脓毒症心功能障碍的定义及其生物标志物研究进展

Definition of Sepsis-Induced Myocardial Dysfunction and Research Progress of Its Biomarkers

摘要: 脓毒症是指宿主对感染的反应失调，进而导致危及生命的器官功能障碍。脓毒症病程中常出现一种可逆的心功能障碍，即脓毒症心功能障碍(sepsis-induced myocardial dysfunction, SIMD)。心脏超声的应用提高了对心脏功能的实时动态评估，但也在一定程度上增加了对SIMD精准定义的不确定性。此外，SIMD的早期识别预警对指导临床救治具有重要意义，然而，传统的心肌损伤标志物，如B型脑钠肽、心肌肌钙蛋白等在SIMD的预测方面仍缺乏特异性。基于此，本文讨论了SIMD的定义变迁及不足，描述了SIMD的主要特征及临床表型，并简要介绍了miRNA、高迁移率族蛋白B1、H-FABP、TREM-1、PAPPA等新型生物标志物在SIMD诊断及预测中的价值，为SIMD的预警诊治提供新见解。

Abstract: Sepsis is a dysregulated host response to infection, resulting in life-threatening organ dysfunction. A reversible cardiac dysfunction often occurs during the course of sepsis, namely sepsis-induced myocardial dysfunction (SIMD). The application of cardiac ultrasound improves the real-time dynamic assessment of cardiac function, but it also increases the uncertainty of the precise definition of SIMD to a certain extent. In addition, early identification and warning of SIMD is of great significance in guiding clinical treatment. However, traditional myocardial injury markers, such as B-type brain natriuretic peptide and cardiac troponin, still lack specificity in predicting SIMD. Based on this, this article discusses the changes and deficiencies in the definition of SIMD, describes the main characteristics and clinical phenotypes of SIMD, and briefly introduces the value of new biomarkers, such as miRNA, high mobility group protein B1, H-FABP, TREM-1, and PAPPA, in the diagnosis and prediction of SIMD, providing new insights into the early warning diagnosis and treatment of SIMD.

1. 引言

脓毒症是指宿主对感染的反应失调引起的危及生命的器官功能障碍[1]。脓毒症和脓毒性休克是重大的医疗问题，对经济和人力资源造成了巨大的负担。全球每年新增数百万脓毒症病例，病死率约为26% [1] [2]。脓毒症病程中常出现一种可逆的心功能障碍，即脓毒症心功能障碍(sepsis-induced myocardial dysfunction, SIMD)。自1967年MacLean等[3]首次提出SIMD，其作为独特的疾病逐渐被临床医生所关注。当前，越来越多的证据对SIMD的传统观点提出了挑战。由于缺乏权威性指南对SIMD的定义提供临床参考，不同的SIMD定义和标准给临床研究数据的分析和推导带来不便。此外，SIMD往往是患者预后不良的参考指标，及早识别、预警和治疗SIMD对提高患者生存率至关重要。传统的心肌损伤标志物，如B型脑钠肽、心肌肌钙蛋白等在SIMD的诊断预测方面仍缺乏特异性。因此，深入探讨新型生物标志物将有助于对SIMD的发生及其预后进行早期预测，进而指导精准治疗[4]。

2. SIMD的定义

脓毒症病程中易出现多脏器功能障碍，而心血管系统对患者的预后产生重要影响，也容易被忽略。过去的几十年，有多项研究证实了脓毒症期间出现心功能减退的证据[3] [5]。目前已提出脓毒症心功能障碍(sepsis-induced myocardial dysfunction, SIMD)，并将其界定为脓毒症引起的一种可逆的心功能障碍，是多器官功能衰竭的一部分[6]。SIMD的发生率约为10%~70% [7]，其差异范围较大的原因可能与评估心脏功能的定义及超声心动图评估时间、技术差异等因素有关。此外，液体复苏、正性肌力药物和血管加压药的应用，以及机械通气对静脉回流、心肌收缩力、肺血管阻力和左心室后负荷的影响也会引起超声参数的变化。

脓毒性休克发生时，机体循环、代谢和细胞功能可出现明显异常。目前观点认为，脓毒性休克作为典型的分布性休克，可出现高排低阻，即患者心输出量(cardiac output, CO)可增加或保持正常，而血管扩张引起血压下降。但也有研究对此观点提出了质疑。Parker等[8]通过放射性核素血管造影，显示脓毒症患者左心室射血分数(left ventricular ejection fractions, LVEFs)降低。尽管左室收缩功能下降可导致CO明显减少，但经充分液体复苏后，左室扩张并未引起每搏量(stroke volume, SV)的明显下降，且出现LVEF可逆性降低的患者整体预后可能更好。

