精神疾病与胃肠道疾病风险之间的相关性研究：孟德尔随机化分析

Exploring the Correlation between Psychiatric Disorders and the Risk of Gastrointestinal Tract Disorders: A Mendelian Randomization Analysis

摘要: 本研究采用孟德尔随机化分析探讨精神疾病与胃肠道疾病风险之间的因果关系。利用精神基因组学联盟(PGC)的GWAS数据，选取精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍和创伤后应激障碍(PTSD)相关的SNP作为工具变量，并结合IEU数据库的胃肠道疾病数据，分析其对胃食管反流病(GERD)、胃溃疡、十二指肠溃疡和慢性胃炎的影响。结果显示，重度抑郁症显著增加GERD (OR = 1.505, P = 2.57 × 10⁻¹³)和胃溃疡(OR = 1.294, P = 1.48 × 10⁻⁴)的风险，而PTSD也增加了GERD的风险(OR = 1.180, P = 0.003)，但其他精神疾病与胃肠道疾病之间未发现显著相关性。本研究揭示了重度抑郁症和PTSD对GERD的潜在致病作用，同时发现重度抑郁症可能增加胃溃疡的风险，为精神疾病患者的胃肠道健康管理提供了新的科学依据。

Abstract: This study utilized Mendelian randomization analysis to explore the causal relationship between psychiatric disorders and the risk of gastrointestinal (GIT) diseases. GWAS data from the Psychiatric Genomics Consortium (PGC) were used, selecting SNPs associated with schizophrenia, major depressive disorder, bipolar disorder, and post-traumatic stress disorder (PTSD) as instrumental variables. GIT disease data were obtained from the IEU database to analyze their effects on gastroesophageal reflux disease (GERD), gastric ulcer, duodenal ulcer, and chronic gastritis. The results showed that major depressive disorder significantly increased the risk of GERD (OR = 1.505, P = 2.57 × 10⁻¹³) and gastric ulcers (OR = 1.294, P = 1.48 × 10⁻⁴), while PTSD also increased the risk of GERD (OR = 1.180, P = 0.003). However, no significant association was found between other psychiatric disorders and GIT diseases. This study highlights the potential pathogenic role of major depressive disorder and PTSD in GERD and suggests that major depressive disorder may also increase the risk of gastric ulcers, providing new scientific evidence for the gastrointestinal health management of psychiatric patients.

1. 引言

精神疾病已成为全球公共卫生领域的一大挑战，其患病率和死亡率均较高。数据显示，全球范围内数百万个体受到各种形式精神疾病的影响[1] [2]。大量研究积累的实证证据表明，精神健康状况与胃肠道(GIT)疾病之间存在显著相关性[3]-[5]。值得注意的是，观察性研究发现，抑郁症可能会增加胃肠道疾病的发生率[6] [7]。此外，多项队列研究也报道了胃食管反流病(GERD)和消化性溃疡与抑郁症之间的关联[8] [9]。然而，现有研究涉及的精神疾病和胃肠道疾病种类仍然有限，对二者相互关系的系统性探讨仍较为匮乏。此外，观察性研究易受到混杂因素的影响，且反向因果关系的存在使得精神疾病与胃肠道疾病间因果机制的阐明变得更加复杂。

孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)是一种广泛应用的遗传流行病学方法，它利用遗传变异作为工具变量，以推断暴露因素与结局之间的因果关系[10]-[13]。该方法基于孟德尔遗传定律，在生殖细胞形成过程中，基因变异随机分配，从而有效避免混杂因素带来的偏倚[14]。

本研究采用两样本孟德尔随机化分析，利用全基因组关联研究(GWAS)的统计数据，探讨四种精神疾病(精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍和创伤后应激障碍)与四种常见的良性上消化道疾病(胃食管反流病、胃溃疡、十二指肠溃疡和慢性胃炎)之间的因果关系。

2. 方法与材料

2.1. 精神疾病的GWAS数据

本研究选取了四种精神疾病作为分析对象，包括精神分裂症、重度抑郁症、双相情感障碍和创伤后应激障碍(PTSD)。这些疾病的基因组数据来源于精神基因组学联盟(Psychiatric Genomics Consortium, PGC: https://www.med.unc.edu/pgc/)。针对上述精神疾病的全基因组关联研究(GWAS)数据，我们使用RStudio进行了精确提取。为提高研究的准确性，所选取的工具变量需与相应表型具有较强的相关性(P < 5 × 10⁻⁸)，并严格排除可能存在的连锁不平衡(LD r² < 0.1，窗口大小为10,000 kb)。

