贲门神经内分泌癌1例并文献复习

A Case of Neuroendocrine Carcinoma of the Gastroesophageal Junction and Literature Review

摘要: 目的：对1例贲门神经内分泌癌病例进行报道，探讨该病的治疗方案，以期有助于提高对该疾病的疗效。方法：对我院收治的1例贲门神经内分泌癌的诊疗过程的病例资料进行总结，并结合相关文献进行分析。结果：该贲门神经内分泌癌患者经手术、术后辅助放、化疗，疾病进展后更换化疗方案、加用靶向治疗及免疫治疗，现患者病情稳定门诊随访中。

Abstract: Objective: To report a case of gastroesophageal junction neuroendocrine carcinoma and explore treatment options for the disease, with the aim of improving therapeutic outcomes. Method: The diagnostic and treatment process of a gastroesophageal junction neuroendocrine carcinoma case treated in our hospital was summarized and analyzed in combination with relevant literature. Result: The patient underwent surgery, followed by adjuvant radiotherapy and chemotherapy. After disease progression, the treatment regimen was changed, with the addition of targeted therapy and immunotherapy. The patient’s condition is currently stable, and the patient is undergoing regular outpatient follow-up.

1. 引言

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的少见肿瘤，以肺及消化系统发生较为常见[1]，胃肠胰神经内分泌肿瘤约占所有NENs的70%以上，此前有资料统计胃神经内分泌癌(gastric neuroendocrine neo-plasmscarcinoma, G-NEC)占胃肠胰神经内分泌肿瘤不足20% [2]。G-NEC发生较为罕见，占所有神经内分泌肿瘤的<2%，不足所有胃癌的1% [3]。G-NEC的发病率在近几年逐渐升高[4]-[6]，本文就1例G-NEC患者进行报道并文献分析以期提高对G-NEC的认知，规范临床诊治，使更多G-NEC患者治疗获益。

2. 临床资料

患者因“上腹疼痛不适感3月”于2019-04-22日就诊于我院，行电子胃镜示：食管：下段距门齿约40 cm至胃体小弯侧上部见一处溃疡隆起型肿物，覆白苔，周围粘膜呈环堤样隆起。活检病理示：(贲门)低分化癌，考虑腺癌，建议必要时免疫组化明确；Hp (+)。于2019-05-07行“经左胸食管肿物切除 + 胃部分切除 + 胃食管胸内吻合 + 系统淋巴结清扫术”，术中见：肿块位于食管胃交界处，质硬，约3 cm × 3 cm × 3 cm大小，无明显外侵；探查肝、胆、胰、脾无异常，贲门旁见肿大淋巴结。术后病理示：(贲门)低分化癌，符合小细胞神经内分泌癌，部分区域为中分化腺癌分化(溃疡型，肿瘤大小4.5 cm × 2.5 cm，其中神经内分泌癌约占80%，腺癌约占20%)，侵达外膜，神经侵犯(+)，脉管癌栓(+)，未累及胃切缘及送检(上切缘)，送检下段食管旁(0/7)、中段食管旁(0/1)、胃左(0/1)、胃网膜右(0/1)及9组(0/4)淋巴结内未见癌转移，网膜组织未见癌累及。免疫组化示神经内分泌癌：CDX-2 (−)，CK5/6 (−)，HER2 (0)，CD56 (+)，Syn (+)，CgA (+)，Ki-67阳性率约60%。免疫组化示腺癌：CDX-2 (+)，CK5/6 (−)，HER2 (1+)，CD56 (部分+)，Syn (+)，CgA部分(+)，Ki-67阳性率约60%；分期T3N0M0。虽患者为神经内分泌癌与腺癌混合性肿瘤，因神经内分泌癌恶性程度更高、所占比例更大，于2019-07-09、2019-08-02、2019-08-26、2019-09-25行4周期EP方案化疗：依托泊苷180 mg d1-3+顺铂70 mg d1~2，后于我院放疗中心完成术后辅助放疗(DT:PTV1: 4500 cGy/25f)，放疗结束后口服依托泊苷胶囊3周期，末次为2020-02。2020-11-18我院复查胸部CT示“左肺上叶、右肺下叶见多发结节影，考虑转移瘤？”(见图1(A))给予复发后一线治疗：依托泊苷胶囊，于2021-06复查CEA明显升高考虑进展(见图2)，二线加用安罗替尼联合治疗，CEA下降明显；2022-03-09胸部CT示“左肺上叶尖后段、右肺下叶后基底段见结节影，较前所示增大。左肺上叶尖后段、右肺上叶前段、右肺下叶背段另见新发结节影。考虑双肺多发转移瘤可能。”(见图1(B))考虑疾病进展，给予三线治疗：2022-03-30、2022-04-22行2周期单药伊立替康240 mg化疗，2022-05-23完善胸部CT提示“双肺多发转移瘤可能，部分病灶较前略大。”(见图1(C)) 2022-05-25与患者及家属沟通给予四线治疗：安罗替尼10 mg qd*14 d + 派安普利单抗200 mg d1 q21d，门诊免疫治疗2年后停药，目前口服安罗替尼治疗中，自觉无不适，无血压升高、出血等不良反应，近期复查肿瘤标志物维持较低水平(见图2~4)，影像提示病情稳定(见图1(D))。

