1. 引言
随着人口老龄化的进展，我国心血管疾病(Cardiovascular Diseases, CVD)危险因素对居民健康的影响越加显著，CVD的发病率呈逐渐增高趋势[1]。在全球范围内，因动脉粥样硬化性心血管疾病(Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD)死亡的，在各种疾病中占有重要的比重，其中主要包括：冠心病、缺血性脑卒中、外周动脉血管疾病等[2]。ASCVD的病理生理基础是动脉粥样硬化(Atherosclerotic, AS)，其发生机制复杂，目前主流观点有：炎症、脂质浸润、氧化应激及内皮损伤等，炎症在其中发挥的作用至关重要。AS的病变初期，血管内皮细胞分泌炎性因子募集单核细胞粘附于血管内皮，进入内膜成熟为巨噬细胞并吞噬大量变性的低密度脂蛋白后转化为泡沫细胞，同时巨噬细胞诱导产生许多炎症因子，引起动脉粥样硬化斑块的进展[3]。在这个过程中，中性粒细胞、血小板和淋巴细胞参与动脉斑块形成、破裂、血栓形成[4]。为综合探究炎症指标对AS风险的影响，系统免疫炎症指数(Systemic Immune Inflammation Index, SII)于2014年首次被提出，其计算公式为：SII = 中性粒细胞计数(×109/L) × 血小板细胞计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L) [5]。一项长随访时程的前瞻性研究表明，SII升高与CVD卒中事件风险相关[6]。研究表明SII比中性粒细胞/淋巴细胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio, NLR)及血小板–淋巴细胞比值(Platelet to Lymphocyte Ratio, PLR)更能预测ASCVD事件[7]。
慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease, CKD)是心血管疾病的独立高危风险，同时心血管疾病是CKD患者死亡的主要原因。随着肾功能的下降，患者心血管死亡及CVD特异性死亡风险明显增高[1]，在透析患者中，心血管并发症是接受定期透析治疗的肾衰竭患者最常见的死亡原因[8]。CKD患者通常存在液体潴留及高血压等，这导致容量超负荷及压力超负荷持续存在，从而导致冠状动脉灌注不足，心肌处于缺血缺氧状态，且CKD患者更易出现血脂代谢紊乱及氧化应激和炎症反应，从多个途径增加了ASCVD发生的风险[9]，同时炎症是参与CKD进展的重要因素之一[10]。
前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (Preprotein Converting Enzyme Subtilisin 9, PCSK9)抑制剂作为新型降脂药物，已纳入治疗超高危ASCVD的血脂管理指南[11]，其安全性及有效性有目共睹，且在CKD患者中同样安全高效。同时，有研究证明，PCSK9抑制剂可以抑制炎症因子的分泌从而发挥较好的抗炎作用[12]。
因此，本文旨在探究应用PCSK9抑制剂后ASCVD合并CKD患者炎症指标的变化情况及心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events, MACEs)的发生情况以及SII对于MACEs的预测价值。
2. 资料与方法
2.1. 一般资料
纳入青岛大学附属医院心血管内科2022年5月至2024年5月符合超高危ASCVD合并CKD的住院及门诊患者共90例为本次研究对象。收集纳入患者的病史、体格检查及血生化结果等情况作为基线研究资料。随访所有研究对象用药1个月、3个月及6个月后中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、血小板等炎症指标及随访期间MACEs事件发生情况。该研究已经得到了本院伦理委员会的正式批准(伦理审批号：QYFYWZLL29377)。
2.2. 分组及纳排标准
2.2.1. 分组标准
根据用药情况，将患者分为PCSK9抑制剂组(A组)和未应用PCSK9抑制剂治疗的对照组(B组)。根据国人改良的MDRD公式计算eGFR。
① 
② 
2.2.2. 纳入标准
