瑞马唑仑应用于儿童麻醉中的最新研究进展

Recent Research Progress on the Application of Remimazolam in Pediatric Anesthesia

摘要: 瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮䓬类药物，通过作用于γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体而产生镇静作用。具有起效快、半衰期短、清除率高、长期使用无药物蓄积、无明显注射痛、不依赖肝肾代谢，对呼吸及循环影响小的优点，且可被氟马西尼迅速拮抗。目前已成功用于成人程序性镇静和全身麻醉的诱导与维持，但在儿童麻醉中的应用尚处于探索阶段。现将瑞马唑仑的药理作用、药理学特点、在儿童围手术期和辅助检查中的应用，以及相关不良反应的研究进展进行综述，为其用于儿童麻醉提供一定参考。

Abstract: Remimazolam is a novel ultra-short-acting benzodiazepine that produces a sedative effect by acting on the gamma-aminobutyric acid A (GABAA) receptor. It has a rapid onset of action, a short half-life, high clearance rate, no drug accumulation with long-term use, no significant injection pain, does not rely on hepatic or renal metabolism, has minimal impact on respiration and circulation, and can be rapidly antagonized by flumazenil. It has been successfully used for procedural sedation and induction and maintenance of general anesthesia in adults, but its application in pediatric anesthesia is still in the exploratory stage. This review summarizes the pharmacological effects of remimazolam, its pharmacological characteristics, and its application during the perioperative period and in auxiliary examinations in children, as well as research progress on related adverse reactions, providing a reference for its use in pediatric anesthesia.

1. 儿童麻醉要点

儿童患者作为临床诊疗过程中的一个特殊群体，其不同年龄阶段的生长发育特点各不相同，在解剖、心理、生理、药理等方面与成人也有一定的差别，因此儿童麻醉不能与成人一概而论，将其视为成人的缩小版。儿童患者的自我意识与认知能力的发育不完善，难以准确表达自身需求，因此更易在麻醉过程中发生一些意外。对于麻醉医师来说，儿童的麻醉用药与围术期管理要求更高。目前临床小儿麻醉广泛运用的诱导镇静药物包括吸入麻醉药和静脉麻醉药。吸入药物是以七氟烷为主，具有诱导迅速、无刺激性味道、苏醒快、不增加呼吸道分泌物等特点而适用于儿童。但有研究表明其术后恶心呕吐、术后躁动发生率较高且有诱发恶性高热的可能。[1]静脉麻醉药主要包括：丙泊酚、咪达唑仑、氯胺酮、依托咪酯等。其中丙泊酚因其起效快、半衰期短，麻醉深度可控，以及有着与维生素E类似的结构而具有器官保护作用等优点在临床上得以广泛使用。但其明显的注射痛，可能存在过敏反应以及剂量依赖性的呼吸、心血管循环抑制使其在使用过程中存在一定限制。[2]咪达唑仑有着良好的镇静催眠作用，其顺性遗忘作用减少了患儿术中知晓的风险，但可能导致患儿嗜睡、苏醒延迟以及术后谵妄的发生。氯胺酮是唯一具有较强镇痛作用的静脉麻醉药，但可使气道分泌物增加，易引起气道阻力增加甚至阻塞，单一使用氯胺酮麻醉可能起不到良好的镇静作用，大量使用的蓄积效果可能导致患儿苏醒时间延长。[3]依托咪酯虽对患儿循环系统影响较小，但其对肾上腺皮质功能的潜在抑制作用使得在临床上仍产生了一定的限制。[4]因此我们需要寻找一种理想的用于小儿的全麻镇静药物。

2. 瑞马唑仑的药理学特点

瑞马唑仑是一种新型超短效苯二氮䓬类药物，是在咪达唑仑的基础上引入了可以水解代谢的丙酸甲酯侧链修饰而成，通过变构调节γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体，抑制中枢神经系统的神经冲动传递来发挥镇静作用，其对GABA受体的a亚型受体具有更高的亲和性，为咪达唑仑的7倍。[5]瑞马唑仑的代谢途径与瑞芬太尼类似，主要通过非特异性组织酯酶(以羧酸酯酶1为主)分解成无活性的羧酸代谢产物唑仑丙酸，且特异性拮抗剂氟马西尼可以完全逆转其镇静作用，单次给药后原型经尿排出率极低，多以羧酸代谢产物经尿排出。因此，瑞马唑仑具有咪达唑仑和瑞芬太尼两种药物的特性，镇静效果可控、起效快、作用持续时间短以及轻微抑制循环和呼吸、可用氟马西尼快速逆转，同时无明显注射痛，舒适性更高。[6] [7]

