应用弥散张量成像评价缺血性脑卒中运动功能障碍与重复经颅磁刺激治疗的相关性

Application of Diffusion Tensor Imaging in Evaluating the Correlation between Motor Dysfunction in Ischemic Stroke and Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Therapy

摘要: 缺血性脑卒中患者留有不同程度的运动功能障碍。运动功能障碍与皮质脊髓束受损相关，修复皮质脊髓束的完整性是治疗运动功能障碍的关键。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是目前广泛应用于运动功能障碍的康复治疗手段，可修复受损皮质脊髓束的完整性。弥散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)可无创显示皮质脊髓束的形态和结构，是研究运动损伤的主要评估工具。本文就DTI在评估rTMS治疗缺血性脑卒中运动功能障碍疗效中的应用进行综述。

Abstract: Patients with ischemic stroke often suffer from varying degrees of motor dysfunction. Motor dysfunction is associated with damage to the corticospinal tract, and restoring the integrity of the corticospinal tract is crucial for the treatment of motor dysfunction. Transcranial magnetic stimulation (rTMS) is currently a widely used rehabilitative treatment for motor dysfunction, which can repair the integrity of the damaged corticospinal tract. Diffusion tensor imaging (DTI) can non-invasively visualize the morphology and structure of the corticospinal tract, serving as a primary assessment tool for studying motor impairment. This article reviews the application of DTI in evaluating the efficacy of rTMS in the treatment of motor dysfunction in ischemic stroke.

1. 前言

缺血性脑卒中是由于脑血管严重狭窄或堵塞造成的相应区域脑组织神经元损伤，导致不同程度的语言及肢体运动功能障碍，是成年人死亡和长期残疾的主要原因。每年全球约有超过1500万人发生脑卒中，其中1/3的患者死亡，而另外1/3的患者将面临残疾[1]，且脑卒中的人群发病率也逐渐上升[2]。即使相似面积、相邻部位的缺血性脑卒中患者预后也存在较大差异，其原因主要是梗死病灶对皮质脊髓束(corticospinal tract, CST)的损伤不同[3]。CST是锥体束最大的下行白质纤维束，与脑卒中患者神经功能密切相关[4] [5]，运动功能初始损伤程度和长期预后都取决于CST的损伤程度以及其替代运动纤维束的完整性[6]，保留或恢复CST完整性对缺血性脑卒中后运动功能恢复具有重要的临床意义[7]。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)疗法是一种无创神经刺激技术，具有安全、操作便捷、无痛等优点[8]，能够平衡双侧大脑功能，达到促进脑卒中康复的目的，已越来越多地被用于治疗卒中所致的各种功能障碍[9]。

2. 经颅磁刺激

2.1. 概述

经颅磁刺激(TMS)是一种使用电磁感应探测大脑皮层回路并引起皮层兴奋性长期变化的非侵入性脑电刺激[10]。该装置是通过电流产生一个快速波动的磁场，放置在人体上磁场可绕过头皮或脑膜产生短暂的电场，诱导神经组织发生动作电位[11]。这种单一的刺激对神经回路的兴奋性难以起到长时间的改变。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是在TMS的基础上发展起来的，具有长时程、频率和时间模式可调节的优点。rTMS通过高强度磁场作用于脑部，刺激神经组织改变细胞膜电位，造成神经元去极化，继而影响脑细胞功能，使神经得到修复。rTMS的参数及频率的选择是治疗的关键所在，临床上使用rTMS促进脑卒中后运动功能恢复主要有两种方式：一种是通过低频(≤1 Hz)刺激，降低健侧半球兴奋性，以减少健侧半球对患侧半球的抑制作用；另一种是通过高频(≥5 Hz)刺激患侧半球，增加其兴奋性，从而恢复双侧半球间的竞争抑制平衡。这两种刺激模式均已被用于治疗脑卒中后的运动功能障碍。此外，rTMS可通过调节患侧皮质脊髓束的连接来实现脑卒中后的运动恢复[12]。