① 年龄18岁至80岁的成年人；② 符合慢性肾脏病诊断标准：超过3个月的肾小球滤过率估测值(国人改良MDRD公式计算)下降(Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR < 60 ml/min/1.73m2)和(或)存在其他肾脏损伤标志，如白蛋白尿(AER ≥ 30 mg/24H; ACR ≥ 3 mg/mmol)、尿沉渣异常，肾小管相关病变、肾脏病理组织学异常、泌尿系统影像学所见结构异常、肾移植病史；③ 符合超高危ASCVD患者定义：发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素。严重ASCVD事件：近期发生过ACS (<1年内)；心肌梗死史(1年以上)；缺血性卒中史；有症状的周围血管病变，既往接受过血运重建或截肢；④ 符合超高危ASCVD患者降脂治疗指南[11]：血脂未达标(LDL-C ≥ 1.4 mmol/L)的患者应用他汀联合PCSK9抑制剂或他汀联合依折麦布；⑤ 自愿参与本研究并且签署知情同意书。
2.2.3. 排除标准
符合以下条件的任意一条将被排除：① 年龄小于18岁或大于80岁；② 孕期或哺乳期，或一年内有生育意向者；③ 无坚持使用PCSK9抑制剂超过6个月意愿的患者；④ 具有临床意义且与本研究无关的其他疾病(如外伤、肿瘤等)预期寿命小于6个月者及其他严重影响生命体征平稳的疾病发作期；⑤ 肝功能异常(血清GPT水平超过正常值上限的3.0倍)；⑥ 患者拒绝参与此项研究。
2.3. 干预方法
所有患者均按照最新指南进行动脉粥样硬化性心血管疾病及慢性肾脏病的一般治疗。
2.3.1. 降脂治疗
对入组的研究对象按入组顺序进行编号，根据随机数字生成器所生成的随机数字，奇数纳入PCSK9抑制剂组，偶数纳入对照组，完成简单随机分组。PCSK9抑制剂组除加用阿利西尤单抗(Alirocumab)或依洛尤单抗(Evinacumab)外，均常规应用中等强度他汀降脂治疗。对照组选用中等强度他汀加依折麦布治疗[13]。根据患者肾功能情况，对于CKD4期、CKD5期及肾移植患者他汀类药物选用阿托伐他汀钙片进行降脂治疗[14] [15]。
2.3.2. 基础治疗
为控制混杂因素，减少混杂因素对研究结果的影响，所有患者均根据超高危ASCVD及CKD治疗的基本原则予以生活方式干预及药物治疗：① 低盐、低脂、低蛋白饮食，适度增加身体活动，控制体重，戒烟，限制饮酒等；② 抗血小板治疗：阿司匹林肠溶片，接受PCI治疗未满1年患者加用硫酸氢氯吡格雷缓释片或替格瑞洛片；③ 延缓心室重构重塑：琥珀酸美托洛尔缓释片，根据心率情况调节剂量；④ 改善心肌供血、改善微循环及中成药治疗；⑤ 基础降压治疗及降糖治疗：围透析期患者降压目标为 < 140/90 mmHg，合并糖尿病患者如耐受，控制血压 ≤ 130/80 mmHg；⑥ 针对CKD的治疗：根据患者病情，酌情选用改善肾功能的药物。上述药物治疗均根据指南对患者制定诊疗方案，并且对所有纳入研究的患者在研究开始前及每次随访时均进行健康宣教并追踪其执行情况，并根据执行情况对不能坚持执行的患者予以剔除。
2.4. 随访内容
2.4.1. 主要监测指标
1) 炎症指标：系统免疫炎症指数(SII)。
2) 心血管不良事件(MACEs)包括：再次血运重建、需住院治疗的心绞痛、非致死性脑卒中和全因死亡构成的复合终点。
2.4.2. 次要监测指标
1) 中性粒细胞、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、血小板–淋巴细胞比值(PLR)。
2) 肾功能指标：血清尿素氮、肌酐、肾小球滤过率(eGFR)等。
2.5. 统计学方法
应用IBM公司的SPSS 25.0统计学软件进行数据分析，统计结果P < 0.05视为有统计学意义。数据采用Shapiro-Wilk (SW检验)检验正态性，正态分布的计量资料用均数 ± 标准差(
± s)表示，两两均数比较应用独立样本的t检验；非正态分布的计量资料用中位数或四分位数间距[M (P25, P75)]表示，使用非参数检验(Mann-Whitney U检验)；计数资料用频数和百分比(%)表示；两组或多组间比较采用χ2检验；通过匹配分析、多因素分析控制混杂因素。采用Kaplan-Meier法绘制两组患者累积MACEs发生率的曲线，采用Log-Rank检验比较两组患者MACEs发生率曲线是否有差异。所有分析均采用双侧检验，以P < 0.05表示差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. 一般资料比较
