微创表面活性物质给药技术在早产儿呼吸窘迫综合征治疗的研究进展

Research Progress on the Less Invasive Surfactant Administration in Preterm Infants with Respiratory Distress Syndrome

摘要: 早产儿呼吸窘迫综合征在进行肺表面活性物质替代治疗时，传统上需要机械通气，通过气管插管给药。但众所周知，机械通气和气管插管操作容易导致多种并发症的发生，如局部损伤出血、气胸、感染和支气管肺发育不良等。为了充分发挥肺表面活性物质的效果，减少甚至避免机械通气和气管插管的不良影响，微创肺表面活性物质给药技术日益创新。这些技术包括气管插管–使用肺表面活性物质–拔管(INSURE)、咽部给药、喉罩给药、雾化吸入给药和侵入性较小的肺表面活性物质给药(LISA)等。其中，LISA已经得到了最广泛的研究，并有望作为一种对早产儿进行肺表面活性物质给药侵入性较小且有效的方式。现就微创肺表面活性物质给药技术研究进展作一综述。

Abstract: Traditionally, surfactant has been administered to preterm infants with respiratory distress syndrome by endotracheal tube after intubation and mechanical ventilation. However, it is well known that mechanical ventilation and endotracheal intubation can easily lead to a variety of complications, such as local injury bleeding, pneumothorax, infection, and bronchopulmonary dysplasia. In order to provide the benefits of surfactant and minimize the trauma caused by intubation and mechanical ventilation, several surfactant administration methods of less invasive have been developed. These techniques include INSURE (intubate-surfactant-extubate), pharyngeal administration, laryngeal mask administration, aerosolized surfactant administration, and less invasive surfactant administration (LISA). Of these, LISA has been studied extensively and holds the most promise as a less invasive and effective technique of surfactant administration to preterm infants. This article reviewed administration methods of minimally invasive surfactant technology in preterm infants with respiratory distress syndrome.

1. 引言

新生儿呼吸窘迫综合征(Respiratory Distress Syndrome, RDS)是新生儿所独有的重要疾病[1]，是由于肺表面活性物质(Pulmonary Surfactant, PS)生成不足引起的新生儿肺发育障碍，PS缺乏会引起终末呼吸单位气–液交界面表面张力增加，导致肺不张、通气–灌注比例失调加重，还可能因明显的肺部炎症反应而导致肺损伤。RDS是新生儿重症监护室(Neonatal Intensive Care Unit, NICU)中引起早产儿并发症和死亡的主要原因[2] [3]，其发病率随着新生儿出生时胎龄的降低而逐渐增加。在过去的几十年中，随着早产儿RDS管理的巨大变化，RDS发病率和死亡率大大降低。目前，RDS最佳干预措施是预防早产，如果无法避免早产，产前应用类固醇、出生后早期使用持续气道正压通气(Nasal Continuous Positive Airway Pressure, CPAP)以及使用外源性PS，可以有效预防或减轻RDS [3]-[5]。对于确诊RDS的早产儿，生后接受呼吸支持可以预防和减轻肺不张，如今，机械通气(Mechanical Ventilation, MV)提供呼气末正压(Positive End-Expiratory Pressure, PEEP)的有创通气模式已经逐渐被经鼻间歇正压通气(Nasal Intermittent Positive Pressure Ventilation, NIPPV)和经鼻持续气道正压通气(Nasal Continuous Positive Airway Pressure, NCPAP)等无创通气模式取代[5-8]，在这种发展趋势下，使用PS可以减少氧疗、机械通气等需要，并且大量研究表明，外源性PS补充治疗能有效减少早产儿RDS死亡的发生和气胸、呼吸道损伤等MV相关并发症[9] [10]。

传统上，应用PS治疗新生儿RDS大部分都是在插管和MV后通过气管插管灌注给药。在无创通气取得进展之前，决定何时使用PS相对简单。目前已经明确早产儿慢性肺疾病，即支气管肺发育不良(Bronchopulmonary Dysplasia, BPD)与长时间插管及MV密切相关，并且成为新生儿科医生最具挑战性的疾病[11]。随着新生儿无创通气模式的日益进展，需要插管进行呼吸支持的早产儿比例显著下降。目前公认应用PS对胎龄较小的早产儿有益，但鉴于上述气管插管及MV的并发症，不断有学者质疑对部分不需要插管和MV的早产儿，单纯为了PS给药而进行气管插管是否最终使患儿获益。近年来，国内外均在探索如何通过微创PS给药技术改善新生儿近期和远期的预后，本文对近年微创PS给药技术发展作一综述。