Figure 1. Re-examined CT images of lung metastases on 2020-11-18, 2022-03-09, 2022-05-23, and 2024-12-17

图1. 2020-11-18、2022-03-09、2022-05-23、2024-12-17复查肺部转移灶CT图像

Figure 2. Level curve of CEA

图2. 癌胚抗原水平曲线

Figure 3. Level curve of NSE

图3. 神经元特异性烯醇化酶水平曲线

Figure 4. Level curve of pro GRP

图4. 血清胃泌素释放肽前体水平曲线

3. 讨论

G-NEN是一类高度异质性的肿瘤，因此其综合诊疗策略也相对复杂。80%的NENs为无功能性的，患者通常多年无症状，临床上体征缺乏特异性，往往在常规体检中偶然发现，或因压迫、梗阻、出血及转移等非特异性肿瘤相关临床症状而确诊。另有少部分NENs具备分泌激素的功能，进而导致激素相关临床症状，这类肿瘤被称为功能性NENs。临床可根据NENs特殊分泌至循环系统的特异性生物标志物(如神经元特异性烯醇化酶、嗜铬粒蛋白A、胰多素等)与其他肿瘤类型进行鉴别诊断[7]。2019年，世界卫生组织(World Health Organization, WHO)提出了胃肠胰神经内分泌肿瘤的三型分类，包括神经内分泌瘤、神经内分泌癌和混合性神经内分泌–非神经内分泌肿瘤[8]。神经内分泌癌根据肿瘤细胞的形态学特征(如核大小、染色质特点及细胞质量)，分为小细胞型(SCNEC)和大细胞型(LCNEC)；这两者均为分化差、恶性程度高的肿瘤，且不再进行进一步分级[9]。仅依赖临床症状和胃镜检查其形态学特征，往往难以区分G-NEC与腺癌[10]。有研究表明，增强CT所示肿瘤长径增大、出现坏死囊变、肿瘤边缘清晰、淋巴结转移及胃黏膜完整等因素对鉴别G-NEC具有一定价值[11] [12]，但术前影像学方法仍不可靠，最终的诊断依赖于术后病理学检查。年龄、肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移、肿瘤分期是G-NEC患者生存的主要危险因素[4] [13] [14]。针对经评估可选择手术的患者，应当积极行根治性手术，尽早发现、尽早诊断，争取早期R0切除，以期获得更好的生存获益[15] [16]。

根据中国抗癌协会神经内分泌肿瘤诊治指南，铂类药物为主的联合化疗为NEC的全身治疗一线方案。经研究发现，依托泊苷联合顺铂(EP方案)和伊立替康联合顺铂(IP方案)的疗效无显著性差异：两组中位无进展生存期(PFS)分别为6.4个月vs 5.8个月(P = 0.81)，中位生存时间(OS)为11.3个月vs 10.2个月(P = 0.37) [17]。这一结果提示，铂类联合不同拓扑异构酶抑制剂的方案可能具有相似的疾病控制能力，但需进一步验证其分子机制差异。对于一线化疗后病情进展的患者，目前尚无统一的二线治疗推荐方案。一项II期研究显示，接受伊立替康 + 亚叶酸钙 + 5-FU (FOLFIRI方案)作为二线治疗的GI-NEC患者，中位PFS为6.5个月，OS达13个月[18]。值得注意的是，NECs常存在腺癌混合成分(如MANEC混合性腺神经内分泌癌)，而伊立替康可通过抑制腺癌细胞的DNA复制增强疗效，这可能是FOLFIRI方案具有一定应答率的病理基础。然而，FOLFIRI在G3级神经内分泌肿瘤(NEN G3)中的疗效数据仍属空白。近期法国的多中心II期研究(PRODIGE 41-BEVANEC)探索了FOLFIRI联合贝伐珠单抗的潜力，结果显示：联合组6个月总生存率为53% (80% CI: 43~61)，而FOLFIRI单药组为60% (80% CI: 51~68) [19]。尽管联合抗血管生成未能提升生存获益，但FOLFIRI单药组的中位OS达到9.2个月，提示其作为二线方案的可行性，尤其适用于体能状态良好且存在腺癌分化倾向的患者。

