儿童过敏性结膜炎对泪膜的影响及机制的研究进展

Research Progress on the Impact and Mechanism of Pediatric Allergic Conjunctivitis on Tear Film

摘要: 过敏性结膜炎是一种常见的儿童眼表疾病，病程长，易反复发作，严重影响患儿生活质量。近年来儿童过敏性结膜炎患病率逐渐增加，同时这些患儿中有很高的干眼患病率。过敏性结膜炎的儿童泪膜稳定性降低可能会导致干眼症的发生。了解儿童过敏性结膜炎对泪膜的影响及机制的研究进展，可帮助临床医师在过敏性结膜炎治疗过程中加强对干眼的监测和早期筛查，并在需要时及时治疗。因此，有必要将目前儿童过敏性结膜炎与干眼的流行病学特征及其对泪膜的影响及相关机制的研究进展予以综述。

Abstract: Allergic conjunctivitis is a common ocular surface disease in children. The long-term nature of it and its frequent assaults have a grave impact on the quality of life for children. The incidence of allergic conjunctivitis in children has seen a steady rise in recent years, with a notable presence of dry eye. Decreased tear film stability in children with allergic conjunctivitis may lead to dry eye. Understanding the effect and mechanism of allergic conjunctivitis on tear film in children can help clinicians to strengthen the monitoring and early screening of dry eye during the treatment of allergic conjunctivitis, and treat it in time when needed. Consequently, a review of the epidemiological features of allergic conjunctivitis and dry eye in children, their impact on tear film and related processes, must be conducted to assess the current research progress.

1. 引言

过敏性结膜炎(AC)是一种超敏反应，由结膜接触到过敏源后对外部变应原的反应所引发。近几年，由于医学科技的进步以及环境污染的日益严重，过敏性疾病的患病人数正在持续上升[1]。DAS A V等研究发现过敏性结膜炎发病率在儿童早期及中期达到顶峰，易反复发作而影响患儿生活质量，已成为小儿眼病中最常见的儿童眼表问题之一[2]。儿童过敏性结膜炎可能会引发一连串与干眼有关的眼部异常变化，这些变化主要体现在结膜上皮细胞的损害、杯状细胞的减少、泪膜功能以及睑板腺的形态和功能受损等方面[3]。根据研究，过敏性结膜炎患者干眼的发病率较高[4]。而且，干眼症的发生还可能使过敏性结膜炎的眼部症状更为严重，两者的交互作用可能加剧疾病的恶化[5] [6]。有鉴于此，本文就儿童过敏性结膜炎与干眼的流行病学特征及其对泪膜的影响及相关机制的研究进展作一综述。

2. 过敏性结膜炎与干眼的流行病学特征

过敏性结膜炎的患病率在近年呈上升趋势，且儿童患病率也不断增高[7]。在美国，过敏性结膜炎的儿童患病率高达9.7% [8]。根据2021年王云团队的一项关于当前国内外儿童哮喘和变态反应研究(ISAAC)的调查问卷数据，6~7岁以及13~14岁的孩子们的过敏性结膜炎发生率在全球范围内呈现出明显的增长趋势[1]。巴西Silvia [9]，日本Kusunoki [10]在各自的研究中也显示儿童过敏性结膜炎患病率呈上升趋势。近年来，干眼的发病率日趋高涨[11]，我国干眼发病率高达21%~30% [12]，在全球范围内属于高发病率水平。杨立冬[13]、李文光[14]、梁四妥[15]等的研究表明我国干眼发病已出现低龄化趋势，且青少年干眼患病率亦呈上升趋势。另外，与正常儿童相比，过敏性结膜炎患儿更容易出现干眼症状。2015年Chen [4]等对40例3~6岁季节性过敏性结膜炎(SAC)或常年性过敏性结膜炎(PAC)患儿的主观症状与眼表体征进行病例对照研究，调查结果显示AC组患儿的干眼患病率高达97.5%，远高于对照组。Dogru M [16]等认为过敏性结膜炎患儿多数存在泪膜稳定性下降，再次证明了此结论。

3. 过敏性结膜炎对泪膜的影响

主要的过敏性结膜炎表现为眼痒，同时也可能出现眼干涩、有异物感等类似干眼的症状。症状频繁出现，对患儿的生活品质造成了严重的打击。泪膜稳定性下降是过敏性结膜炎的主要表现之一[17]。研究表明[18]-[20]，过敏性结膜炎患儿泪膜稳定性下降与其干眼相关眼表改变有关，主要包括结膜上皮细胞及杯状细胞损伤，睑板腺形态及功能改变等。