共纳入90例患者，其中PCSK9抑制剂组(A组) 45例，对照组(B组) 45例，两组治疗前的基线资料(包括年龄、性别、BMI、病史及各项实验室检查)参数对比差异没有统计学意义(P > 0.05)，详见表1。
Table 1. Comparison of general information [
± s, n (%), M (QR)]
表1. 患者一般资料比较[ ± s, n (%), M (QR)]
项目 |
总计(n = 90) |
A组(n = 45) |
B组(n = 45) |
P值 |
年龄(岁) |
66.50 (058.75, 75.25) |
66.00 (59.00, 73.50) |
67.00 (57.00, 77.00) |
0.550 |
男性 |
65 (72.20%) |
31 (68.90%) |
34 (75.60%) |
0.480 |
吸烟史 |
23 (25.60%) |
12 (26.70%) |
11 (24.40%) |
0.809 |
饮酒史 |
14 (15.60%) |
7 (15.60%) |
7 (15.60%) |
1.000 |
高血压 |
84 (93.30%) |
44 (97.80%) |
40 (88.90%) |
0.205 |
脑卒中 |
19 (21.10%) |
9 (20.00%) |
10 (22.20%) |
0.796 |
糖尿病 |
49 (54.40%) |
27 (60.00%) |
22 (48.90%) |
0.290 |
心梗史 |
54 (60.00%) |
28 (62.20%) |
26 (57.80%) |
0.667 |
CABG史 |
3 (3.3%) |
2 (4.4%) |
1 (2.2%) |
0.557 |
BMI |
25.47 ± 3.37 |
25.98 ± 3.56 |
24.95 ± 3.13 |
0.148 |
TG |
1.50 (01.02, 2.12) |
1.67 (1.10, 2.25) |
1.36 (0.95, 1.84) |
0.101 |
LDL-C |
2.56 (1.97, 3.38) |
2.64 (2.14, 3.58) |
2.51 (1.91, 3.31) |
0.093 |
中性粒细胞 |
4.84 (3.65, 6.08) |
4.90 (3.93, 6.25) |
4.82 (3.56, 5.73) |
0.345 |
淋巴细胞 |
1.58 (1.21, 19.46) |
1.60 (1.33, 2.17) |
1.51 (1.06, 1.92) |
0.135 |
单核细胞 |
0.59 ± 0.19 |
0.61 ± 0.17 |
0.57 ± 0.21 |
0.374 |
血小板 |
200.50 (167.50, 235.50) |
209.00 (168.50, 245.00) |
188.00 (164.00, 220.00) |
0.135 |
SII |
618.69 (417.24, 869.46) |
606.46 (392.53, 919.81) |
624.86 (426.72, 826.16) |
0.654 |
NLR |
3.16 (2.32, 3.98) |
3.16 (2.34, 3.98) |
3.16 (2.29, 4.00) |
0.856 |
PLR |
118.97 (95.18, 166.38) |
117.43 (92.28, 161.89) |
121.85 (96.42, 168.83) |
0.532 |
eGFR |
45.95 (28.13, 57.32) |
49.73 (36.88, 57.39) |
44.98 (13.12, 56.72) |
0.321 |
血糖 |
5.99 (5.30, 7.46) |
6.03 (5.19, 7.35) |
5.94 (5.34, 7.69) |
0.633 |
谷丙转氨酶 |
15.50 (11.00, 22.75) |
16.0 (12.00, 25.00) |
15.00 (8.50, 22.00) |
0.224 |
尿酸 |
374.00 (300.00, 486.50) |
366.50 (295.75, 476.50) |
374.00 (300.50, 493.00) |
0.809 |
CRP |
2.07 (0.59, 7.85) |
1.97 (0.50, 8.52) |
2.25 (0.60, 5.79) |
0.882 |
3.2. 两组治疗前后指标变化的比较