Figure 1. Characterization of sepsis-induced myocardial dysfunction

图1. 脓毒症心功能障碍的特征

心脏超声的应用提高了对LVEF及心脏舒缩功能的实时动态评估，但也在一定程度上增加了SIMD精准定义的不确定性。有学者将SIMD界定为：排除既往心功能不全的基础，1) 患者出现心室扩张伴心室顺应性增加，血压可保持在正常至较低水平；2) 对液体复苏和儿茶酚胺的反应减弱；3) 在7天到10天内可以逆转(如图1所示)。应用心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging, CMRI)可以检测到心肌水肿或代谢状态的改变，但并不同于既往的心肌缺血和坏死。也有学者将符合上述特征的机体界定为与缺血无关的SIMD，患者可表现为心律失常，心脏收缩或舒张期间的左心室和/或右心室损害，伴或不伴CO减少[9]-[11]。

也有学者认为，SIMD期间对机体心脏功能的评估应视为随时间不断变化的过程。这种评估不仅限于超声心动图参数，还需考虑复杂的血液动力学背景。Geri等[11]收集了临床、实验室和超声心动图参数，提出SIMD的5种不同表型：1) 没有任何心脏功能不全的证据；2) 左心室收缩功能不全；3) 高动力型，即左心室收缩功能正常甚至超常，同时主动脉流速时间积分升高；4) 右心室衰竭；5) 持续性低血容量。目前，该研究并未提及连续监测心脏功能的重要性，及其可能对血液动力学表型的影响。此外，近年来对脓毒症表型的认识也在不断深入，也使得SIMD的定义和分类复杂化。

3. SIMD预测的生物标志物

SIMD是脓毒症休克患者预后的主要影响因素。及早识别、预警和治疗SIMD对提高患者生存率至关重要。近年来，越来越多的研究显示，一些新型生物标志物有助于反映心肌损伤程度，其对早期诊断SIMD并预测其预后也具有一定的价值。

3.1. 常规心损标志物

B型脑钠肽(B-type natriuretic peptide, BNP)和肌钙蛋白I (TnI)是目前包括SIMD在内的多种心脏疾病背景下，研究较多的两种心损标志物。

3.1.1. BNP

目前认为，BNP是左室功能不全和左室充盈压升高的生物标志物。但脓毒症期间BNP水平的升高也可能受其他因素的影响，比如疾病炎症程度、既往合并的心功能障碍、肺部受累(急性呼吸窘迫综合征、机械通气)、血管升压药使用、肾脏损伤等。此外，BNP尚不能准确预测液体复苏时的容量反应性，也无法准确评估脓毒性休克患者的容量状态。尽管BNP水平升高与荟萃分析中较高的死亡风险相关，但各项研究仍存在异质性。因此，单独应用BNP来预测SIMD的发生和预后仍存在争议。

氨基末端脑钠肽前体(N-terminal-proBNP, NT-proBNP)作为BNP的基因表达产物，目前认为与左室功能受损密切相关，可作为脓毒症早期诊断和预后预测的有效指标。研究[12]显示，NT-proBNP在脓毒症患者中表达明显升高；随着病情严重程度的增加，NT-proBNP水平也会增加，且与病死率及早期心功能障碍存在相关性。进一步研究发现，NT-proBNP > 1163 pg/ml可作为诊断SIMD的最佳截断点，其敏感性为76%，特异性为74%。

3.1.2. 肌钙蛋白I (TnI)

脓毒症患者心脏特异性收缩蛋白TnI可能升高，但其可能反映的是疾病严重程度，而非心功能障碍的程度[13]。此外，儿茶酚胺水平过高引起的直接细胞毒性，以及因压力或容量过负荷引起的心室壁应激增加和肾功能不全等因素也可导致TnI升高。脓毒症中肌钙蛋白释放的机制尚不清楚，可能与炎症而非细胞死亡引起的心肌细胞胞浆渗漏有关。夏嘉鼎等[14]发现，伴有心功能障碍的脓毒症患者，心肌肌钙蛋白(cardiac troponin I, CTnI)水平明显升高，其与左心室舒张功能密切相关；CTnⅠ > 0.82 ng/mL可作为脓毒症患者死亡的可靠预测指标，但不能独立预测SIMD。