2.2. rTMS促进脑卒中运动功能的临床应用

在改善脑卒中后上肢运动功能方面，健侧半球应用低频rTMS比在患侧半球应用高频rTMS更有效[13] [14]，但两者对脑卒中后不同时期的上肢运动功能恢复都有积极作用[15]。针对脑卒中后运动功能障碍的rTMS治疗，2019年国际临床神经生理学联盟(International Federation of Clinical Neurophysiology, IFCN)更新的指南推荐[16]：急性期和亚急性期低频刺激健侧M1区可有效改善手部运动功能障碍为A级推荐，急性期和亚急性期高频刺激患侧M1区为B级推荐，慢性期低频刺激健侧M1区为C级推荐。rTMS对于下肢运动功能的研究也有较大的临床意义。两项荟萃分析发现，rTMS联合其他康复治疗能有效改善脑卒中患者的步行速度、步频、Fugl-Meyer下肢运动评分，且兴奋性或抑制性刺激均可改善不同时期脑卒中患者的步行速度[17] [18]。然而，另一项荟萃分析表明，患侧高频rTMS对步行速度有显著影响[19]，低频rTMS在促进下肢运动功能康复方面优于假刺激[20]。华祎辰[21]的研究表明，对于缺血性脑卒中运动功能障碍患者，低频rTMS治疗健侧和高频rTMS治疗患侧均能显著改善患者的运动功能，且低频rTMS治疗疗效优于高频rTMS治疗。

rTMS作用机制有以下几种方式：① 调节两侧大脑半球兴奋性的平衡：rTMS可通过调节皮质之间不平衡的半球间抑制，使两侧兴奋性重归平衡状态，调节双侧大脑半球兴奋性的平衡。有研究显示，rTMS可通过抑制健侧半球兴奋性或提高患侧半球的兴奋性促使大脑半球间兴奋性的平衡[22]。② 增加突触可塑性：海马突触可塑性是学习记忆的基础，多项动物实验表明，rTMS可以通过刺激认知障碍大鼠的海马区提高大鼠的突触可塑性，从而提高其学习记忆能力[23] [24]。③ 调节脑内神经递质：大脑功能的完整性与多种神经递质密切相关，如TMS可以抑制过多产生的单胺类神经递质，降低其对神经元的毒性作用，也可以使多巴胺、5-羟色胺降低，增加乙酰胆碱、y-氨基丁酸等神经递质的释放[25]。

目前临床上广泛使用NIHSS卒中量表、FMA运动量表、改良巴氏指数量表(MBI)来评价患者运动功能的恢复情况，但上述量表不能从机制上解释其功能改善原因。查阅文献发现，影像技术越来越多地应用于此，其中弥散张量成像技术(di ffusion tensor imaging, DTI)作为一种新兴的核磁共振特殊功能序列，能清楚地显示受损CST，通过对比rTMS治疗前后CST完整性的变化，能客观地评价运动功能恢复情况[26]。

3. 弥散张量成像(DTI)

3.1. DTI的原理及常用参数

DTI是在DWI的基础上发展起来的磁共振特殊功能序列，其通过测量脑组织中水分子的弥散运动差异，可以显示出卒中后受损的皮质脊髓束[27] [28]，是目前唯一可在活体上无创追踪大脑神经纤维束的技术[29]，已经成为观察皮质脊髓束完整性的重要手段。DTI利用水分子在人体内呈各向异性运动的特点，通过在6个以上的非线性方向上施加梯度磁场，定量检测出每个体素内水分子向各个方向的运动情况[30] [31]。DTI技术常用的定量参数包括表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)、表观扩散张量、平均扩散系数(mean diffusion coefficient, MD)、各向异性分数(fractional anisotropy, FA)值、轴向扩散系数(axial diffusion coefficient, AD)和径向扩散系数(radial diffusion coefficient, RD) [32]。其中，FA值是研究最多的参数之一，它对纤维的微观结构完整性高度敏感，用于评估神经纤维束的完整性和方向性。FA值范围介于0到1之间。趋于0时，表明纤维束被破坏，细胞膜、髓鞘及轴索的方向一致性被破坏。相反，趋于1时，代表具有很强的弥散各向异性，这意味着纤维束的细胞膜、髓鞘及轴索具有良好的完整性[33] [34]。rFA值是患侧与健侧FA值的比值，rFA的值越低，提示神经纤维束损伤的程度越高。表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)是一个描述水分子的扩散量的参数，能够体现水分子的扩散能力。