2. 微创PS给药技术

2.1. INSURE

INSURE (Intubation-Surfactant-Extubation, INSURE)是将稳定于NCPAP的新生儿在气管插管进行PS给药，然后拔管使用无创呼吸支持模式NCPAP，其主要目的是避免MV。瑞典新生儿科医师在科威特工作时首先报道了有自主呼吸新生儿PS给药的INSURE操作雏形[12]。随后在丹麦将其与CPAP相结合，1994年Verder等[13]首次报道INSURE技术的RCT，在这项非盲试验中，35例中重度RDS早产儿被随机分入INSURE组，33例单独使用NCPAP的RDS早产儿为对照组，结果显示术后MV比例INSURE组明显低于对照组(43% vs 85%)。同一团队在上世纪90年代又开展了两项非盲研究，胎龄小于30周在CPAP稳定的早产儿出现RDS征象时，随机分为INSURE组和抢救性使用PS组，结果显示：INSURE减少了PS重复给药，减少增氧及后续MV的需要[14]。随后，多项随机对照试验的结果均显示该技术能够降低MV使用率，减少感染、气胸、BPD等MV相关风险，改善早产儿早晚期结局。Stevens等[15]进行系统评价，纳入6项RCT，结果显示：早期使用PS拔管进行NCPAP与较早的选择性PS治疗继续MV策略相比，MV需求明显减少(RR = 0.67, 95% CI: 0.57~0.79)，气漏综合征发生率更少(RR = 0.52, 95% CI: 0.28~0.96)，并且BPD发生率降低(RR = 0.51, 95% CI: 0.26~0.99)。2007年欧洲新生儿RDS防治指南[16]中推荐并命名了INSURE，即气管插管–使用PS–拔管继续NCPAP的治疗方法。近年来，有关研究范围已扩大到了一些过往常规气管插管使用PS和MV呼吸支持的极早产儿。2013、2016版欧洲RDS管理指南推荐应用INSURE技术给予PS [4] [17]，INSURE技术得到临床相对认可。但是，不能否认的是，INSURE的失败率很高，约有20.9%~42%的失败率，许多以前使用NCPAP稳定的早产儿在INSURE之后需要再次气管插管，MV和氧疗时间都有所延长，病死率和BPD发生的风险也有所增加[18]。这种技术需要气管插管和MV正压通气，而插管对早产儿呼吸道有一定损伤，给药时的正压通气同样会对早产儿不成熟的肺造成进一步损伤，从而增加患儿BPD的风险，同样不能忽视的是，早产儿在INSURE用药过程中心率、血压以及SPO₂等会出现异常的波动，这同样增加了早产儿中枢神经系统损害的可能，这些中枢神经系统损害，如脑室周围白质软化(Periventricular Leukomalacia, PVL)、脑卒中、颅内出血(Intraventricular Hemorrhage, IVH)，一定程度上抵消了应用PS对早产儿的保护作用[19] [20]。同样研究分析表明，使用INSURE给药的患者中，肺出血发生率明显降低，坏死性小肠结肠炎以及早产儿视网膜病变发生率则较高[21]。此外，INSURE给药前的镇静剂使用仍是一个问题，镇静剂的使用一方面可以提高相关微创PS治疗过程中的舒适度，另一方面，镇静剂的使用对患儿的长期潜在影响仍是未知的[22]。因此，未来还需进一步研究，以确定哪些患者应接受INSURE，INSURE产生的副反应、并发症如何降低与监测，以及如何选择与平衡INSURE之前应用镇静等药物治疗的问题。