3.1. 过敏性结膜炎对泪膜粘蛋白层的影响

泪膜粘蛋白层由结膜上皮细胞及杯状细胞分泌，通过润滑角膜与结膜上皮、维持泪液渗透压来稳定泪膜[21]。过敏性结膜炎发病时，结膜上皮细胞及杯状细胞大量丧失，粘蛋白(MUC2、MUC4、MUC5AC、MUC16等)分泌减少，泪膜稳定性下降，最终导致干眼、结膜及角膜损害[22]-[24]。Kunert KS [23]等在对过敏性结膜炎小鼠模型的研究中发现：致敏小鼠的结膜杯状细胞受损，粘蛋白合成减少，过敏源被完全排除24小时后小鼠杯状细胞功能恢复，粘蛋白表达提高，证明了过敏性结膜炎可影响泪膜中粘蛋白的表达。Dogru M [24]对过敏性结膜炎患者结膜上皮细胞及杯状细胞中MUC16与MUC5AC含量变化的研究中得到了类似的结论。Zhang J [25]等的研究也证明了泪膜粘蛋白下降水平与眼部炎症的严重程度正相关。

3.2. 过敏性结膜炎对泪膜水液层的影响

泪膜水液层由泪腺和副泪腺分泌，是一种高黏度、低表面张力的水溶液[26]，其中含有溶菌酶、免疫球蛋白和乳铁蛋白等重要成分，对泪膜的稳定性和眼表的健康至关重要[27]。何丽琴[28]等研究表发现春季角结膜炎(VKC)活动期患者泪液中泪液总蛋白、乳铁蛋白、溶菌酶等多种蛋白含量均下降，由此推测这些炎症相关因子刺激泪腺腺体，泪腺分泌功能受到影响从而导致了泪液分泌不足，最终引起水液缺乏型干眼[29]。在大多数临床实践中，通常用Schirmer’s检测和泪河高度(TMH)来评估患者的泪液分泌量[30]。Tae H K [6]等对过敏性结膜炎患者和对照组进行Schirmer's检测，结果显示AC组泪液分泌量显著下降，这与Handan Akil [31]等的研究结果相同，同时Akil等还发现AC组乳头增生反应与泪液分泌量与中央TMH呈明显负相关性。2020年刘勍[32]等对儿童PAC泪液样本的研究也认为过敏性结膜炎会导致泪液分泌量减少，TMH降低，泪膜功能障碍。然而，部分学者观点并不完全一致。Chen [4]等，宁玉贤[33]等研究中的Schirmer’s检测结果相似：与对照组相比，过敏性结膜炎患者的泪液分泌量无明显变化。而Vliiani E [34]等对VKC儿童进行干眼检测发现，与对照组相比，其泪膜破裂时间下降，泪液分泌量增加。其原因可能有：检查设备和参数的差异、原理的差异、侵入性检查刺激泪液分泌以及受试者的个体差异等[35]。对于过敏性结膜炎如何影响泪腺和副泪腺的问题，我们仍需要深入探讨。

3.3. 过敏性结膜炎对睑板腺形态及泪膜脂质层的影响

泪膜脂质层由睑板腺分泌，位于泪膜最外层，能够阻止泪液的蒸发，并且在维护泪膜的稳定性方面起着关键的作用。研究表明，过敏性结膜炎可引起患者睑板腺发生形态学改变。Arita [36]等研究显示常年性过敏性结膜炎患者睑板腺管扭曲较常见。Osama [20]通过使用共聚焦显微镜(IVCM)对过敏性结膜炎病人的眼部进行观察，他们观察到病人的腺体出现了严重的纤维化和萎缩，同时，单位面积腺体炎症细胞的数目也有所上升，但是单位面积腺泡的数目却在下降。睑板腺功能异常可导致睑脂分泌不足，干扰泪膜脂质层的形成，泪膜稳定性降低，引起蒸发过强型干眼[37]。刘玉林[38]等研究发现，SAC儿童脂质层厚度明显小于正常儿童，治疗3个月后，SAC组脂质层厚度增厚。这与孟珠[37]等对中老年过敏性结膜炎患者的研究结果相似。而SUZUKI [18]等对SAC成年患者脂质层的改变的研究中发现SAC患者泪膜脂质层增厚，其推测这是由于眼部对SAC引起的泪膜稳定性下降而产生的代偿结果。研究证明，与干眼有关的眼表变化会随着年纪的增长而有所差异，这也说明了年龄是干眼发生发展的影响因素[26]。因此这两种不同的结果也可能与实验对象的年龄有关。

4. 过敏性结膜炎引起干眼的相关机制

过敏性结膜炎导致干眼的机制比较复杂，学者们提出以下假说。

4.1. 炎性反应

过敏性结膜炎是由变应原特异性IgE介导的I型超敏反应[39]。研究表明过敏性结膜炎的炎症反应过程将会破坏泪液的稳态，从而导致干眼的发生[40]。近年来，关于干眼发病炎症机制的研究逐渐增多，可能的机制有如下几种：