3.2. DTI在rTMS治疗脑卒中运动功能疗效评估中的应用

CST是大脑皮质发出的神经纤维束，介导运动产生的主要通路[35]。如果皮质脊髓束受损，就可能出现运动障碍，如肢体无力、动作笨拙、肌张力异常等情况，严重时甚至可能导致偏瘫。因此，保留或恢复CST完整性是脑卒中后运动功能恢复的关键所在[7]。有研究表明，rTMS可能通过改善大脑神经的可塑性、调节大脑的兴奋性、改变脑内相关物理或化学物质的水平从而改善运动功能[36]-[40]。在rTMS治疗过程中，DTI可用于追踪脑部结构和功能的变化。通过比较治疗前后的DTI图像，可以观察到神经纤维束的微观结构是否得到改善，从而评估rTMS的治疗效果。因此，DTI在脑卒中患者的康复过程中，特别是在评估运动功能恢复方面，显示出显著的优势[41]。因FA值对纤维的微观结构完整性高度敏感，在DTI的几个参数中通常采用FA值和rFA值来评估CST的受损程度[42]。FA值越大，神经纤维束的完整性越高，FA值越小，神经纤维束的完整性越低。关于FA、rFA值和运动功能评分的相关性，凌晴等人[43]分析了康复评定量表与各个脑区的FA、rFA值的相关性，发现放射冠区DTI的参数与运动功能的相关性最为显著、最有价值。王旭等人[44]分析了20例缺血性卒中的患者，发现梗死侧大脑脚的rFA值与NIHSS评分呈负相关，提示病灶近端神经纤维变性程度与运动功能预后存在关联。刘建华等人[42]研究了大脑多个部位与脑卒中患者运动功能的相关性，发现脑内FA、rFA值与运动功能相关，以内囊后肢最为显著。这些研究结果的差异可能和患者病灶部位的不同、皮质脊髓束的逆行性华勒变性[45]等因素有关。Song等人[46]发现，FA值与脑卒中患者上肢运动功能显著相关，且肯定了DTI对上肢运动功能运动恢复的预测价值。在Wen等人[47]的研究中也发现，急性卒中患者的皮质脊髓束中的FA值与运动功能改善程度呈正相关。对于脑卒中急性期的患者，Guo等人[48]使用10 Hz的rTMS刺激急性脑卒中患者患侧初级运动皮质，结果显示高频rTMS能提高急性期患者的Fugl-Meyer (Fugl-Meyer assessment, FMA)评分，改善患肢的运动功能。rTMS显著增加了卒中患者健侧和患侧的内囊后肢(posterior limb of internal capsule, PLIC)和双侧放射冠区(corona radiate, CR)的FA值，且与FMA评分的增高呈正相关。PLIC常作为CST完整性分析的区域[41]。与其他脑区相比，PLIC与运动功能的关系更为密切。此外，PLIC的损伤程度与运动功能的下降相关，而PLIC局部FA变化可以预测运动功能障碍的变化[49]。FMA评分的增加代表运动能力的改善，因此，两者呈正相关可能表明FA值越大，患者运动恢复越好。对于慢性脑卒中患者，最近一项针对脑卒中患者运动功能障碍的rTMS治疗的研究文献表明，经低频rTMS作用后的大脑胼胝体FA值与运动改善呈线性正相关，表明低频rTMS可以增加胼胝体运动纤维的FA值，并且研究发现，由DTI得出的胼胝体微观结构完整性可能对指导rTMS的应用有一定价值[50]。此外，研究者还发现，经rTMS刺激后的大脑半球的皮质内抑制减少，还可能有助于揭示rTMS治疗脑卒中重症患者的核心可塑性机制。结合关于急性脑卒中患者的rTMS研究发现，运动相关皮层FA值升高，可以推断rTMS对脑卒中患者微观结构可塑性的神经调节和治疗作用。对于脑卒中恢复期的患者，Zhao等人[51]将30个卒中偏瘫恢复期病人分为2组，实验组给予常规康复、头针治疗联合低频rTMS治疗，对照组只给予常规康复及头针治疗，并观察患侧内囊后肢前部CST的FA及临床疗效。结果显示，联合rTMS的治疗组比只给予常规康复和头针的对照组的提高更显著。

4. 结论

综上所述，脑卒中运动功能障碍患者在rTMS治疗后DTI相关指标有不同程度的改善。DTI能直观地反映rTMS对卒中后运动功能障碍的疗效，且不仅有助于精准病损程度，制定个体化治疗方案，还能深入揭示rTMS治疗的神经机制。但目前rTMS结合DTI的研究数量较少，因此医师在临床工作中应进一步开展多中心、大样本的研究，为运动功能障碍患者的康复提供新的策略和方法。