然而，鉴于不同精神疾病的GWAS数据发表时间和数据量存在差异，我们在选择工具变量时采用了不同的标准。例如，对于创伤后应激障碍(PTSD)，本研究对工具变量的筛选标准进行了调整，以P < 5 × 10⁻⁶和LD r² < 0.1 (窗口大小10,000 kb)作为选择依据，这一方法与以往相关研究保持一致[15] [16]。为了评估不同筛选标准可能引入的异质性，我们进行了敏感性分析。具体来说，我们在不同P值阈值和LD r²阈值下重复了工具变量的筛选过程，并比较了各组分析结果的稳定性和一致性。然后使用了I²统计量来评估不同工具变量选择标准对因果效应估计的影响，并确保所有工具变量与相应表型之间的关联强度足够，以减少弱工具变量对因果推断的潜在偏倚。有关这四种精神疾病的具体数据详见表1。

2.2. 胃肠道疾病的GWAS数据

本研究将四种常见的上消化道疾病——胃食管反流病、胃溃疡、十二指肠溃疡和慢性胃炎——作为研究的结局变量。与这些疾病相关的数据集详细来源于MRC-IEU数据库(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)，具体信息见表1。

Table 1. Information on GWAS data for psychiatric disorder and gastrointestinal

表1. 关于精神疾病和胃肠道的GWAS数据信息

表型	年份	研究人群	PMID	来源
精神分裂症	2022	欧洲人	35396580	Trubetskoy, V., et al. 2022, Nature
重型抑郁	2019	欧洲人	30718901	Howard, D.M., et al. 2019, Nature Neuroscience
双向情感障碍	2021	欧洲人	34002096	Mullins, N., et al. 2021, Nature Genetics
创伤后应激障碍	2019	欧洲人	31594949	Nievergelt, C.M., et al. 2019, Nature Communications
胃食管反流病	2021	欧洲人	34594039	https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ebi-a-GCST90018848
胃溃疡	2021	欧洲人	34594039	https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ebi-a-GCST90018851
十二指肠溃疡	2021	欧洲人	-	https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/finn-b-K11_DULC
慢性胃炎	2021	欧洲人	34594039	https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ebi-a-GCST90018825

2.3. 统计分析

本研究的统计评估使用R版本4.3.2和TwoSampleMR版本0.5.8软件进行。在进行孟德尔随机化(MR)分析之前，必须确保满足三个基本假设：1) 工具变量与研究暴露因素之间存在强相关性；2) 工具变量与任何将暴露因素与结局变量联系起来的混杂因素无关；3) 工具变量对结局的影响仅通过暴露因素介导[17]-[20]。

根据这些标准，我们精确提取了与精神疾病强相关的单核苷酸多态性(SNPs)，并同时排除了与胃肠道疾病有显著关联的SNPs。此外，来自暴露和结局数据集的SNP等位基因进行了协调，并排除了具有不兼容等位基因或表现出中等等位基因频率的回文SNPs。MR分析采用了五种不同的方法：随机效应逆方差加权(IVW)、MR-Egger、加权中位数、加权模式和简单模式，其中IVW方法的结果作为本研究分析的重点。IVW模型采用方差的倒数作为权重，值得注意的是，该回归不包含截距项[21]。当暴露与结局之间因果关系的P值小于0.05时，认为存在显著的因果关系。

研究中的异质性通过Cochran的Q统计量来量化，显著性水平设定为P < 0.05，表示存在异质性[22] [23]。为减少水平多效性可能带来的偏倚，使用了MR-Egger回归，如果截距的P值超过0.05，则推测不存在水平多效性[21]。此外，还进行了MR-PRESSO异常值检验，以确保效应估计的精确性[24]。为了进一步检验结果的稳健性，还实施了留一法敏感性分析，评估观察到的暴露与结局之间的关联是否可能受到单一SNP的影响。

3. 结果

3.1. 精神疾病与胃食管反流病(GERD)

通过利用与四种精神疾病和胃食管反流病(GERD)相关的GWAS数据，我们进行了两样本孟德尔随机化分析。正如图1所示，研究结果表明，重度抑郁症(采用逆方差加权方法，优势比[OR] = 1.505，95%置信区间[CI] = 1.349~1.679，P = 2.57 × 10⁻¹³)和创伤后应激障碍(PTSD) (OR = 1.180, 95% CI = 1.056~1.318, P = 0.003)与GERD的发生风险显著相关。