2.2. 咽部给药

咽部给药(Pharyngeal Administration)是在没有吸入型PS或者其它安全可靠给药途径的情况下，尝试将PS输送至咽部，期望新生儿通过自然吸气时能够将部分PS吸入，其余部分则被咽下。最初Kattwinkel等尝试在胎儿头部娩出后将PS灌入鼻咽部，通过面罩CPAP提供一定的呼气末正压，在新生儿首次自然吸气时把PS吸入肺部，这样既可以提供PS，又能避免气管插管和MV，为预防性应用PS开辟了安全的途径。实际上，一些早期的动物试验就是通过咽部给药来评估人工PS给药的可行性和有效性的[23] [24]。有几项研究评估新生儿分娩时咽部给PS的可行性和安全性，但是无法控制或预测单个患者吸入而非吞咽的PS量，这使得对该方法的验证极为困难。2011年的一项Cochrane综述报道了该技术主要应用于外源性PS给药的早期试验中[25]，虽然来自动物试验和新生儿观察性研究证实，在第一次呼吸之前咽部PS给药可能是安全、可行和有效的[26]，但尚无来自随机对照或半随机试验的数据，并且缺乏咽部给药的研究[27]。因此，咽部给药相对简单和安全，可能对阴道分娩的早产儿预防性给药适合，但是与传统气管插管预防用药或其他微创性PS给药或单纯无创呼吸支持相比，其必要性或有效性需要大样本的临床随机对照研究证实。

2.3. 喉罩给药(LMA)

喉罩是在上世纪80年代研制的，主要应用于需要短时间施加正压通气的患者，新生儿中主要应用在较大的足月新生儿。喉罩给药(Laryngeal Mask Administration, LMA)是对有自主呼吸的新生儿通过喉罩气道给予PS，然后取出喉罩继续CPAP呼吸支持的给药技术。与咽部给药相比，对有自主呼吸的早产儿通过喉罩给药具有一定优势，更加安全可靠，更具针对性和可预测性。喉罩给药提供了另一种PS给药方法，对喉镜和气管插管操作专业知识不足的医务人员可能非常有用，可以减少喉镜检查、镇静和麻醉等需要[28]。该技术与气管插管给药相比，能够避免患者进行插管和/或MV，具有减少呼吸机诱发的肺损伤和BPD的潜在好处[29]。已经有多项研究评估了该技术的有效性[30]-[32]。近期一项前瞻性、多中心、随机对照试验纳入胎龄28~35周、体重 ≥ 1250 g、年龄 ≤ 36 h的早产儿103例，吸入氧浓度为0.30~0.40，103例早产儿被随机分为喉罩气道PS给药(LMA组)和单独CPAP不给PS(对照组)。结果显示：与对照组相比，LMA组气管插管和MV的发生率显著降低(38% vs 64%, OR = 0.30, 95% CI: 0.13~0.70)，没有发生与放置喉罩气道或PS给药相关的严重不良事件[33] [34]。喉罩气道可与用于PS给药的Y型接头相连，可以保证持续PEEP，最大程度减少肺泡萎陷。尽管与传统气管插管灌注给药相比，通过LMA的患者需要MV比例有所减少[31]，但并未观察到两者长期结局的差异。在无法获得CPAP以外技术支持(例如插管和MV)的地区，LMA可能有助于改善RDS的预后并可能影响新生儿的发病率和死亡率。此外，LMA可能存在药物浪费情况，PS进入肺内的量难以确定。此方法在体重小于2 kg的新生儿中很少应用，因此该方法存在一定的局限性[35]。目前LMA仅限于临床小样本研究或个案报道，尚不能够肯定其临床应用的安全性和有效性，还需要足够有力的试验来确定LMA预防或治疗早产儿RDS的效果。

