与MI-CAD合并单支或双支血管疾病患者发生重大不良事件的风险相似。Lindahl等[32]的大型队列研究对9136名MINOCA患者进行平均随访4.1年，研究结果为死亡率13.4%，MACE发生率25%。显然，尽管MINOCA患者的短期和长期预后似乎优于MI-CAD患者，但严重心血管事件的发生率不可忽视，而且MINOCA患者往往较年轻、合并症较少，更应该强调长期二级预防。除此之外，最近研究[49]发现MINOCA患者在12个月的随访中健康相关生活质量并没有改善，这表明需要增加对MINOCA患者的随访和心理支持。

7. 结论

MINOCA具有多种病因机制，其诊断应建立在确诊AMI、冠脉造影显示非阻塞性疾病的基础之上，并且排除其他病因导致的非缺血性心肌损伤，建议采用系统的诊断方法，结合冠脉造影、冠脉血管内成像和CMR提供最大的诊断效能。由于相关研究人群的纳入标准不同、缺乏一定规模的随机临床试验，对MINOCA在诊断手段的优先级、最佳治疗药物及二级预防策略方面的意见仍不统一，因此需要更多前瞻性研究来深入了解MINOCA的病理生理机制以及不同药物治疗的有效性。

基金项目

延安大学咸阳医院科学研究项目(编号：2023YK035)。

NOTES

^*通讯作者。