治疗后3个月，A组中性粒细胞和SII水平较治疗前下降，差异具有统计学意义(P < 0.05)；治疗后6个月A组中性粒细胞、SII和NLR水平较治疗前下降。B组各项炎症指标较前无明显下降，差异无统计学意义(P > 0.05)，详见表2、表3。
Table 2. Changes in observational indicators in group A [M (QR)]
表2. A组观察指标变化情况[M (QR)]
项目 |
基线 |
1个月 |
P值 |
3个月 |
P值 |
6个月 |
P值 |
中性粒细胞 |
4.90 (3.93, 6.25) |
4.56 (3.76, 5.32) |
0.086 |
4.12 (3.42, 5.02) |
0.011* |
4.20 (3.19, 4.62) |
0.001* |
淋巴细胞 |
1.60 (1.33, 2.17) |
1.66 (1.46, 2.03) |
0.660 |
1.76 (1.31, 2.11) |
0.542 |
1.75 (1.37, 2.30) |
0.321 |
单核细胞 |
0.58 (0.48, 0.71) |
0.55 (0.43, 0.67) |
0.176 |
0.55 (0.44, 0.69) |
0.309 |
0.57 (0.43, 0.67) |
0.506 |
血小板 |
209.00
(168.50, 245.00) |
209.00
(168.50, 249.00) |
0.735 |
190.00
(152.50, 244.00) |
0.353 |
191.5
(155.00, 235.50) |
0.172 |
SII |
606.46
(392.53, 919.81) |
563.84
(371.69, 766.99) |
0.304 |
470.91
(331.57, 667.03) |
0.022* |
446.58
(279.21, 602.12) |
0.001* |
NLR |
3.16 (2.34, 3.98) |
2.78 (2.16, 3.49) |
0.159 |
2.45 (1.82, 3.59) |
0.052 |
2.39 (1.43, 3.18) |
0.006* |
PLR |
117.43
(92.28, 161.89) |
119.53
(89.31, 168.47) |
0.900 |
113.55
(88.74, 154.21) |
0.383 |
110.25
(79.85, 144.16) |
0.089 |
注：*代表与基线相比，P值 < 0.05。
Table 3. Changes in observational indicators in group B [M (QR)]
表3. B组观察指标变化情况[M (QR)]
项目 |
基线 |
1个月 |
P值 |
3个月 |
P值 |
6个月 |
P值 |
中性粒细胞 |
4.82 (3.56, 5.73) |
4.98 (3.66, 6.18) |
0.710 |
4.63 (3.55, 5.37) |
0.793 |
4.62 (3.88, 5.81) |
0.923 |
淋巴细胞 |
1.51 (1.06, 1.92) |
1.40 (0.97, 2.10) |
0.778 |
1.45 (1.10, 1.78) |
0.750 |
1.46 (1.17, 1.86) |
0.939 |
单核细胞 |
0.55 (0.39, 0.68) |
0.56 (0.39, 0.70) |
0.990 |
0.52 (0.39, 0.66) |
0.534 |
0.51 (0.37, 0.58) |
0.179 |
血小板 |
188.00
(164.00, 220.00) |
187.00
(166.50, 230.00) |
0.569 |
188.00
(169.50, 221.00) |
0.916 |
186.00
(163.00, 221.00) |
0.738 |
SII |
624.86
(426.72, 826.16) |
566.22
(424.29, 797.69) |
0.900 |
585.50
(454.81, 784.17) |
0.984 |
558.24
(452.72, 720.37) |
0.726 |
NLR |
3.16 (2.29, 4.00) |
2.90 (2.29, 4.00) |
0.888 |
3.03 (2.50, 4.27) |