1. 粘蛋白下调

过敏性结膜炎T细胞与嗜酸性粒细胞的活化和多种炎性因子(IL4、IL5、IL13)的释放可导致结膜上皮细胞和杯状细胞受损、丢失，粘蛋白分泌减少，最终导致泪膜稳定性降低[41]。炎症因子的作用在过敏性结膜炎的干眼改变上各异。Mosman TR [42]等认为IL4可促进B细胞合成IgE，Paiva CS [43]、Doherty [44]等在各自的研究中发现IL13在超敏反应发生时于结膜杯状细胞中表达增加，促进细胞纤维化。Massingale [45]等证明了IL5的升高水平与干眼症状的严重水平密切相关。Lobefalo [19]等表明过敏性结膜炎患者眼表聚集的炎性物质能够对结膜的上层细胞以及杯状细胞造成伤害，从而导致粘蛋白层的丧失，以及泪膜破裂时间降低。Lobefalo的研究结果示，过敏性结膜炎病人的眼睛中存在的炎性物质能够对结膜的上层细胞以及杯状细胞造成伤害，从而导致粘蛋白层的丧失，以及泪膜的破裂速度减慢。Toda I [46]等也认为杯状细胞密度的降低是过敏性结膜炎患者发生泪膜破裂时间减少的原因之一。

2. 睑板腺异常

目前的研究表明，过敏性结膜炎可能会导致睑板腺的损伤，这可能与炎症反应有关。刘明凯[47]等对过敏性结膜炎患者的睑板腺分析发现过敏性结膜炎常伴有睑板腺堵塞。Wagner RS [48]等同样认为反复发作的炎症会导致睑缘的腺体开口阻塞，睑板腺腺泡损伤，分泌细胞功能改变。同时，有研究发现在过敏性结膜炎患者泪液中促炎细胞因子显著增高且与睑板腺功能障碍(MGD)的参数呈正相关，在进行治疗后，相关的细胞因子在睑腺中表达水平显著降低[49]-[51]，证明炎症是低分泌型睑板腺功能障碍的重要原因之一。MGD可直接影响睑脂的生成和泪膜的脂质结构，使得泪膜的功能受损，加快了泪液的蒸发，造成干眼症，从而引发一系列眼部症状。同时炎症因子的聚集将触发炎症级联反应，对角膜上皮和杯状细胞造成伤害，并进一步增加了腺体的角质化程度[52]。由此可见，MGD与干眼是一组恶性循环，通过炎症反应二者相互加重。

3. 神经损伤

Belmonte C [53]等认为角膜上皮下神经作为瞬目反射的传入神经，能够把眼部的炎症因子的刺激、渗透压的改变等信息传至中枢，传出神经支配瞬目和眼部的腺体分泌。而泪液通过瞬目动作均匀涂抹于眼表，瞬目次数与泪膜稳定性呈负相关[54]。何丽琴[28]等的研究更深入地阐述了VKC活动期患者的角膜感知神经的破坏和其泪膜不稳定性之间的紧密联系。同时，刘帆[55]等在对过敏性结膜炎小鼠模型的研究中发现，活化的IgE损伤外周神经可能是过敏性眼部瘙痒的机制之一，也证明了过敏性结膜炎可导致神经损伤。2019年程钰[56]等的研究证明角膜上皮树突状细胞及其基底层的神经纤维的密集程度能够揭示出干眼的严重状况，同时，这在某种意义上证实了神经受伤与干眼的存在有着紧密的联系。

4.2. 机械损伤

过敏性结膜炎儿童由于无法详细描述眼痒的症状，而主要表现为揉眼或眨眼等症状。余继锋[17]等调查统计学龄前过敏性结膜炎儿童临床症状，其中揉眼占85.2%，这与成人有较大不同。过敏性结膜炎儿童眼痒揉眼，对眼表可造成机械性损伤[57]。Leonardi A [58]等认为长期揉眼可导致眼表的炎症介质释放增加，促进角膜细胞凋亡。当角膜上皮遭受损害，粘蛋白层也会遭到破坏，导致泪膜破裂时间降低[59]。同时，瞬目和眼球转动的摩擦力随之增强，角膜上皮更易遭到损害[57]。除了对角膜上皮的机械损伤，Arita [36]等还认为过敏性结膜炎患者长时间进行揉眼操作，不仅会引起角膜上皮的机械性破坏，也会让睑板腺体受到外界压力的影响而产生弯曲和变形，这将会影响到睑脂的正常分泌，从而导致泪膜的稳定性降低。

5. 小结与展望

综上所述，过敏性结膜炎患者中存在很高的干眼患病率，其伴发干眼的相关研究也成为近年来学者们研究的热点。泪膜稳定性降低是过敏性结膜炎患儿的主要表现，具体包括结膜上皮细胞及杯状细胞损伤，睑板腺形态及功能异常等干眼相关眼表改变。其机制主要与炎症因子释放继而引起复杂的炎症级联反应有关，通过粘蛋白下调，睑板腺异常，角膜上皮下神经损伤，进而影响泪膜稳定性，导致干眼。在儿童过敏性结膜炎诊疗过程中，临床医生需警惕并发干眼的风险，加强对患儿眼表体征的监测，做到对儿童干眼早期筛查、及时干预。同时也要不断对儿童过敏性结膜炎与干眼展开广泛和深入的研究，以加强对儿童眼表疾病的防控。