2.4. 雾化吸入给药

雾化吸入给药(Aerosolized Surfactant Administration)是侵入性最小的PS给药模式，似乎是一个非常有吸引力的替代方案，因为其可以避免对气道进行任何操作，被认为是一种最理想的无任何损害的PS给药方式。最早在1964年，Robillard等[36]描述了通过雾化PS来降低RDS严重程度的方法，这种方法是通过在培养箱内产生的气溶胶来实现的。随后的研究中，大多研究者使用喷射雾化技术，并测试了许多不同的PS和雾化器，但是这些效率都很低下，难以确定最佳组合和剂量[37]-[39]。Minocchieri等[40]开展的一项双盲、平行、随机对照试验，纳入胎龄29~34周、年龄 ≤ 4 h、吸入氧浓度 ≤ 0.30的早产儿64例(n = 32/组)，使用定制的振动膜雾化器，结果显示：与对照组相比，雾化吸入PS降低了72  h内的插管要求，但对氧的需求、MV需求、CPAP持续时间或MV持续时间及BPD的发生率等结局没有影响。Neil等报道雾化吸入给药方法预防性应用PS，使用压缩雾化装置与NCPAP管路相连接，结果表明：早产儿对雾化吸入PS给药方法耐受性较好，无呼吸暂停或血流动力学异常，副作用主要为加药过程中一过性SPO₂下降。雾化吸入给药作为气管插管给药的一种替代方法，仍需进一步研究其可行性和有效性[41]。2012年Cochrane的一篇综述结论指出来自动物和临床随机对照试验的证据不足，无法指导在有RDS风险的早产儿中使用雾化吸入PS [42]。雾化吸入给药减少了常规给药方式中对于气道操作以及机械通气的依赖，使PS均匀分布于肺内，并且肺内所需要剂量较气管滴入少，雾化吸入给药的量只有约10%可达到肺内。近几年国内外研究[43]发现，雾化吸入给药对BPD发生率、插管需求较前减少，但多集中于胎龄较大患儿，雾化吸入作为非侵入性操作，对肺损伤影响更小，虽然雾化能够减少有创操作，但为了使该方法有效，必须以可预测和可复制的方式将直径为1~5 μm的PS雾化颗粒输送至肺部，此技术复杂，往往需要特殊设备，并且需较长的治疗时间。因此，由于雾化吸入给药的损耗及时长问题，吸入型PS的制备、剂量、给药时机和频率、雾化方法、雾化器在呼吸机管路中的正确位置以及最有可能受益的目标患者群体等许多问题仍需要进一步探索。

2.5. 侵入性较小的表面活性物质给药(LISA/MIST)

侵入性较小的表面活性物质给药是一种将细导管(胃管或静脉留置套管)插入自发呼吸新生儿的气管并给予PS的方法，也称为细导管给药。LISA (Less Invasive Surfactant Administration, LISA)/MIST (Minimally Invasive Surfactant Treatment, MIST)技术是目前通过细导管给予PS最主要的方法。Verder等[44]最早在1992年就提出了一种经细导管注入PS联合CPAP序贯技术用作INSURE的替代方法。直到2007年，德国科隆Kribs等[45]报道LISA技术在临床的应用，并且验证了该技术的可行性。近些年LISA技术逐步被多数临床医师接受并推广使用。

LISA技术又被称为科隆方法，是目前应用和研究最广泛的微创PS给药方法。LISA技术是采用细导管给药，即软的胃管，而不是气管插管导管，通过喉镜充分暴露声门，借助Magill钳把较细的柔软胃管插入气管至一定的深度，在用药过程中持续CPAP呼吸支持，经胃管注入PS并依靠患儿自主呼吸完成PS在肺内的弥散，避免了正压通气，一开始是为了避免患儿生后最初72 h气管插管和MV。但该方法也有一定的局限性，柔软胃管不容易通过声门，在口腔中弯曲盘旋而导致固定困难。此外，新生儿科医师操作Magill钳不熟练，会导致插管困难[35]。MIST技术也是细导管给药技术的一种，既不用气管插管，也不用Magill钳，而是采用半钢性16G静脉留置套管，直接喉镜暴露声门后直接插入进行PS替代治疗，注入过程患儿短暂脱离nCAP支持。该技术是2011年澳大利亚学者Dargaville等[46]首先报道，他来自皇家霍巴特医院，故又称霍巴特方法。LISA和MIST无本质区别，都是细导管PS使用技术的不同缩写，但MIST给药过程中会短暂脱离NCPAP且通过快速推注的方式注入PS，这一过程中，可能引起患儿呛咳从而出现呼吸暂停、血氧下降、青紫等不良反应的发生。

