宫颈癌病理学特征及发病相关影响因素研究进展

Research Progress of the Pathologic Features and Influencing Factors Related to the Development of Cervical Cancer

摘要: 宫颈癌(cervical cancer, CC)是女性常见的恶性肿瘤之一，临床病理学特征及发病相关影响因素的研究一直备受关注。本综述旨在梳理近年来关于CC患者临床病理学特征及发病相关影响因素的研究进展。我们系统地收集和分析了相关的文献资料，以总结最新的研究成果和趋势。在临床病理学特征方面，研究表明，CC患者常伴随有不同程度的细胞学改变、组织学类型和分级等。这些特征对于CC的诊断和治疗具有重要意义。此外，已经有研究探讨了其他病理学指标，如内膜侵袭深度、血管侵犯和淋巴结转移等，以评估CC的预后和生存率。关于发病相关影响因素的研究进展，许多因素被认为与CC的发生风险密切相关。其中包括人乳头瘤病毒(HPV)感染、遗传因素、性行为、生殖与生育因素以及免疫系统状态等。各因素之间的相互作用和复杂关系需要进一步深入研究，通过对CC的临床病理学特征及发病相关影响因素的研究进展进行综述，我们可以更好地了解CC的病理学特点和相关影响因素，并为CC的早期诊断、治疗和预防提供依据。未来的研究应该进一步明确这些特征和影响因素在不同人群中的差异，以及它们对个体风险评估和定制化的治疗方案的应用前景。

Abstract: Cervical cancer (CC) is one of the common malignant tumors in women, and the research on clinicopathological features and influencing factors related to its development has been attracting much attention. The aim of this review is to sort out the research progress in recent years on the clinicopathological features and pathogenesis-related influencing factors of CC patients. We systematically collected and analyzed relevant literature to summarize the latest research results and trends. In terms of clinicopathologic features, studies have shown that patients with CC are often accompanied by different degrees of cytologic changes, histologic types and grades. These features are important for the diagnosis and treatment of CC. In addition, studies have been conducted to explore other pathologic indicators, such as depth of endothelial invasion, vascular invasion, and lymph node metastasis, in order to assess the prognosis and survival rate of CC. Regarding the progress of research on pathogenesis-related influencing factors, many factors are thought to be closely associated with the risk of developing CC. These include human papillomavirus (HPV) infection, genetic factors, sexual behavior, reproductive and fertility factors, and immune system status. The interactions and complex relationships among these factors require further in-depth study. By reviewing the research progress on the clinicopathologic features of CC patients and the influencing factors related to the development of the disease, we can have a better understanding of the pathologic features of CC and the related influencing factors, as well as provide a basis for the early diagnosis, treatment, and prevention of CC. Future studies should further clarify the differences of these features and influencing factors in different populations, and the prospects of their application to individual risk assessment and customized treatment plans.