儿童肝肾功能发育尚未成熟，瑞马唑仑的药代动力学呈线性，其清除与体重无关，时–量相关半衰期不受输注时间的影响，不依赖肝肾代谢。因此对于儿童具有较高的安全性。研究发现予以接受七氟烷全麻的患儿持续输注瑞马唑仑并予采用超高效液相色谱–质谱法测定动脉血中瑞马唑仑及其代谢产物CNS7054的血浆浓度，得出瑞马唑仑的清除率中位数高达15.9 ml/Kg∙min，终末半衰期中位数为67 min。[8]由此可见，瑞马唑仑在儿童中的药代动力学特征是清除率高、输注即时半衰期短。如果按体重进行归一化处理，儿童体内瑞马唑仑的药代动力学特性与报告的成人相似。同时，瑞马唑仑的清除率与体重无关，可以通过固定剂量用药，同时镇静效果的快速发挥、深度和持续时间与剂量呈正比，其半衰期的环境敏感性有利于药物快速排出，输注约2小时后，稳态值可在7~8 min内达到，且不受输注时间影响。此外，有研究指出，瑞马唑仑的中位恢复时间介于5~20 min，连续输注时间 > 5天的研究也证明了其对肝细胞代谢活性和完整性无负面影响，表明其具有良好的稳定性和低蓄积性，适合儿童使用。因此，瑞马唑仑具备了儿童麻醉安全用药的一定条件，但在使用过程中应注意用药剂量的个体化原则。

3. 瑞马唑仑在儿童患者中的应用

3.1. 减少儿童术前焦虑的应用

在进行全身麻醉和手术的儿童中，术前焦虑是非常普遍的问题，也是儿童麻醉重点关注的内容。[9]术前焦虑通常发生于术前24 h内，表现为躁动、身体紧张僵硬、持续抱怨哭闹、异常沉默。术前焦虑与术后情绪不稳、遗尿、厌食、冷漠、孤独、失眠等症状有很大关系，这些症状可在术后持续6个月之久。儿童术前焦虑水平普遍高于成人。在以往的研究中，术前静脉、口服或鼻内予以一定的咪达唑仑、右美托咪定等药物可缓解患者焦虑状态。而瑞马唑仑因其快速起效和无延迟恢复的特点，提供了一种新的镇静方案。Ni等研究发现鼻内给予苯磺酸瑞马唑仑用于学龄前儿童(3~6岁)术前镇静是可行的。其学龄前儿童诱导前鼻内给药镇静的ED50和ED95分别为0.65 mg/kg和0.78 mg/kg。[10] Long等研究同样证明了瑞马唑仑可有效缓解儿童(3~12岁)术前焦虑。单次鼻内给药对幼儿和学龄前儿童术前焦虑有效缓解的ED95分别为1.57 mg∙kg⁻¹和1.09 mg∙kg⁻¹，且药物在体内滞留时间短，无蓄积风险。[11]同样有研究报道，与艾司氯胺酮0.5 mg/kg相比，静脉注射瑞马唑仑0.2 mg/kg用于1~4岁小儿术前镇静，其起效时间略长，但苏醒更迅速，血流动力学更平稳，且不增加患儿苏醒期躁动和术后不良行为改变的发生率。[12]

3.2. 全身麻醉诱导维持中的应用

目前瑞马唑仑已获批用于手术镇静、全身麻醉诱导和维持。同样有研究表明在儿童中，瑞马唑仑可达到与丙泊酚相似的镇静效果，但其低血压和呼吸抑制的发生率更低。有研究发现诱导期间予以患儿0.3 mg/Kg苯磺酸瑞马唑仑可达到与丙泊酚相同的麻醉效果，且注射痛、低血压及心动过缓发生率更低。[13]另一项在我国进行的研究评估了瑞马唑仑联合氟马西尼在儿童心脏外科手术中的应用价值，采用瑞马唑仑0.3 mg/Kg麻醉诱导，1 mg/Kg/h维持；对比丙泊酚3 mg/Kg麻醉诱导，8 mg/Kg/h维持，瑞马唑仑组的血流动力学波动幅度更小、氟马西尼拮抗后拔管更早、住院时间更短，同时不增加不良反应的发生率。[14]

3.3. 减少儿童术后谵妄的应用

七氟醚作为全麻诱导和维持的吸入性麻醉剂，常用在儿科患者中。但有研究表明，单纯吸入七氟进行全麻的躁动发生率较高，可达18%~80%，主要表现为患儿尖叫、打闹、无目的的躁动等。目前临床上右美托咪定、芬太尼、丙泊酚等麻醉药物的辅助应用可在一定程度上降低躁动发生率，但不良反应发生率较高可能导致患儿的苏醒延迟。[15]有研究表明瑞马唑仑可有效减少患儿术后谵妄的发生且不良反应也较少。在接受扁桃体切除术和腺样体切除术的儿童中，与0.9%生理盐水相比，手术结束时给予瑞马唑仑0.2 mg∙kg⁻¹，可显著降低七氟醚麻醉后出现谵妄的可能性。[5]也有研究表明在麻醉诱导过程中，七氟醚复合瑞马唑仑的应用效果显著，可提高麻醉效果，稳定患儿生命体征，降低小儿七氟烷麻醉后躁动发生率，在满足麻醉要求的同时且不增加不良反应的发生率。[16]在一项评估连续输注或单次推注瑞马唑仑是否可降低接受七氟醚麻醉的1到6岁患儿谵妄发生率的前瞻性随机双盲研究中，无论是连续输注或单次推注瑞马唑仑都能有效降低出现谵妄的发生率，且患儿血流动力学稳定，不良反应少。[17]

