腰椎椎管狭窄与糖尿病的关联性研究进展

Advances in the Study of the Association between Lumbar Spinal Stenosis and Diabetes Mellitus

摘要: 目的：探讨糖尿病与腰椎椎管狭窄之间的关联性。方法：检索糖尿病和腰椎椎管狭窄相关研究的已发表论文，对二者的关系进行综述。结果：患有糖尿病是腰椎椎管狭窄的高危因素之一。越来越多的研究证明，患有糖尿病可能会导致椎间盘及黄韧带的退行性改变的进程加快，这可能增加腰椎椎管狭窄的发生风险。糖尿病性腰骶神经根丛病作为糖尿病的并发症，表现为神经源性跛行、腰背痛和腿痛，临床上该疾病与腰椎椎管狭窄的症状性主诉极其相似，因此易导致误诊。越来越多的临床研究证明糖尿病对腰椎椎管狭窄患者术后感染率、再手术率以及术后生活质量均有显著影响。结论：明确糖尿病与腰椎椎管狭窄之间的关系，有助于优化诊疗方案，降低医疗风险。

Abstract: Objective: To investigate the association between diabetes mellitus (DM) and lumbar spinal stenosis (LSS). Methods: Published papers of studies related to dm and LSS were retrieved, and the relationship between the two was reviewed. Results: DM is one of the high-risk factors for LSS. A growing number of studies have demonstrated that DM may accelerate degenerative changes in intervertebral discs and ligamentum flavum, which may increase the risk of LSS. Diabetic lumbosacral radiculoplexus neuropathy, as a complication of DM, manifests as neurogenic claudication, low back pain, and leg pain. These symptoms closely overlap with the clinical manifestations of LSS, leading to misdiagnosis. An increasing number of clinical studies have demonstrated that DM significantly affects postoperative infection rates, reoperation rates, and postoperative quality of life in patients with LSS. Conclusion: Clarifying the relationship between DM and LSS can help to optimize the diagnosis and treatment plan and reduce clinical risks.

1. 引言

腰椎椎管狭窄是常见的脊柱退行性疾病之一，有文献表示截至2021年仅在美国就有超过240万人患有腰椎管狭窄，日本的一项流行病学调查也显示腰椎椎管狭窄症的本土发病率可达到10% [1] [2]。腰椎椎管狭窄可以分类为先天性和退行性，同时根据不同的狭窄部位，也可以分为椎管及硬膜囊受累导致的中枢性狭窄、椎间孔受累导致的椎间孔狭窄、侧隐窝受累时发生的侧隐窝狭窄、神经根管狭窄和混合性狭窄[3]-[5]。腰椎椎管狭窄的患者最可能出现的症状是神经源跛行(也称作间歇性跛行)，表现为腰背痛、腿痛以及行走能力的明显减弱，行走一段时间后，腿痛和腰背部疼痛明显加重，其中腿痛加重明显，以至于行走不能，休息后疼痛的症状可明显缓解[6]。当狭窄的情况进一步加重时可能会出现更严重的神经症状，例如下肢行走困难以及马尾综合征等[7]。退行性腰椎管狭窄的治疗方式涵盖手术与非手术两种，其中手术治疗有明确的适应证要求。无论使用哪种治疗方式，在治疗过程中都将产生极大的医疗负担以及经济压力，尤其是手术治疗方案[8]。近些年，对于腰椎椎管狭窄以及糖尿病之间关系的研究逐渐增多，普遍认为糖尿病是腰椎椎管狭窄的高危因素[9]。糖尿病对腰椎椎管狭窄患者的整个诊疗过程均会产生影响，腰椎椎管狭窄的患者同时患有糖尿病时死亡率是非糖尿病组的1.35倍，住院时间以及治疗费用均会增高，同时治疗的效果也会下降[10]。因此，探究糖尿病和退行性腰椎椎管狭窄之间的关系，以及糖尿病对退行性腰椎椎管狭窄的疾病诊疗过程的影响就显得尤为重要。本文章对腰椎椎管狭窄症与糖尿病的关联性研究进展进行综述。