1. 宫颈癌流行病学及年龄特征

CC是妇科中严重威胁女性健康的三大恶性肿瘤之一。全球范围内仅次于乳腺癌、结肠直肠癌和肺癌的第四大常见癌症，是全球面临的重要的公共卫生问题[1]。据国际癌症中心(International Agency for Research on Cancer, IARC)报告指出，2018年全球大约1900万余癌症新发病例及1000万余死亡病例，其中诊断于CC占50多万例，死亡病例高达惊人的31万余，在2018年至2020年期间，全球CC的发病率从50万例增长到了60多万例，而死亡率也从31.1万例上升至34.2万例[2] [3]。虽然，绝大多数国家已普及CC预防及筛查工作，但CC的发病率以及死亡率仍呈上升的趋势，其中我国新发病例近11万，死亡病例近6万，约占全球发病和死亡总数的1/5 [4]。值得注意的是，中低收入国家CC的新发病率已达到85%~90%，其中发病率是高收入国家的2倍，死亡率则是高收入国家的3倍[5]。于是，2020年第73届国际卫生大会中提出了《加速消除CC全球战略》，该战略计划旨在于2030年前达成“90-70-90”的关键目标，这包括三个具体指标：首先，确保90%的女孩在15岁之前接种HPV疫苗，以预防CC的发生；其次，实现70%的35岁和45岁女性接受高精度的CC筛查，以便早期发现并及时治疗；以及确保90%被诊断出宫颈癌前病变与CC的女性能够获得必要的治疗，以提高生活质量[6]-[8]。近几年来，我国CC筛查及预防工作取得了重大的突破，使平均发病率逐渐降低，但发病年龄的更加年轻化逐渐引起了人们的关注[9]。周[10]的回顾性研究发现，年轻CC发病呈上升趋势，其原因可能与性传播有关，年轻宫颈鳞癌患者手术时保留卵巢是安全可行的，年轻CC患者预后差与腺癌比例增高、淋巴结转移率高有关。另外，随着我国人口老龄化的加速和宫颈癌影响因素的复杂化和多变化，宫颈癌防治形势将更加严峻，迫切需要建立适宜我国国情的宫颈癌筛查和疫苗相结合的综合防治体系。据我国1990~2019年中国女性宫颈癌疾病负担变化的分析中1990年70~74、75~79岁年龄组发病率最高，分别为27.61%、27.36%，而在80岁以上的年龄组发病率呈下降趋势；2019年发病率最高值出现在50~54、55~59年龄组，分别为28.53%、29.83%，较1990年分别增加了42.86%、23.42%，40~44岁年龄组增幅最大，为73.05%，而且宫颈癌YLD (伤残损失寿命年)、YLL (过早死亡损失寿命年)、DALY (伤残调整寿命年)的年龄构成中，15~49岁组占比较高[11] [12]。有报道指出，35岁以下人群的宫颈癌发生率明显上升，并已成为年轻女性常见癌症死亡原因，并表示这很可能与过早的性生活及频繁的性生活使性传播疾病的感染有所增加有关[13]。Loopik等[14]对复发性CIN III及非CIN III对比研究中发现，复发性CIN III的女性高危HPV相关恶性肿瘤的风险增加，IRR为25.96 (95% CI: 6.32~106.58)并开始逐渐年轻化，这很可能与高危HPV感染、多孕多产、首次性交年龄小、性生活频繁、性卫生不注意、主动或被动吸烟等因素有关。同时，谢等[15]指出，HPV16型和HPV18型病毒长期反复感染是宫颈癌年轻化趋势的重要原因。周等[16]的我国山东地区2017~2018年女性HPV感染调查显示，检出HPV阳性率为8.67%，其中HPV16、HPV18和其他高危型别HPV阳性率分别为1.61%、0.55%和7.21%，35~40岁阳性率最高。2006~2021年我国重庆市宫颈癌趋势分析中，30~39岁、40~49岁、50~59岁、60~69岁、70~79岁、≥80岁年龄组宫颈癌发病率分别以年均2.84%、4.29%、11.41%、10.85%、9.31%与4.81%上升(P < 0.05) [17]。米等[18]的研究指出，在我国25~45岁成年女性中，高危型HPV感染率高达19.9%，并表示加强健康教育及HPV疫苗接种能够有效降低HPV感染相关疾病的发生率，而重视对HPV相关感染的筛查及诊治能够进一步降低子宫颈癌的发生率及提高女性的生活质量。Lei等[19] 2020年在“新英格兰医学杂志”发表的有项研究评估四价HPV疫苗与子宫颈癌发病率的关系中，跟踪将近170万名10~30岁年龄段女性，分析结果显示，与未接种者相比，至少接种1剂四价HPV疫苗的女性浸润性子宫颈癌发病率明显降低，在17岁之前接种的女性效果更加显著，浸润性子宫颈癌发病率降低达88%，在17~30岁间接种，浸润性子宫颈癌发病率降低达53%。因此，面对CC发病年龄年轻化的严峻现象，我国在防治工作中迎来了新的挑战，即对特定群体进行深入研究，特别是年轻女性群体，显得极为重要，尤其是加强性健康教育及HPV疫苗接种能够有效降低HPV感染相关疾病的发生率，而重视对HPV相关感染的筛查及诊治能够进一步降低子宫颈癌的发生率及提高女性的生活质量。