迄今为止，国内外已经开展了多项关于细导管给药技术的临床研究，大多支持该项技术具有减少MV时间、降低BPD和病死率等潜在优势。Göpel等[47]报道的多中心随机对照临床研究证明，与传统的气管插管PS给药技术相比，LISA能够减少后续气管插管、MV等需要。与INSURE相比，MIST给药可以缩短输液时间、减少PS给药过程中的低饱和度及PDA等并发症[48]，同样MV需求的减少和BPD发生率的降低也与LISA技术有关[49]。我国最早在2012年由浙江大学医学院附属妇产科医院开展该项技术，在上述两种方法的基础上，对LISA/MIST技术的部分操作进行了适当调整，全程CPAP支持。该中心报道的随机对照临床研究结果显示：和气管插管组相比，LISA组MV和CPAP持续时间均明显缩短，差异有统计学意义；但LISA组在MV的需求、病死率和气胸、IVH、NEC、ROP等并发症发生率方面和气管插管组相比较，差异无统计学意义[50]。目前国内外已经有多篇关于细导管给药治疗早产儿RDS安全性和有效性的Meta分析与比较研究[51]-[58]，这些研究指出LISA可以降低患儿住院期间的机械通气率，降低MV需求，并且由于LISA技术能够避免通过复苏囊或MV加压通气造成的压力伤或者容量伤，因此LISA能够有效降低早产儿在气管插管或机械通气等过程中的肺损伤情况，降低相关并发症的发生、减少病死率。相较于MV、单独CPAP、INSURE技术，LISA技术在降低RDS早产儿BPD、气胸等相关症状的发生率方面优势明显。但是由于目前很多纳入研究并未设盲，并且各地区医疗水平以及研究对象种族、胎龄、出生体重等存在较大差异，因此上述数据有可能存在偏倚，还需要进一步全面纳入更具代表性的研究，需更多的临床数据来佐证LISA技术的适用范围。

相较于传统PS给药技术，LISA技术更加简便、易于上手。实际临床过程中，新生儿科医生气管插管熟练程度对传统PS给药技术的效果有一定影响，操作不熟练时患儿可能有喉损伤、声带和气管黏膜损伤出血甚至纵隔气肿等风险。LISA过程中，操作者在直视喉镜下将细导管置入气管，并且由于LISA管质地较硬，便于操作人员手持，因此LISA操作较普通气管插管更加简便。此外，用细导管替代气管插管可保持声带活动性，减少患儿声带承受的机械应力，细导管直径较小，无法进行正压通气，避免插管引起的声带和气管黏膜的创伤，具有简单、快速、创伤小等优点，做到真正意义上的微创[11]。

综上，在当前针对早产儿的侵入性治疗方法越来越少的趋势下，LISA技术优点突出，更加具有优势，是一种早产儿呼吸支持的肺保护性策略。目前全世界许多NICU开展LISA的应用，特别是在欧洲的医学中心[59]-[61]。但是不同地区对该技术的推广研究并不完全一致，在安全性和有效性等方面存在一定争议[62]，比如无镇痛镇静的LISA可改善临床疗效，同样会导致清醒喉镜检查，在保持自主呼吸和快速抵消的约束下，LISA前的最佳镇静药物和剂量选择仍然存在问题[2] [22]。由于当前的LISA技术仍与喉镜操作的不适有关，而在LISA操作前，选用什么镇静措施、是否选择镇静药物、需要多少镇静药物剂量以及这些药物的长期影响仍需要更大样本实验研究。因此，虽然目前LISA技术可以优化无创呼吸支持策略[63]，但未来关于LISA的临床适应症、受益人群、近期并发症、远期预后等方面仍需要进一步的研究和评估，对于LISA以及LISA前的镇静策略需要未来进一步优化。

3. 展望

PS是RDS治疗的基石，如今，PS给药技术的发展正在与新生儿无创呼吸支持模式的进展相结合，这种推动下，微创PS给药技术也在不断创新。大量研究表明，这些技术的发展为早产儿RDS的管理带来了巨大临床益处。为了优化对有RDS风险或患有RDS早产儿的管理，进一步减少有创操作、降低并发症、改善预后，早产儿RDS给予PS的最佳策略仍有待进一步研究与改进。

NOTES

^*通讯作者。