(a) 胃食管反流病；(b) 胃溃疡；(c) 十二指肠溃疡；(d) 慢性胃炎

Figure 1. Mendelian analysis results of the IVW method for 4 types of psychiatric and gastrointestinal disorders

图1. 4种精神疾病与胃肠道疾病IVW方法的孟德尔分析结果

此外，重度抑郁症与GERD之间的关联在采用其他方法(如MR-Egger)时，也得到了验证(如表2和图2)。值得注意的是，分析表明，这两组精神疾病之间没有发现多重效应或异质性的证据，进一步增强了这些关联结果的稳健性(如表2、附图1、附图2)。

Table 2. MR analysis of gastroesophageal reflux by MR Egger and weighted median methods

表2. 孟德尔随机化分析(MR Egger和加权中位数方法)对胃食管反流病的分析

表型	胃食管反流病
	MR Egger		Weighted Median		异质性	多效性
	OR (95% CI)	P值	OR (95% CI)	P值
重度抑郁症	2.60 (1.46~4.63)	0.002	1.47 (1.28~1.69)	2.68 × 10^−^8	0.034	0.064
创伤后应激障碍	1.00 (0.79~1.26)	0.962	1.03 (0.88~1.21)	0.667	0.461	0.140

Figure 2. Scatterplot of the effects of major depression and post-traumatic stress disorder on the risk of gastroesophageal reflux and gastric ulcers

图2. 胃食管反流病对重型抑郁和创伤后应激障碍的影响及胃溃疡对重型抑郁的影响散点图

3.2. 精神疾病与消化性溃疡

如图1显示，通过应用逆方差加权(IVW)方法，重度抑郁症患者表现出较高的胃溃疡发生风险(IVW：优势比[OR] = 1.294，95%置信区间[CI] = 1.133~1.479，P = 1.48 × 10⁻⁴)。在重度抑郁症的分析中，未发现工具变量之间存在显著的异质性(如表3)。此外，留一法敏感性分析确认了重度抑郁症与胃溃疡风险之间因果关系的稳定性，任何单一工具变量均未显著改变观察到的因果效应大小(如附图3)。

Table 3. MR analysis of gastric ulcers by MR Egger and weighted median methods

表3. 孟德尔随机化分析(MR Egger和加权中位数方法)对胃溃疡的分析

表型	胃溃疡
	MR Egger		Weighted Median		异质性	多效性
	OR (95% CI)	P值	OR (95% CI)	P值
重度抑郁症	1.06 (0.48~2.33)	0.879	1.28 (1.05~1.55)	0.010	0.576	0.620
创伤后应激障碍	-	-	-	-	-	-

相反，未发现其他研究的精神疾病与消化性溃疡之间存在显著的因果关联，这包括胃溃疡和十二指肠溃疡。

3.3. 精神疾病与慢性胃炎

在将四种精神疾病与慢性胃炎关联的两样本孟德尔随机化分析后，我们发现这些精神疾病与慢性胃炎的发生风险之间没有显著影响，正如图1所示。随后的分析涵盖了其余四种方法，也一致证实了这些结果。此外，我们的研究未发现数据集中存在异质性或多效性的情况，进一步强调了这些结果的一致性和可靠性(如附图4)。

4. 讨论

本研究是首次系统性地探讨精神疾病与胃肠道疾病之间因果关系的研究。在选择用于分析的精神疾病时，刻意排除了某些混杂因素。例如，主要流行于儿童中的注意力缺陷多动障碍(ADHD)未被纳入我们的研究范围[25]。此外，异食性——指饮食的变化可能直接导致胃肠道疾病——由于所食用食物种类的特殊性，未在本分析中考虑。我们的研究结果与先前的研究一致，显示重度抑郁症显著增加胃食管反流病(GERD)和慢性胃炎的发生风险。同样，创伤后应激障碍(PTSD)也被发现是GERD发生的重要风险因素，进一步丰富了精神疾病与胃肠健康交集的现有证据。

迄今为止，现有的病例对照和前瞻性研究未能充分阐明精神疾病与胃肠疾病之间的因果关系。我们的研究验证了先前临床研究中的一些观察结果，有助于更深入地理解这些复杂的相互关系。