2. 糖尿病与腰椎椎管狭窄的发病机制相关性

出现腰椎椎管狭窄的主要因素包括椎间盘、黄韧带以及关节突关节的退行性改变等，有许多研究表明糖尿病是腰椎椎管狭窄的危险因素。Anekstein等人[11]将2004年6月至2006年1月期间一家大型综合医院骨科门诊就诊的395名患者的基本信息进行收集分析，纳入患者分别诊断为腰椎管狭窄症(n = 225)、退行性椎间盘疾病(n = 124)和骨质疏松性椎体骨折(n = 46)，该研究利用SPSS软件对所收集的数据进行统计分析，在分析过程中使用了包括Fisher检验等多种常规统计学方法，同时进行多变量逻辑回归分析以评估独立风险因素的方法，在统计结果中发现，腰椎管狭窄症患者中糖尿病的发病率明显高于其他两组人群(P = 0.001)，说明糖尿病可能是腰椎管狭窄症的易患因素。另一项探讨腰椎管狭窄症(LSS)与生活方式相关疾病(如高血压、糖尿病和血脂异常)之间的关联性的横断面多中心观察研究重点关注了50至69岁的患有腰椎椎管狭窄的患者，发现这部分人群中糖尿病的患病率显著高于普通人群，提示糖尿病可能与腰椎椎管狭窄的发生密切相关[12]。

2.1. 糖尿病与椎间盘退变有关

糖尿病导致腰椎椎管狭窄，可能是通过影响椎间盘退变的进程来实现的。有一项临床研究，以影像学表现为基础，纳入了因腰椎间盘突出症接受治疗的262名患者，其中98名为患有超过五年2型糖尿病且血糖控制不佳(HbA1c ≥ 6.5%)的患者，164名为无2型糖尿病的对照组患者，研究分析了性别、年龄、吸烟、饮酒、病程、Charlson合并症指数、BMI以及MRI参数，包括椎间盘高度、改良Pfirrmann分级评分、椎旁肌脂肪浸润百分比和终板病理变化。倾向评分匹配分析后，共186名患者被纳入分析。结果显示，2型糖尿病组在所有L1-S1节段的改良Pfirrmann分级评分均高于对照组，表明2型糖尿病组的椎间盘退变更为严重。与2型糖尿病组相比，对照组在L4/5和L5/S1节段的椎旁肌脂肪浸润百分比较低， 2型糖尿病组的终板软骨病理变化更多。研究人员认为，长期未控制的高血糖可能促进腰椎间盘退变，增加下腰段椎旁肌脂肪浸润和终板软骨病理变化的发生率[13]。在糖尿病影响腰椎椎管狭窄的机制的研究中，研究人员发现高血糖患者的细胞葡萄糖摄取减少，同时会有更多的糖基化终产物(AGEs)的积累，导致微血管病变，阻碍营养物质向椎间盘组织的扩散，从而破坏椎间盘代谢，对椎间盘的退变产生影响[14]。一项动物研究证明，ChREBP能够结合到Puma和BAX基因的启动子上，并与组蛋白乙酰转移酶p300形成复合体，激活这两个基因的表达。高血糖条件下，ChREBP与Puma和BAX启动子的结合增加，能够促进细胞凋亡和椎间盘退变的发生[15]。

2.2. 糖尿病也与黄韧带的退行性改变有显著关联

糖尿病患者过多的糖基化终产物也会沉积在黄韧带中，并且沉积量是与患者年龄相关，沉积的糖基化产物能够加速黄韧带的变性和肥大，导致椎管狭窄的发生[16]。Luo等人[17]通过分别收集糖尿病以及血糖正常的腰椎椎管狭窄的患者的黄韧带进行免疫组学和组织学研究，发现高血糖驱动的山梨醇通路激活后，黄韧带的纤维化肥大的发生更容易。同时，该研究进一步发现，在糖尿病腰椎管狭窄患者中，黄韧带的MMP13表达水平显著高于非糖尿病腰椎管狭窄患者。此外，糖尿病患者的黄韧带表现出更严重的弹性纤维降解和纤维化现象，且黄韧带厚度更厚。这一结果表明，MMP13表达的增加可能与糖尿病密切相关，且可能是导致黄韧带纤维化、肥大以及腰椎管狭窄进展的重要因素之一[18]。另一项组织学研究显示，纳入研究的人员中，腰椎椎管狭窄的患者伴有高血糖时，黄韧带中的纤维蛋白原降解明显多于不伴有糖尿病的患者，同时，该研究的研究员还发现空腹血糖值与弹性蛋白降解程度呈正相关[19]。有研究通过质谱分析法分析腰椎椎管狭窄合并糖尿病患者的黄韧带组织，发现其中与黄韧带组织较高的纤维化和炎症以及较慢的组织修复相关的几种蛋白质簇很丰富，这表明高糖基化与影响黄韧带的炎症发生以及纤维化的通路改变之间存在关联，说明了糖尿病患者对腰椎椎管狭窄的易感性增加[20]。