3.2. 其他新型生物标志物

3.2.1. miRNA

miRNA是一种非编码小RNA，由约22个核苷酸组成，存在于血液、尿液、汗液等体液中[4]。miRNA通常与mRNA的5’或3’非翻译区域结合，并与包含“种子”序列的靶mRNA相互作用。这种作用会导致靶mRNA的降解或稳定性下降，从而抑制靶基因的转录和/或翻译。因此，miRNA能够调控细胞的增殖、分化、发育、代谢以及凋亡等重要生理活动。在炎性反应、免疫抑制、免疫细胞分化和凋亡，以及血管屏障和内皮功能等不同层面，miRNAs能够精细地调控脓毒症的发生、发展以及预后转归情况[15]。此外，miRNAs也与心血管疾病有关[4] [16]。最近，人们对于miRNA在SIMD中的作用越来越感兴趣，并开始更加关注它在该领域中的功能。

蔡华忠等[17]的研究结果显示，miRNA-133a-3p和miRNA-155-5p对于SIMD的诊断具有较高的价值。此外[18]，抑制miRNA-155也可以改善内毒素(LPS)诱导的小鼠心功能障碍，减轻心肌凋亡。洪澄英等[19]进行了一项测序研究，研究结果显示，与脓毒症心功能正常患者相比，SIMD中有五种miRNA呈显著上调，其中miR-122-5p上调最明显[20]。研究[21]发现，心功能障碍患儿的血浆中miRNA-497水平明显升高，相比非心功能障碍患儿。此外，miRNA-497与左心室射血分数(LVEF)之间存在明显的负相关关系[4]。通过分析，发现miRNA-497对于诊断心功能障碍的准确度较高，最佳截断值为2.05，灵敏度达到90.4%，特异度为91.2%。同时，miRNA-499a-5p在诊断心功能障碍方面也具有一定的价值[22]。此外，Cao等人[23]的研究发现，在心功能障碍大鼠的外周血、心脏组织以及心肌细胞中，miRNA-23b的水平显著升高。

Wang等[24]的研究结果表明，敲除miRNA-223基因会导致脓毒症小鼠心功能的恶化，而miRNA-146a可以改善脓毒症大鼠的心脏功能障碍[25]。miRNA-146a通过抑制NF-κB和MAPK信号通路发挥作用，从而对血管产生抗炎和抗动脉粥样硬化的保护作用[4] [16] [25]。另有研究[26]表明，miRNA-495水平的下降是预测SIMD的独立因素，并在脓毒症大鼠模型中通过miRNA-495的注射改善了心功能。根据Ma等[27]的研究结果，他们发现在LPS诱导的心肌细胞系中，miR-125b的表达水平明显降低。他们进一步在CLP小鼠模型中进行了实验，并发现过表达miR-125b可以有效减轻心脏功能障碍。此外，研究结果还显示，过表达miR-125b能够降低ICAM-1和VCAM-1的表达水平，从而减少炎症细胞因子的产生[20]。与此同时，研究人员也广泛关注miR-214和miR-150-5p在脓毒症心肌损伤(SCM)研究中的作用。研究者Ge等[28]发现，在CLP小鼠模型中miR-214的表达量上调。此调节对心肌炎症、细胞凋亡和功能障碍的改善起到了积极的作用。相反，当miR-214的表达减少时，这些影响则会逆转。这些发现为进一步研究、预防和治疗心血管疾病提供了重要线索[20]。研究发现，在实验中发现了miR-150-5p的过度表达能够对大鼠心肌组织和H9C2心肌细胞的细胞凋亡产生缓解作用，无论是在体内还是在体外接受LPS处理的情况下[20]。此外，Sang等[29]的研究显示，miR-214-3p通过抑制PTEN基因的表达，促使AKT/mTOR通路的活化，从而阻碍心肌细胞的自噬过程[20]，进而抑制SIMD的发生。这一研究结果进一步证实了miR-214-3p在心血管疾病中的重要作用。Zhang等[30]对CLP诱导的小鼠模型进行了研究，发现金丝桃苷(Hyp)可以在CLP引起的心功能受损和炎症刺激中起到减轻的作用[20]。经过处理，Hyp能够有效抑制心肌细胞中miRNA-21的表达。另外，通过过度表达miRNA-21可以逆转Hyp的保护作用。这意味着miRNA-21在心肌细胞中扮演着重要的调控角色，并且可能参与了Hyp对心功能、细胞活力和炎症反应的保护机制。这些发现为进一步研究miRNA-21在心脏疾病中的作用以及Hyp的治疗潜力提供了有力的证据和理论基础[20]。