抑郁症与GERD之间的病理性联系已通过几项荟萃分析得到证实[8]，这些研究普遍支持抑郁症与GERD之间存在显著关联。然而，现有文献中也存在不一致的发现。例如，Haug等人的观察性研究报告了抑郁症与GERD之间没有显著关联，而Kessing等人的研究则发现GERD并不会增加个体患抑郁症的风险[26]。这种差异可能源于观察性研究中难以避免的混杂因素，例如生活方式、药物使用或其他共病的影响。相比之下，我们的研究采用孟德尔随机化方法，通过遗传工具变量有效规避了混杂因素的干扰，从而更清晰地揭示了抑郁症与GERD之间的因果关系。这一发现与利用英国生物库数据进行的表型广泛孟德尔随机化研究结果一致，后者也发现重度抑郁症与非感染性肠胃炎风险增加相关[27]。这些结果共同支持了抑郁症在胃肠道疾病中的潜在致病作用。

关于抑郁症与GERD之间关联的潜在机制，现有研究提出了多种可能性。首先，抑郁症可能通过影响自主神经系统的功能，导致胃酸分泌异常或食管下括约肌松弛，从而增加GERD的风险。其次，抑郁症患者常伴随慢性炎症状态，这可能与促炎细胞因子(如IL-6和TNF-α)的释放直接或间接影响胃肠道功能有关。此外，抑郁症患者中常见的不良生活习惯(如吸烟、饮酒和不规律饮食)也可能在GERD的发生中起到中介作用。尽管我们的研究未直接探讨这些机制，但结果为未来的机制研究提供了重要的方向。

关于创伤后应激障碍(PTSD)与GERD之间的因果联系，临床研究较为稀少。然而，许多全基因组关联研究(GWAS)已发现与PTSD和GERD相关的特定单核苷酸多态性(SNP)和基因，例如与神经递质调节和炎症反应相关的基因。这些发现为探索PTSD与GERD之间的关系奠定了遗传基础。我们的研究进一步支持了PTSD与GERD之间的潜在因果联系，为未来这一领域的临床研究提供了新的见解。例如，未来的研究可以进一步探讨PTSD患者中是否存在特定的生物学标志物(如炎症因子或神经内分泌标志物)，这些标志物可能介导PTSD与GERD之间的关系。

本研究的主要优势在于其孟德尔随机化研究设计，特别是：1) 减小了由混杂因素和反向因果关系引起的偏倚；2) 通过利用公开的GWAS数据集提高了研究效率，减少了与观察性研究和随机对照研究相比所需的时间和财力。此外，本研究作为首次系统性地探索精神疾病与胃肠道疾病之间联系的研究，谨慎地排除了某些潜在的混杂因素，这一方面在先前的分析中未得到充分考虑。因此，我们的研究显著弥补了这些分析的局限性，为未来相关领域的研究设立了新的标杆。

尽管本研究具有许多优势，但也存在一定的局限性：1) 由于GWAS数据来自欧洲人群，因此我们需要进一步验证研究结果是否能够推广到不同人群，考虑到基因的异质性。2) 数据的全面性限制了我们分析中其他工具变量和结局变量的纳入。3) 由于工具变量的发表时间和数据量的差异，未能应用统一标准来选择SNP，这可能会对我们的研究结果引入一定的异质性。4) 此外，孟德尔随机化分析的固有限制使我们难以深入探讨观察到的关联背后的生物学机制。

5. 结论

总之，我们的研究表明，重度抑郁症显著增加了胃食管反流病和慢性胃炎的风险。此外，创伤后应激障碍与胃食管反流病的发生之间也存在显著关联。相反，我们的研究未发现其他精神疾病与胃肠道疾病之间存在实质性联系。

附录

Figure S1. Leave-one-out analysis between major depression and gastroesophageal reflux risk

附图1. 重度抑郁症与胃食管反流风险之间的留一法分析

Figure S2. Leave-one-out analysis between traumatic stress disorder and gastroesophageal reflux risk

附图2. 创伤性应激障碍与胃食管反流风险之间的留一法分析

Figure S3. Leave-one-out analysis between major depression and gastric ulcer risk

附图3. 重度抑郁症与胃溃疡风险之间的留一法分析

Figure S4. Heterogeneity analysis between four psychiatric disorders and chronic gastritis

附图4. 4种精神疾病与慢性胃炎的异质性分析

NOTES

^*通讯作者。