0.881 |
2.92 (2.44, 4.20) |
0.837 |
PLR |
121.85
(96.42, 168.83) |
128.78
(94.95, 193.51) |
0.894 |
135.61
(97.08, 178.62) |
0.620 |
118.31
(101.13, 159.37) |
0.961 |
3.3. 两组间治疗前后指标变化的比较
治疗后3个月，A组淋巴细胞较B组明显升高，SII、NLR、PLR较B组有明显下降，差异具有统计学意义(P < 0.05)；治疗后6个月，A组淋巴细胞较B组明显升高，A组中性粒细胞、单核细胞、SII、NLR、PLR较B组有明显下降，差异具有统计学意义(P < 0.05)，详见表4。
Table 4. Comparison of observational indicators between the two groups [M (QR)]
表4. 两组观察指标比较[M (QR)]
项目 |
A组 |
B组 |
P值 |
中性粒细胞 |
|
|
|
基线数据 |
4.90 (3.93, 6.25) |
4.82 (3.56, 5.73) |
0.345 |
1个月 |
4.56 (3.76, 5.32) |
4.98 (3.66, 6.18) |
0.422 |
3个月 |
4.12 (3.42, 5.02) |
4.63 (3.55, 5.37) |
0.220 |
6个月 |
4.20 (3.19, 4.62) |
4.62 (3.88, 5.81) |
0.041* |
淋巴细胞 |
|
|
|
基线数据 |
1.60 (1.33, 2.17) |
1.51 (1.06, 1.92) |
0.135 |
1个月 |
1.66 (1.46, 2.03) |
1.40 (0.97, 2.10) |
0.283 |
3个月 |
1.76 (1.31, 2.11) |
1.45 (1.10, 1.78) |
0.018* |
6个月 |
1.75 (1.37, 2.30) |
1.46 (1.17, 1.86) |
0.021* |
单核细胞 |
|
|
|
基线数据 |
0.58 (0.48, 0.71) |
0.55 (0.39, 0.68) |
0.260 |
1个月 |
0.55 (0.43, 0.67) |
0.56 (0.39, 0.70) |
0.949 |
3个月 |
0.55 (0.44, 0.69) |
0.52 (0.39, 0.66) |
0.397 |
6个月 |
0.57 (0.43, 0.67) |
0.51 (0.37, 0.58) |
0.035* |
血小板 |
|
|
|
基线数据 |
209.00 (168.50, 245.00) |
188.00 (164.00, 220.00) |
0.135 |
1个月 |
209.00 (168.50, 249.00) |
187.00 (166.50, 230.00) |
0.651 |
3个月 |
190.00 (152.50, 244.00) |
188.00 (169.50, 221.00) |
0.907 |
6个月 |
191.5 (155.00, 235.50) |
186.00 (163.00, 221.00) |
0.899 |
SII |
|
|
|
基线数据 |
606.46 (392.53, 919.81) |
624.86 (426.72, 826.16) |
0.654 |
1个月 |
563.84 (371.69, 766.99) |
566.22 (424.29, 797.69) |
0.390 |
3个月 |
470.91 (331.57, 667.03) |
585.50 (454.81, 784.17) |
0.033* |
6个月 |
446.58 (279.21, 602.12) |
558.24 (452.72, 720.37) |
0.004* |
NLR |
|
|
|
基线数据 |
3.16 (2.34, 3.98) |
3.16 (2.29, 4.00) |
0.856 |
1个月 |
2.78 (2.16, 3.49) |
2.90 (2.29, 4.00) |
0.152 |
3个月 |
2.45 (1.82, 3.59) |
3.03 (2.50, 4.27) |
0.015* |
6个月 |
2.39 (1.43, 3.18) |
2.92 (2.44, 4.20) |
0.006* |