综上所述，已有研究发现miRNA-133a-3p、miRNA-155-5p、miR-122-5p、miRNA-497、miRNA-499a-5p与miRNA-23b能够作为诊断SIMD的潜在标志物。而miRNA-223、miRNA-146a、miRNA-495、miR-125b、miR-214-3p、miR-150-5p以及miRNA-21则被发现可以改善脓毒症患者的心脏功能障碍[16]。未来，miRNAs可能会成为一种新型的生物标志物，被用于SIMD的诊断，并且可能成为SIMD治疗的新方案。然而，为了验证miRNAs在临床实践中的实用性，仍需要进一步的研究[4] [31]。

3.2.2. 高迁移率族蛋白B1 (High Mobility Group Box1, HMGB1)

HMGB1作为损伤相关分子模式的主要代表，其可引起SIMD。目前认为，HMGB1可与Toll样受体(TLRs)结合，导致钙离子内流、细胞氧化还原系统失衡和线粒体功能障碍[4]。TLRs在免疫细胞和心肌细胞中表达，并在微生物和病原体识别中发挥重要作用。此外，TLRs也可与病原相关分子模式相互作用，引发核因子κB (NF-κB)的激活和促炎因子[4]的释放。

在感染引起的脓毒症中，组织损伤可导致HMGB1释放到细胞外[4] [32]。心肌细胞在LPS的刺激下，HMGB1可与TLR4结合并使细胞内活性氧水平升高，进而导致心功能障碍[16]。有研究发现，血浆HMGB1的高表达与SIMD的发生显著相关，且与左室射血分数(LVEF)水平降低密切相关[33] [34]。因此，血浆HMGB1水平可作为预测SIMD的有效指标，具有潜在的应用前景，但未来仍需进一步扩大样本验证[4]。

3.2.3. 心型脂肪酸结合蛋白(Heat-Fatty Acid Binding Protein, H-FABP)

H-FABP是近期发现的一种小型细胞质蛋白，在脓毒症患者病程中表达多明显升高。引起脓毒症患者H-FABP水平升高的具体机制尚不清楚。目前认为可能与机体糖原和脂质代谢分解引起游离脂肪酸水平升高，进而导致H-FABP水平升高有关；而心脏功能障碍后，H-FABP也可从心肌细胞中释放。有研究显示，H-FABP可作为脓毒症和脓毒性休克患者死亡的生物标志物，且与SIMD有关[35]。也有研究显示，H-FABP可作为急性冠脉综合征(Acute coronary syndromes, ACSs)和心功能障碍发生的潜在生物标志物[4]。有研究发现[36]，H-FABP在SIMD诊断方面具有很好的预测价值，非存活者的H-FABP水平明显高于存活者；相比CTnI，H-FABP具有更高的诊断SIMD的能力[37]。罗思文等[38]的研究发现，患者入院后的前3 h内，SIMD患者的血浆H-FABP水平高于非心功能障碍患者。也有研究显示，应用H-FABP诊断SIMD的曲线下面积(area under the cure, AUC)为0.950，特异度为96.7%，灵敏度为93.3% [4]。齐洪娜等[39]的研究显示，H-FABP的检测对于SIMD的早期诊断、指导临床合理用药具有重要意义。这些结果表明，H-FABP在诊断SIMD方面具有良好的准确性。然而，为了验证这些结果，我们仍需要扩大样本量进行进一步的研究。

3.2.4. 髓样细胞触发受体-1 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1, TREM-1)

TREM-1是一种与炎症相关的免疫球蛋白超家族受体。该受体的作用是增加髓过氧化物酶和促炎细胞因子的产生，并与心功能不全有关。溶解形式的TREM-1 (sTREM-1)已被用作脓毒症[40]和SIMD [41]的诊断标志物。研究[41]发现，sTREM-1在诊断心肌损伤时具有较高的准确度，尽管在前三天的预测准确度较低[42]。虽然血浆中的sTREM-1无法独立预测SIMD，仍需要进一步的研究来深入了解其预测能力。尽管如此，sTREM-1仍然具有较好的诊断价值，在脓毒症患者中具有较高的特异度和灵敏度，为预测患者的预后提供了理论依据。

3.2.5. 妊娠相关血浆蛋白A (Pregnancy-Associated Plasmaprotein-A, PAPP-A)