2. 宫颈癌病理学特征

2.1. 组织学分类

CC主要包括鳞状细胞癌(SCC)、腺癌(AC)、腺鳞癌(ASC)、子宫颈小细胞神经内分泌肿瘤(NECC)，其他特殊病理学类型，如透明细胞癌、肉瘤等，其中SCC约占所有CC的80%，AC约占20% [20] [21]。Lia等[22]对318名患者行术前芯针火活检(CNB)及术后病理评估中发现SCC占98%。既往研究表明，腺癌在种族、民族、年龄、地理、治疗、预后因素等方面与宫颈鳞癌存在一定的差异，尤其是CC发病年龄呈现出年轻化趋势，年轻群体腺癌为主更容易发生淋巴结转移及复发，分化程度较低，预后差[23]。值得注意的是，不同研究对腺癌预后的结论存在一定分歧。余等[24]发现，腺癌患者术后同步化疗(CRRT)可改善预后，而Park [25]指出，部分腺癌亚型(如胃型腺癌)即使接受根治性手术仍预后较差。这种差异可能与腺癌的分子异质性相关，如HPV感染状态、PD-L1表达水平等未被充分纳入分析。未来需结合分子分型进一步明确不同亚型的生物学行为。根据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)分类可分为十余种病理类型，除已经明确表示预后不良的个别亚型外，其他预后较好的年轻宫颈腺癌患者在接受根治性手术后可能丧失了生育能力，并且增加了她们术后并发症的发生率[26]。

2.2. 病理分级与特征

早在19世纪末，就已发现子宫颈浸润性癌周围组织的改变，并逐渐认识到子CC存在癌前病变。20世纪60年代开始的实验室和临床研究，引入子宫颈上皮内瘤变(CN)这一概念，并根据细胞的分化成熟度、细胞核的异型性以及核分裂活性等将其分为CIN I、II、III级，以此指导临床处理，然而，这些CIN亚分类的形态学分界并不明确[27]。此后，学者们修正了CIN的分类命名系统，借鉴子宫颈细胞学的TBS分类，使用“低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion, LSIL)”和“高级别鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)”对子宫颈鳞状上皮内病变进行两级分类。2014年，WHO在第4版《女性生殖器官肿瘤分类》中采纳了该分类系统，即将CIN I及相关的HPV感染归为LSIL，而将CIN II、III归为HSIL。高危型HPV感染是子CC及其癌前病变发生的必要条件，但大多数初发的HPV感染仅为生产性感染，此时鳞状上皮细胞尚未进入癌前病变状态，依然保持有分化能力，这种轻度异常的鳞状上皮细胞大多数能自行消退而恢复正常，仅有小部分高危型HPV感染并伴有E6、E7等基因产物过度表达者具有癌变潜能(即转化性感染)，此时形态学及生物学特征符合真正意义上的癌前病变[28] [29]。Ma等[30]在高危型HPV与CC前病变的研究中收集各100例CIN I、II、III脱落的宫颈细胞，通过PCR-反向斑点杂交(RDB)试验进行HPV类型的检测，分析结果显示：CIN I为12%，HPV类型为16、58、52、33、56、66和68，CIN II~III为42%，HPV类型为16、18、58、52、33、66和68，CIN I型患者年龄主要≤24岁和25~34岁，CIN II、III型患者年龄主要≤25~34岁和35~44岁。Ouh等[31]也证实，398例CC术后患者发现持续感染HPV16、HPV53的残留，但HPV16是与残留/复发CIN-2/3最密切相关的类型。