PLR |
|
|
|
基线数据 |
117.43 (92.28, 161.89) |
121.85 (96.42, 168.83) |
0.532 |
1个月 |
119.53 (89.31, 168.47) |
128.78 (94.95, 193.51) |
0.307 |
3个月 |
113.55 (88.74, 154.21) |
135.61 (97.08, 178.62) |
0.046* |
6个月 |
110.25 (79.85, 144.16) |
118.31 (101.13, 159.37) |
0.027* |
注：*代表与基线相比，P值 < 0.05。
3.4. 两组观察期间MACEs事件发生情况
到随访记录结束期间，A组MACEs事件的发生率少于B组，差别有统计学意义(Log-Rank检验：P = 0.042；HR (95% CI): 0.383 (0.147~0.998))，详见图1。
Figure 1. Incidence of MACEs events during the observation period in both groups
图1. 两组观察期间MACEs事件发生情况
3.5. 二元Logistic回归分析患者发生MACEs的影响因素
以患者6个月内发生MACEs为因变量，以性别、年龄、BMI、eGFR、吸烟史、糖尿病病史、脑血管病病史、LDL-C、心梗史、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、SII、NLR、PLR等指标为自变量，行二元Logistic回归分析显示，SII、心梗病史、eGFR和肌酐是患者发生MACEs的影响因素，见表5。
Table 5. Logistic regression analysis of factors influencing the occurrence of MACEs in patients
表5. Logistic回归分析患者发生MACEs的影响因素
变量 |
β |
SE |
Wald x² |
P值 |
OR值 |
95% CI |
性别 |
1.769 |
1.622 |
1.189 |
0.276 |
5.865 |
0.244~141.002 |
年龄 |
−0.060 |
0.042 |
2.066 |
0.151 |
0.942 |
0.867~1.022 |
吸烟史 |
−0.444 |
1.297 |
0.117 |
0.732 |
0.641 |
0.050~8.155 |
脑卒中病史 |
−0.834 |
1.583 |
0.278 |
0.598 |
0.434 |
0.019~9.668 |
糖尿病病史 |
−0.048 |
1.209 |
0.002 |
0.968 |
0.953 |
0.089~10.184 |
心梗病史 |
2.910 |
1.448 |
4.042 |
0.044 |
18.363 |
1.076~313.491 |
eGFR |
−0.119 |
0.053 |
4.981 |
0.026 |
0.888 |
0.800~0.986 |
肌酐 |
−0.019 |
0.007 |
6.871 |
0.009 |
0.981 |
0.968~0.995 |
LDL~C |
−0.599 |
0.705 |
0.722 |
0.395 |
0.549 |
0.138~2.187 |
中性粒细胞 |
−4.385 |
2.398 |
3.342 |
0.068 |
0.012 |
0.000~1.372 |
淋巴细胞 |
8.943 |
3.675 |
5.921 |
0.150 |
7656.461 |
5.697~102902.76 |
单核细胞 |
−2.665 |
2.680 |
0.988 |
0.320 |
0.070 |
0.000~13.311 |
SII |
0.053 |
0.023 |
5.293 |
0.021 |
1.054 |
1.008~1.103 |
NLR |
0.900 |
1.369 |
0.432 |
0.511 |
2.460 |
0.168~36.027 |
PLR |
−0.103 |
0.069 |
2.190 |
0.139 |
0.903 |
0.788~1.034 |
常量 |
−18.530 |
13063.568 |
0.000 |
0.999 |
0.000 |
—— |
注：——代表无此数据。