PAPP-A作为一种由胎盘和蜕膜细胞分泌的蛋白质，可存在于动脉粥样硬化斑块中，可通过增强胰岛素样生长因子的活性促进斑块[4]中物质的释放。有研究发现，高水平的PAPP-A可作为预测ACS [43]和心力衰竭的潜在标记物。也有研究显示，入院时血清中的PAPP-A水平能够预测SIMD，但其预测效力可能受到治疗措施、血管损伤、肾脏替代治疗及患者年龄等因素的影响。因此，在考虑使用PAPP-A作为预测SIMD的标记物时，需要综合考虑上述潜在的影响因素[4]。

3.3. 生物标志物联合检测

SIMD是由多种发病机制引起的，因此单一生化标志物的诊断有限，而通过多种标志物的组合检测可能[4]会提供更具诊断价值的结果。

陆洋等[37]的一项观察性研究发现，在APACHE Ⅱ评分的基础上加入CRP、NT-pro-BNP或两者同时考虑，可以显著提高对SIMD的预测价值。陈素梅等[44]的一项前瞻性临床观察研究表明，NT-proBNP、三尖瓣口舒张晚期血流速度(A’)进行系列试验可以作为SIMD的诊断试验，而NT-proBNP、A’与每搏输出量(SV)进行平行试验可作为排除SIMD的诊断试验。宋于康等[45]证明，BNP和TNI的结合可有效评估严重脓毒症和脓毒症休克患者的临床治疗，对预后评估意义较高。另有研究表明[36]，MPO浓度升高可以检测SIMD，虽然其预测准确性相对较低，但是MPO、h-FABP和PAPP-A的联合可显著改善对SIMD的预测能力[36]。陈发超进行的一项病例对照研究发现，MPO、h-FABP和cTnI三种生物标志物的联合应用能够更好地预测脓毒症患者的心功能障碍和28天死亡率[16]。杨建中等[46]指出，NT-proBNP和H-FABP是影响SIMD的两个独立因素。与单独使用这些指标相比，联合使用预测因子可以更准确地诊断脓毒症舒张性心功能障碍[47]。因此，构建一个联合诊断模型对临床具有重要价值和意义[47]。Landesberg等[48]的研究结果表明，hs-TnT和NT-proBNP可以预测住院死亡率，而在TnT值仅轻微升高时，而NT-proBNP值显著升高，表明脓毒症和脓毒症休克中心肌壁应激和扩张可能非常显著，但心肌坏死或细胞凋亡极轻微。有研究[21]结果表明，miRNA-497、cTnI和肌酸激酶三项联合诊断可以比单一标志物诊断更准确[21]。此外，miRNA-133a和miRNA-499a-5p的联合检测可能会提高脓毒症心肌损伤的诊断灵敏度和诊断曲线下面积(AUC) [22]。

为了评估预测模型的改进情况，常用的指标包括NRI和IDI指数[49]。在NT-proBNP和APACHE Ⅱ的联合预测中，通过NRI和IDI指数的分析，发现对ICU死亡率的预测得到显著提高。然而，目前还缺乏相关的临床研究来评估生化标志物联合预测SIMD的可行性和临床价值[50]，因此需要进一步的探讨和研究。

4. 小结

随着非侵入性心功能测量方法的发展和应用，人们对SIMD的认识也逐渐深入。目前SIMD的定义尚未获得准确的界定，但越来越多的研究已对其特征进行了描述，也有学者尝试对其表型进行了总结，期待不久的将来能够达成对SIMD的统一认识。

探讨新型生物标志物在SIMD发生、发展及预后的预测价值对于指导临床诊疗具有重要意义。包括部分miRNAs、HMGB1、H-FABP、sTREM-1、PAPP-A在内的多种标志物已初步证实对SIMD的诊断具有潜在的应用价值。基于SIMD的发病机制可能涉及多种复杂因素的交互作用，尝试通过多种生物标志物的联合检测可能更有助于提供具有诊断价值的研究结果，当然未来亦需进一步扩大样本、采取更为严谨的研究设计进行验证。

基金项目

陕西省卫生健康科研项目(2022A011)；空军军医大学2022年度临床研究一般项目(2021LC2222)；空军军医大学唐都医院青年自主创新科学基金项目(2023CTDQN020)；空军军医大学唐都医院创新发展基金临床重点项目(2019LCYJ002)。

NOTES

^*通讯作者。