基于替莫唑胺(TEM)的联合方案(如CAPTEM：卡培他滨 + 替莫唑胺)已被证实是胰腺G3级神经内分泌肿瘤(NENs)的合理选择[20]。然而，该方案在非胰腺来源G3 NENs中的疗效证据仍显不足。美国一项多中心回顾性研究显示，CAPTEM用于晚期非胰腺NENs的中位无进展生存期(PFS)为11个月(95% CI: 6~18)，但其样本量较小(n = 69)，需进一步验证其疗效优势[21]。值得注意的是，替莫唑胺通过诱导DNA甲基化损伤发挥抗肿瘤作用，而O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)表达缺失可能预测其敏感性，这一生物标志物在非胰腺NENs中的预后价值亟待探索。多项前瞻性研究证实，肽受体放射性核素治疗在G1/G2 NENs中具有显著抗肿瘤活性[22] [23]。尽管消化道NECs的生长抑素受体表达较低，但为G-NEC的治疗提供了新的思路，或可克服传统耐药机制。

近年来，免疫治疗在多种肿瘤类型中表现出一定的临床疗效，尽管尚未成为标准治疗方法，但对于对常规治疗无效的转移性NEC患者，经过综合评估后，可考虑尝试免疫治疗[7]。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点蛋白(PD-1/PD-L1)或杀伤性T细胞淋巴细胞相关抗原4分子(CTIA-4)信号通路，解除T细胞功能抑制，重塑抗肿瘤免疫应答。我国一项多中心I期临床试验评估了PD-1抑制剂特瑞普利单抗在晚期神经内分泌肿瘤(NENs)中的疗效：整体客观缓解率(ORR)为20% (8/40)，疾病控制率(DCR)为35%，其中PD-L1高表达组(≥10%肿瘤细胞染色)的ORR显著优于低表达组(50.0% vs 10.7%, P = 0.019)，且呈现更优的中位无进展生存期(mPFS 3.8个月vs 2.2个月，P = 0.07)和总生存期(mOS 9.1个月vs 7.2个月，P = 0.15)趋势[24]。该研究证实PD-L1表达可作为NENs免疫治疗疗效的潜在预测标志物，但需扩大样本验证其临床适用性。进一步探索发现，双免疫联合治疗可能突破单药疗效瓶颈。美国S1609 DART试验针对罕见肿瘤评估了伊匹木单抗(CTLA-4抑制剂)联合纳武利尤单抗(PD-1抑制剂)的疗效：在非胰腺NENs队列(n = 32)中，总ORR为25%，中位PFS为4.0个月(95% CI: 3~6)，OS为11.0个月(95% CI: 6~∞)。值得注意的是，G3级NENs患者(n = 18)的ORR显著高于G1/G2级(44% vs 0%, P = 0.004)，提示高级别肿瘤可能因更高的肿瘤突变负荷(TMB)或免疫原性更易从双免疫治疗中获益[25]。这一结果支持基于组织分级制定差异化免疫治疗策略。

目前临床应用的靶向治疗药物包括mTOR抑制剂依维莫司，RADIANT-3研究证实其可显著延长进展期胰腺神经内分泌肿瘤患者的中位无病生存期(11.0个月vs 4.6个月)，显著降低疾病进展风险(HR = 0.35, P < 0.001)，并延长中位生存时间(44个月vs 38个月) [26]；然而，其不良反应如口腔炎、皮疹、腹泻、疲劳和上呼吸道感染等，限制了其临床应用。抗血管生成的TKIs药物索凡替尼在胰腺及胰腺外神经内分泌肿瘤中，较安慰剂均显示出更长的无病生存时间(胰腺神经内分泌肿瘤：13.9个月vs 4.6个月，胰腺外神经内分泌肿瘤：9.2个月vs 3.8个月) [27] [28]，上述研究为抗血管药物在神经内分泌肿瘤治疗中的地位奠定了基础。

本案例患者无副癌综合征，肿瘤标志物NSE和ProGRP均处于正常范围(见图3~4)，术后辅助放化疗后出现转移，接受了依托泊苷胶囊作为转移后一线治疗，安罗替尼联合治疗作为二线，伊立替康作为三线治疗，以及安罗替尼联合派安普利单抗(Penpulimab)作为四线治疗。单纯化疗效果不佳，因此进行了小分子多靶点TKIs抗血管药物安罗替尼联合免疫治疗，获得了较长有效期且无明显不良反应，提示抗血管药物联合免疫治疗或为晚期G-NEC患者的一种有效治疗方案。

综上所述，对于G-NEC患者，应全面结合病史、临床分期、血液学检查、内镜及病理等多方面因素进行综合评估，并根据肿瘤的生物学特性、疗效评估及不良反应等制定个性化的综合诊疗方案，以优化治疗效果，提高患者生存质量。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

NOTES

^*通讯作者。