3.6. ROC曲线对患者MACEs发生风险的预测价值
ROC分析显示，SII、NLR、PLR预测超高危ASCVD合并CKD患者随访期间出现MACEs的曲线下面积(AUC)分别为0.769 (95% CI: 0.631~0.908, P < 0.005)；0.679 (95% CI: 0.528~0.830, P < 0.005)和0.677 (95% CI: 0.526~0.828, P < 0.005)。此时，SII诊断的灵敏度为73.7%，特异度为75.7%；NLR诊断的灵敏度为47.4%，特异度为82.9%；PLR诊断的灵敏度为57.9%，特异度为78.6%，详见图2。
Figure 2. SII, NLR, and PLR predict the risk of developing MACEs
图2. SII、NLR、PLR预测MACEs的发生风险情况
4. 讨论
ASCVD是一类世界范围内危害人类健康的重要疾病之一，在我国城乡居民疾病死亡的构成比中，ASCVD占据首要位置，且随着人口老龄化的进程加速，我国国民ASCVD的患病率及死亡率逐年攀升[16]。作为心血管疾病的独立危险因素，CKD不仅独立参与ASCVD的发生发展，同时也对ASCVD患者的脂质代谢及炎症反应产生影响，从多种途径增加MACEs的发生[17]。AS作为一种全身性炎症性疾病，其发生离不开血管壁的炎症反应，在这个过程中，中性粒细胞是炎症反应的关键。中性粒细胞通过加剧血管内皮细胞损伤、诱导单核/巨噬细胞聚集、促进泡沫细胞形成、加速斑块破裂和血栓形成，来促进AS的发展[18]。与中性粒细胞的作用结果相反，淋巴细胞在减轻斑块负荷、抑制血管壁的炎症反应、降低AS的发生起着重要作用[19] [20]。
许多研究表明，炎症反应不仅是AS发生的促进因素，同时也是CKD发展的重要影响因素之一[21]，Weronika Frąk等的研究从分子机制层面证明，炎症反应从多种途径参与CKD的进展[10]。因此，控制ASCVD合并CKD患者的炎症反应，需从这两种疾病的发生机制层面来预防和延缓疾病的发生，同时对疾病的进展可以进行良好的控制。
PCSK9抑制剂作为新型降脂药物，其降脂效果有目共睹。Zhihan Tang等人的研究首次证明，抑制PCSK9的表达可以抑制巨噬细胞活化及炎症因子分泌，从而起到对抗炎症的作用[22]。PCSK9抑制剂抗炎作用及对血管的保护作用机制较为明确，但其对于MACEs的影响有待研究，因此，本研究通过探究应用PCSK9抑制剂后超高危ASCVD合并CKD患者的炎症指标变化发现，PCSK9抑制剂对炎症指标具有较好的控制效果。应用PCSK9抑制剂组在治疗后3个月，其中性粒细胞和SII水平较治疗前下降，治疗后6个月，其中性粒细胞、SII和NLR水平较治疗前下降，差异具有统计学意义(P < 0.05)。而对照组在整个研究过程中各项炎症指标较前未发生具有统计学意义的下降。应用PCSK9抑制剂后3个月，淋巴细胞、SII、NLR、PLR较对照组有明显差异；应用PCSK9抑制剂后6个月，除上述指标外，中性粒细胞、单核细胞也较对照组有明显改善，差异具有统计学意义(P < 0.05)。这证明应用PCSK9抑制剂可以降低中性粒细胞、SII的指标，且对升高淋巴细胞也有较好的效果。应用PCSK9抑制剂后，患者6个月内发生MACEs的风险较对照组有所下降，这证明PCSK9抑制剂应用后在较短时间内就可产生较为良好的心血管保护作用。
但本文仍存在一些不足，由于用药依从性及药物费用等问题，本研究追踪时间较短，对于患者长期预后的影响有待研究，随着PCSK9抑制剂的应用普及，以期纳入更多患者并增加随访时间，追踪随访长期应用PCSK9抑制剂对超高危ASCVD合并CKD患者预后的影响。行Logistic回归分析显示，SII、心梗病史、eGFR和肌酐是患者发生MACEs的影响因素，因此，本研究论证炎症指标及CKD均是ASCVD患者的危险因素，启示在临床研究中，对于预防及延缓ASCVD的进展，我们还应该关注患者的炎症指标及肾功能的变化情况，从而降低患者出现心血管风险的发生。另外，ROC曲线分析显示，用SII、NLR、PLR等炎症指标预测超高危ASCVD合并CKD患者随访期间出现MACEs具有优良的敏感度及特异度，是良好的评价工具。
5. 结论
PCSK9抑制剂不仅对炎症指标具有较好的控制效果，且应用PCSK9抑制剂后，患者发生MACEs的风险较对照组有所下降，另外SII作为评估超高危ASCVD合并CKD患者发生MACEs风险的工具，具有良好的预测价值。
NOTES
*通讯作者。