3.4. 辅助检查及日间手术中的应用

随着舒适化医疗的开展以及内镜诊疗技术的提高，为减少患儿不适，提高其就诊舒适性和配合度，儿童镇静在辅助检查和日间手术中应用较之前逐渐增加。且治疗全程舒适化要求较高，患儿术后需迅速安全苏醒，以达到手术当日离院标准。而理想的日间手术麻醉药物应具备起效快、作用时间短、不易蓄积、苏醒迅速等优势。[18]有研究表明瑞马唑仑联合阿芬太尼可提升儿童胃镜检查过程中的镇静效果，瑞马唑仑采取0.4 mg/kg效果更优，可进一步改善镇静成功率，降低补救镇静次数，不增加苏醒时间，镇静效果更好，可稳定患儿检查过程中的心率水平，心血管不良反应的发生率较低。[19]同样在一项比较瑞马唑仑与丙泊酚用于儿童日间多生牙拔除术的研究中，瑞马唑仑镇静效果确切，患儿围术期血流动力学稳定，不良反应发生率低，在日间短小手术安全性及术后苏醒质量方面更具优势。[20]在年龄更小的患儿中，使用瑞马唑仑也可得到满意的镇静效果。有研究表明在婴幼儿心脏超声检查中与右美托咪定2 ug/kg滴鼻相比，瑞马唑仑0.3 mg/kg静脉注射能提供良好的镇静效果，且苏醒迅速，可满足婴幼儿心脏超声检查的镇静需要。[21]

4. 瑞马唑仑的安全性

瑞马唑仑目前在临床应用中已被批准用于成人的程序性镇静、全身麻醉诱导及维持，尤其在无痛胃肠镜检查中显示出较高的镇静效果和安全性。与其他常用的麻醉药物如丙泊酚和咪达唑仑相比，瑞马唑仑在减少注射痛、降低低血压和低氧血症发生率方面具有优势。此外，瑞马唑仑还与多种镇痛药物如舒芬太尼、瑞芬太尼等联用，显示出良好的协同作用。瑞马唑仑在儿童患者中的临床应用目前尚未达成共识，但其在多项临床研究中表现出来一定的安全性和有效性。一项探索瑞马唑仑在小儿诱导的最大效应浓度的研究中指出，瑞马唑仑在诱导过程中几乎不会引起小儿患者心率和收缩压的变化，对舒张压及平均动脉压有一定的影响，表现为轻微的下降，但下降的程度未超过基础血压的20%，在整个研究过程中并未见严重的不良事件发生[22]。目前瑞马唑仑的不良反应与其他苯二氮䓬类药物一致，最常见的是血压和心率下降，但其发生率普遍较低。

5. 瑞马唑仑的拮抗

瑞马唑仑同其它苯二氮䓬类药物相同，可被氟马西尼特异性拮抗，加快患者苏醒，缩短术后拔管时间。氟马西尼为一种高选择性苯二氮䓬类受体拮抗剂，研究表明其在缩短麻醉苏醒时间、减少患者术后认知功能障碍等方面具有积极作用。[23]氟马西尼能够与苯二氮䓬类-GABA-氯离子通道受体复合物上的特定结合位点特异性结合，1.5 mg氟马西尼可占据苯二氮䓬类受体的45%~55%。因氟马西尼与受体具有更高的亲和力，可通过竞争性置换苯二氮䓬类药物解除其对突触后膜的抑制状态，除此之外，氟马西尼还可通过减少γ-氨基丁酸的释放逆转中枢抑制，将神经系统恢复至活跃状态，从而发挥出催醒的作用，加速患者苏醒和认知功能恢复。[24]有研究表明，氟马西尼静脉注射可促进鼻咽通气全凭静脉麻醉宫腔镜手术患者的麻醉苏醒和恢复，未影响应激反应水平和术后疼痛水平，且未增加不良反应的发生风险。[25]同样有研究表明在儿童患者中，瑞马唑仑联合氟马西尼用于快通道心脏外科能够实现早期拔管，减少住院时间和费用，且不增加不良反应的发生。[14]

6. 结论与展望

瑞马唑仑为儿童麻醉提供了新的选择，无论是在术前用药以减少焦虑或是降低患儿术后谵妄的发生，以及在全身麻醉诱导维持中单独使用或复合其他药物使用都可满足临床麻醉需求。以上综述基于当前的研究进展，随着更多临床研究的开展，瑞马唑仑有望在儿童麻醉领域发挥更大的作用。同样在未来的研究中需要进一步研究评估瑞马唑仑在儿童麻醉中的优劣势以及安全性。