2.3. 遗传学证据

另外，有一项孟德尔随机化研究(Mendelian Randomization, MR)，针对2型糖尿病和椎管狭窄进行了双向两样本孟德尔随机化以及多变量孟德尔随机化分析。研究结果表明，2型糖尿病患者患椎管狭窄的风险增加(OR: 1.050; 95%CI: 1.004~1.098; P = 0.031)。该研究的敏感性分析结果表明，因果关系稳健。多变量MR分析结果表明，2型糖尿病对椎管狭窄的因果影响与体重指数(BMI)无关(OR = 1.047; 95%CI: 1.003~1.093; P = 0.032)。研究得出结论，2型糖尿病可能与椎管狭窄存在正向因果关系，且这种因果关系与BMI无关[21]。

3. 鉴别糖尿病性腰骶神经丛病与腰椎椎管狭窄

3.1. 糖尿病性腰骶神经丛病

糖尿病患者可能由于代谢紊乱以及微血管损伤导致的神经缺血性损伤出现糖尿病性腰骶神经根丛病(又称作BrunsGarland Syndrome、Diabetic amyotrophy)，这种神经病变始于腿部、大腿或臀部的单侧和局灶性症状，然后扩散到同一侧和对侧的其他区域，是由于腰骶根、神经丛和周围神经的多灶性受累，导致包括运动、感觉和自主神经纤维在内的神经损伤，从而出现相应的症状[22]。近期有文献报道，这种神经病变甚至会引起椎体坏死[23]。

临床上，患者的症状性主诉会与腰椎椎管狭窄混淆，同时影像学表现也可能见到椎间盘、韧带等组织压迫椎管甚至侵犯神经根，这时容易对临床医生进行误导，导致错误的鉴别诊断[24] [25]。这会使患者面临不必要的手术治疗，延迟患者的正确用药，因此鉴别诊断就尤为重要。

3.2. 糖尿病性腰骶神经丛病的诊断方法

目前该种疾病的相关检查并没有金标准。在症状方面糖尿病性腰骶神经根丛病与腰椎椎管狭窄症状上较为明显的不同是糖尿病性腰骶神经根丛病急性发作时表现的疼痛病程较短，随后会出现除去神经根损伤的症状之外会出现体重减轻以及明显的虚弱[22] [26]。

糖尿病性腰骶神经根丛病的患者实验室检查偶有发现红细胞沉降率升高、类风湿因子反应性升高、抗核抗体阳性[27]。有85%的患者在脑脊液的成分检查中发现明显的蛋白质成分的增加[28]。神经电生理检查是该疾病当前重要的诊断手段之一，其常见表现包括运动神经和感觉神经传导速度的降低。此外，复合肌肉动作电位(CMAP)和感觉神经动作电位(SNAP)的波幅通常会下降，同时运动远端潜伏期(DML)也会出现延长[29] [30]。对于诊断该疾病有报道使用骨盆的核磁共振成像，也就是针对坐骨神经和股神经，通过影像学的手段来观察这两个神经是否有明显的炎症浸润的痕迹[24]。超声检查似乎也有望成为诊断该疾病的一种有效手段[31]。

3.3. 糖尿病性腰骶神经丛病的治疗手段

糖尿病性腰骶神经丛病变属于周围神经病变，该疾病的治疗与腰椎椎管狭窄的治疗方式不同，几乎没有临床医师认为需要进行手术治疗，临床上退行性腰椎管狭窄的治疗通常以药物治疗为主。有研究利用韩国国家健康保险服务–国家样本队列(NHIS-NSC)数据库，对相关治疗方案及药物使用情况进行了分析，研究者分析了2006年至2015年间糖尿病周围神经病变的流行情况和药物治疗模式，其中单一药物治疗超过90%，最常使用的药物为硫辛酸，其次是抗惊厥类药物[32]。该疾病导致的疼痛归因为神经性疼痛。针对这种神经性的疼痛，在美国已经批准使用普瑞巴林(Pregabalin)、度洛西汀(Duloxetine)和他喷他多(Tapentadol) [33]。免疫球蛋白注射治疗似乎也是一种有效的方式[34] [35]。

4. 糖尿病对腰椎椎管狭窄患者手术治疗的影响

4.1. 增加术后感染的风险

腰椎椎管狭窄的保守治疗无效时，进行手术治疗是常见的，是否患有糖尿病似乎对患者术后生活质量以及手术效果均有巨大影响。一项研究报道了腰椎手术后出现急性感染的患者26名，占该研究纳入患者的2.81%，研究人员对这21名患者的信息进行统计分析，发现患有糖尿病是急性手术部位感染的独立预测因子之一[36]。另一项纳入28,813名腰椎术后患者的大数据研究表明糖尿病患者术后深部组织的感染发生率也会明显升高[37]。感染率的升高无疑会导致腰椎椎管狭窄患者的手术后伤口的延迟愈合和不愈合，这对患者的术后生活质量以及患者满意度会产生影响。