2.3. 免疫组化标志物

众所周知，CC常见的组织学类型是鳞状细胞癌，其发病是一个从宫颈鳞状上皮内瘤变(CN)到浸润性癌的连续发展的过程。由于CC早期没有明显症状，因此在癌前病变阶段找到可以预示病变进展的免疫组化标志物是对CC得以早期诊断、早期治疗进而提高治愈率和生存率的关键。MDM2、p63、Ki-67等标志物在宫颈癌诊断及预后评估中具有重要价值。然而，不同研究对其表达水平与临床特征的相关性存在矛盾。有一项研究通过免疫组化SP法检测63例宫颈鳞癌细胞以及15例正常对照组观察MDM2、p63、Ki-67的表达情况，结果：CC组织中MDM2、p63和Ki-67的阳性表达率分别为57.14% (36/63)、34.88% (21163)、44.44% (28/63)，均显著高于正常对照组(P < 0.05) [32]。除此之外，赵等[33]关于MCM2在宫颈上皮内瘤变、宫颈癌中的表达及其与临床病理特征之间的关系中表示：20例HSIL以及20例对照中发现MCM2的阳性表达指数从正常宫颈鳞状上皮、HSIL到宫颈鳞癌逐渐升高(P < 0.01)，其在宫颈鳞癌中的阳性表达与肿瘤的分化程度及淋巴转移相关(P < 0.01; P < 0.05)，并能够反映宫颈鳞状上皮细胞的增殖程度以及恶性程度。Csizmár等[34]将年龄范围20~86岁的女性分为三组：LSIL (23)、HSIL (21)和SCC (23)，发现p16和Ki-67表达之间存在显著正相关。另外，除了p16和Ki-67之外，testin也参与细胞运动及扩散。研究中发现，比较testin在CC细胞系中的表达时，HPV阴性细胞系中的表达较弱，testin表达强度和阳性细胞数量与Ki-67 (增殖标志物)和p16 (细胞周期失调标志物)的表达呈负相关，研究结果提示，testin、Ki-67和p16表达的联合评估可能会改善CC的诊断[35]。然而，Wu等[36]有项关于化疗联合根治性子宫切除术的FIGO 2009 Ib2或IIA2期CC患者，将术后Ki-67和p16表达水平与复发相关的研究中纳入334例患者，117例为FIGO Ib2期，217例为FIGO IIA2期，大多数肿瘤为鳞状细胞癌(n = 286)，32例为腺癌，16例为其他肿瘤类型，研究结果提示局部晚期CC新辅助化疗后Ki-67和p16的表达水平与肿瘤分化相关。这种差异可能与研究人群的异质性(如分期、治疗方式)或检测方法(如抗体克隆号、评分标准)有关。未来需标准化检测流程，并通过多中心研究验证标志物的临床应用价值。

2.4. 宫颈癌转移特征

CC是妇科疾病中发病率最高、预后差、易复发的恶性肿瘤之一。目前手术是治疗CC最有效的手段，但仍有部分CC通过直接蔓延、淋巴转移、血道转移等方式远期转移。CC卵巢转移是最常见的，其中鳞癌转移卵巢的几率不到1%，腺鳞癌转移卵巢可达8%左右。朱等[37] CC转移危险因素分析中表示，580例CC患者中术中病理诊断为卵巢转移32例，发生率为5.5%，其中腺鳞癌(12.4%)和腺癌(7.0%)出现卵巢转移的几率显著高于鳞癌。同样，党等[38]的回顾性研究中得出，500例患者中I期和II期CC的转移率为0.8%，其中包括腺鳞癌0.4%、鳞癌0.2%、腺癌0.2%，腺鳞癌以及腺癌卵巢转移的概率显著高于鳞癌，卵巢转移的途径主要为血行转移。Ran等[39]指出，CC的浸润深度、转移、肿瘤生物学行为中存在很大的差异，很难确定临床分期，研究者对200例CC患者通过MRI、血清肿瘤标志物(鳞状细胞癌抗原(SCCA)、糖类抗原125 (CA125))与术后病理结果的综合匹配率，以及预测CC淋巴结转移和宫旁浸润的敏感性、特异性和准确性的差异中发现，单独MRI诊断CC和子宫旁浸润淋巴结转移和转移的敏感性、特异性和准确性分别为55.2%、91.6%和89.5%和55.2%、91.6%和89.5%，MRI结合SCCA的76.3%、95.3%和94.3%以及63.2、96.0%和95.1%，并表示肿瘤标志物联合MRI诊断是CC治疗的重要辅助手段，可为CC术前评估提供全面可靠的临床依据。肿瘤的分期、分化程度、病理类型等是肿瘤多处转移的危险因素。研究显示，CC确诊后发生肝转移的中位时间为39个月(0~133个月)，在确诊5年后出现晚期肝转移的CC患者并不罕见(620, 30%) [40]。虽然淋巴扩散是盆腔外转移的主要方式，但是肿瘤细胞可通过门静脉循环途径发生肝转移。笔者认为，晚期CC患者常伴有肝转移，这通常意味着治疗效果不佳。因此，对于这一临床阶段的患者，治疗的主要目标是控制病情进展、延长生存期以及提升生活质量。治疗策略遵循复发转移CC的治疗指南，以系统治疗为核心，包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种方案。至于局部治疗，则根据转移病灶的大小、数量、位置，以及其他转移部位的存在与否，结合患者的身体状况和经济状况，可选择手术、介入治疗或放疗等不同方案。除此之外，骨骼是CC远处转移的部位之一，但临床上骨转移很少见，发生率为8%~20%，一旦发生骨转移，常预示患者的生活质量下降和生存期缩短、预后差、难以取得病理标本并且肿瘤分子特征不明确[41] [42]。全身治疗联合转移病灶的局部治疗可延长患者的生存期，单纯骨转移及寡转移的患者具有生存优势，少数长期存活患者见于个案报告，因此这方面的观点存在争议，待进一步证实。