4.2. 增加再手术的风险

糖尿病也是腰椎术后进行再手术的独立危险因素[38]。一项共纳入2020名患者的研究中，研究人员进行了长达十年的随访，进行分组统计，其中非糖尿病患者、糖尿病无并发症患者和糖尿病合并并发症患者分别占所有患者的79.5%、9.36%和11.14%，非糖尿病患者再手术发生率为12.7%，糖尿病无并发症患者再手术发生率为22.2%，糖尿病合并并发症患者再手术发生率为20.0%，非糖尿病患者的死亡率为7.8%，糖尿病无并发症患者的死亡率为13.2%，糖尿病合并并发症患者的死亡率为20.9%。糖尿病使腰椎手术后患者再手术的发生率提升了1.65倍，同时使死亡率也有明显的提升[39]。

4.3. 对手术疗效的影响

糖尿病患者行腰椎融合手术后，融合率也会较不患糖尿病的人群降低，有动物实验表明，患有糖尿病会降低脊柱融合速度以及质量，这说明哪怕并不出现围术期并发症，糖尿病患者术后也需要相较于未患糖尿病人群的更高的关注度[40] [41]。有研究对I型糖尿病和II型糖尿病的腰椎融合术后的情况进行过比较，结果并未发现有明显差异[42]。

一项回顾性研究分析了993名接受腰椎手术的患者(152名糖尿病患者和841名非糖尿病患者)的临床数据研究结果表明，在术后1年时，糖尿病组患者的腿部疼痛NRS评分明显高于非糖尿病组，差异具有统计学意义(P = 0.021，校正后P = 0.013)，背部疼痛NRS评分也较高(调整后P = 0.046)。此外，糖尿病组的ODI和EQ-5D评分均显著差于非糖尿病组(ODI: P = 0.003; EQ-5D: P = 0.005)。术后1年时，糖尿病组腿部疼痛缓解率(P = 0.037)低于非糖尿病组。研究结论表明，糖尿病与术后1年腿部疼痛加剧和患者报告的更差的术后实际感受及功能恢复情况相关，这种情况可能与糖尿病性神经病变导致的微血管变化和不可逆神经损伤有关，腿部疼痛的恢复情况在随访过程中应该要更加的重视[43]。

5. 小结与展望

本文章对腰椎椎管狭窄症与糖尿病的关联性研究进展进行综述，糖尿病对腰椎椎管狭窄的患者的整个诊疗过程均产生影响，包括与发病机制的密切相关、神经症状的相似性以及对患者治疗成本和风险的增加。因此，明确腰椎椎管狭窄患者的糖尿病病情以及可能对患者诊疗过程中产生的影响是至关重要的。但是，当前研究对糖尿病与LSS的分子机制尚未完全阐明，尤其是AGEs介导的组织损伤与神经病变的具体通路需进一步探索；同时，现有的研究多为观察性分析，需更多前瞻性队列研究或随机对照试验验证因果关系。

为突破当前研究的局限性，未来可从以下方向开展工作：其一，结合多组学技术，深入解析糖尿病相关代谢紊乱如何协同促进椎管狭窄的发生与发展；其二，探索血糖控制及抗糖基化终产物(AGEs)疗法在延缓腰椎椎管狭窄症(LSS)进展中的潜在价值；其三，利用人工智能技术整合患者的糖化血红蛋白水平、椎旁肌脂肪含量以及脊柱动态稳定性参数等多维度数据，构建LSS风险预测模型。这些研究方向有望为LSS的早期诊断及预后评估提供新的思路和方法。

较为重要的是，在研究中我们发现目前并没有专业的诊疗建议针对于腰椎椎管狭窄合并糖尿病的患者，这可能是由于临床实践中对合并糖尿病LSS患者的个体化诊疗策略仍缺乏理论支持，针对这部分患者并没有进行跨学科的相关研究。需要建立多学科诊疗共识，整合内分泌科与脊柱外科资源，制定涵盖血糖控制阈值、手术时机选择及术后神经保护用药的标准化路径等一系列相关诊疗建议，提升腰椎椎管狭窄合并糖尿病患者的诊疗满意度。

致 谢

在本综述撰写过程中，衷心感谢我的研究生导师李峰教授。李峰教授在研究方向的把握和写作思路的梳理上给予了关键指导，并亲自参与了多轮修改，使文章质量得以显著提升。他的严谨治学态度与专业指导对我影响深远，特此致以诚挚的谢意！

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。