3. 宫颈癌的发生与预后相关危险因素

流行病学研究发现，CC的危险因素分为行为因素和感染因素，行为因素包括性行为和生活方式，大部分CC是由性行为活跃的人感染HPV引起的[43]。HPV是一种相对较小的双链DNA病毒，迄今为止，已被鉴定出200多种基因型。有学者认为，在编码早期调节蛋白的基因中，E6、E7基因是致癌基因，且很大程度上与宫颈癌的病因有关[36] [37]。相关研究表明，大约80%的妇女将会感染HPV病毒，大多数天然HPV病毒仅限存在于粘膜上皮内层，但由于生理屏障的保护机制，大多数人可在几年内通过先天免疫机制清除感染[29] [44] [45]。但在某些情况下，HPV持续感染会增加发生宫颈高级别上皮病变的风险，如果不加以治疗，可能会进展为CC [43] [46]。然而并不是所有HPV类型都与CC相关，其中有至少12种类型的HPV被认为是致癌型、高危型(HPV16/18/31/35/39/45/51/52/56/58/66/68)，这些类型导致了大部分CC的发生。其中，HPV16和HPV18被认为是最常见的类型，约70%的CC是由它们引起的[47] [48]。在不断的研究过程中，学者们发现，那些能够增加HPV感染、对机体免疫系统造成损伤的因素可能也与宫颈癌的发生相关，如多个性伴侣、初次性生活年龄过早、多产、性传播病史、宫颈肿瘤家族史、口服避孕药、吸烟、免疫抑制(如器官移植或艾滋病等免疫缺陷疾病)等因素[49] [50]。CC预后相关因素较多，婚姻状况、年龄、病理分级、肿瘤大小、术后分期、盆腔淋巴结转移、化疗及放疗与CC预后显著相关[51]。根据患者是否具有预后不良的病理因素进行干预，以最大程度地抑制肿瘤细胞的复发，提高患者预后生存期。

4. 展望

宫颈癌(CC)的研究在病理学特征及发病相关影响因素方面已取得显著进展，但未来仍有许多方向值得深入探索。分子机制与肿瘤异质性的研究将成为重点。目前，宫颈癌的研究多基于组织学分类，但不同亚型(如腺癌、鳞癌)在分子水平上存在显著异质性。HPV感染状态、TP53突变、PIK3CA扩增等分子特征在不同亚型中的分布及其对预后的影响尚未完全阐明。未来研究应结合多组学技术(如基因组学、表观遗传学和代谢组学)，深入解析宫颈癌的分子机制，揭示驱动肿瘤发生和进展的关键通路。此外，单细胞测序技术的应用将有助于解析肿瘤微环境中免疫细胞与癌细胞的动态互作，为免疫治疗提供新的靶点。精准风险分层与个体化治疗是未来临床实践的重要方向。当前宫颈癌的预后评估主要依赖临床病理参数、肿瘤大小、淋巴结转移等，但这些指标在个体化治疗中的应用仍存在局限性。未来研究应探索新型生物标志物，如循环肿瘤DNA (ctDNA)、免疫微环境特征(如PD-L1表达、肿瘤浸润淋巴细胞)等，构建更为精准的风险分层模型。通过跨学科合作与技术革新，未来有望突破宫颈癌防治瓶颈，实现从“群体防治”到“精准干预”的跨越。

基金项目

新疆维吾尔自治区自然科学基金重点项目，项目编号：2022D01D54。

NOTES

^*通讯作者。