利伐沙班治疗CAVTE患者抗血栓有效性与安全性的Meta分析

Meta-Analysis of the Effectiveness and Safety of Rivaroxaban in the AntithromboticTreatment of Patients with CAVTE

摘要: 目的：系统评价利伐沙班治疗CAVTE的有效性和安全性。方法：采用计算机检索CNKI、Wanfang、维普、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase数据库，收集利伐沙班(试验组)对比安慰剂或常规治疗CAVTE相关的随机对照试验，检索时限为各数据库自建库起至2024年6月，利用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估表对纳入研究进行质量评价并提取数据，采用RevMan 5.3软件进行风险评估并进行Meta分析。结果：9项随机对照试验被纳入分析，包括1526例患者(试验组760例，对照组766例)。试验组药物为利伐沙班，对照组方案为安慰剂、VK拮抗剂、肝素制剂。结果显示，与对照组相比，口服利伐沙班能有效降低肿瘤患者的深静脉血栓复发率，差异有统计学意义[RR = 0.37, 95% CI: 0.17~0.79, P = 0.01]，在大出血率、全因死亡率、临床相关非大出血率、静脉血栓复发率、临床相关大出血率、肺栓塞率方面，差异均无统计学意义。结论：利伐沙班能有效降低肿瘤患者静脉血栓栓塞复发风险，安全性较好。

Abstract: Objective: To systematically evaluate the effectiveness and safety of rivaroxaban in the treatment of CAVTE. Methods: CNKI, Wanfang, VIP, PubMed, The Cochrane Library, Web of Science, and Embase databases were searched to collect randomized controlled trials of rivaroxaban (test group) versus placebo or conventional treatment for CAVTE, and the time limit for searching was from the establishment of the databases to June 2024. A quality assessment of the included studies was performed, and data were extracted using the risk of bias assessment form provided by the Cochrane Collaboration. Risk assessment and meta-analysis were performed using RevMan 5.3 software. Results: Nine randomized controlled trials were included in the analysis. Included were 1526 patients (760 in the test group and 766 in the control group). The drug in the test group was rivaroxaban, and the control regimen was placebo, parenteral anticoagulant bridging vitamin K antagonist, and parenteral anticoagulant. The results showed that compared with the control group, oral rivaroxaban effectively reduced the recurrence rate of deep vein thrombosis in oncology patients, and the difference was statistically significant [RR = 0.37, 95% CI: 0.17~0.79, P = 0.01], and in terms of the rate of major hemorrhage, all-cause mortality rate, rate of clinically relevant non-major hemorrhage, rate of VTE recurrence, rate of clinically relevant major hemorrhage, and rate of pulmonary embolism, none of the differences were statistically significance. Conclusion: Rivaroxaban can effectively reduce the risk of recurrence of CAVTE venous thrombosis with a good safety profile.

1. 引言

肿瘤相关静脉血栓栓塞症(Cancer-Associated Venous Thromboembolism, CAVTE)是肿瘤患者常见的并发症[1]，发病率为4%~20%，临床表现为深静脉血栓形成(Deep Venous Thrombosis, DVT)和肺栓塞(Pulmonary Thromboembolism, PE)。CAVTE的发生提示肿瘤患者的预后较差，是肿瘤患者第二大死亡原因[2]。CAVTE风险主要取决于癌症的类型、患者本身状态及治疗方式，既往有VTE史、癌症转移以及使用化疗或靶向治疗的患者均会显著增加CAVTE风险[3]。CAVTE可导致严重后果，如患者原发性肿瘤疾病的治疗延迟、住院周期延长、生活质量降低和医疗费用增加等。因此，对于癌症伴有静脉血栓的患者，选择合适、疗效且便利的药物至关重要[4]。

2022年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南和2019年版中国CAVTE预防和治疗指南均推荐使用NOACs和LMWH用于CAVTE的治疗。在临床实际应用中，注射用低分子肝素是预防与治疗CAVTE的标准疗法和首选方案[5]，但注射的不便与经济负担仍然是使用低分子肝素(Low-Molecular Heparin, LMWH)的主要障碍，在Hokusai Cancer研究中，15%的DOAC患者和4%的LMWH患者因“患者决定给药不便”而停止研究治疗[6]。不同的依从性可以解释有效性和安全性的差异，但也反映了现实世界中坚持长期静脉注射低分子肝素治疗的困难[7]。

目前，新型口服抗凝药如Ⅹa因子抑制剂类和直接凝血酶抑制剂等，包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依多沙班[8]，因疗效不低于LMWH，已被批准用于治疗普通人群的静脉血栓栓塞[9]。利伐沙班是首个口服高选择性、竞争性的直接Ⅹa因子抑制剂，可逆行性结合X因子活性位点，抑制凝血因子Xa活性，阻断凝血通路从而发挥抗凝作用[10]。利伐沙班作为一种新的抗凝药物相较于传统药物有着应用方便、个体差异小与抗凝稳定等新优势，随着利伐沙班在CAVTE预防与防治应用中的相关临床随机对照试验证据的增加，在治疗CAVTE领域，利伐沙班可作为LMWH的有效替代药物[11]。本研究采用Meta分析，比较利伐沙班与对照组用于CAVTE患者的疗效和安全性，旨在为明确利伐沙班在CAVTE患者中的预防和治疗地位及其临床用药提供循证参考。

2. 资料与方法

2.1. 文献检索

2.1.1. 检索策略

中文检索式为“利伐沙班”AND“肿瘤相关静脉血栓栓症”英文检索式为“Rivaroxaban”OR“5-chloro-N-(((5S)-2-oxo-3-(4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl)-1,3-oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene-2-carboxamide”OR“Xarelto”OR“BAY 59-7939”OR“BAY 59 7939”OR“BAY 597939”AND“Cancer-associated venous thromboembolism”OR“Tumor-associated venous thromboembolism”，根据不同数据库的要求调整检索策略。检索Wanfang、CNKI、维普、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、Embase等数据库的相关文献，同时以文献追溯和人工查阅文献等方法作为辅助。将所有检索得到的文献剔除重复的部分。

2.1.2. 检索范围

自建库至2024年6月。

2.2. 文献纳入与排除标准

1) 纳入标准：诊断为CAVTE；研究类型为RCT；干预措施为采用利伐沙班治疗，对照措施包括但不限于安慰剂、LMWH或其他非NOACs；结局指标包括：有效性指标(① 全因死亡率；② 静脉血栓复发率；③ DVT复发率；④ PE复发率)和安全性指标(⑤ 大出血率；⑥ 临床相关非大出血率；⑦ 临床相关出血率)。

2) 排除标准：非RCTs文献，即全文未提及随机，包括：回顾性研究、系统综述、病例报告、Meta分析、动物实验、药物代谢动力学研究、会议论文等；含有重复数据的研究，只保留数据最全或最新的研究；还未出现血栓栓塞肿瘤患者的预防用药；干预组使用多种NOACs，且结局无法区分是由哪种NOACs产生；无全文或数据不完整，无法利用的文献。

2.3. 文献筛选、偏倚风险评估及数据提取

由2位研究者独立完成文献筛选、偏倚风险评估及数据提取，交叉核对后若有分歧讨论解决，仍有分歧咨询第三方意见并达成一致。采用Endnote X9文献管理软件对检索文献去重，再根据纳入与排除标准对文献题目和摘要进行初筛，并对可能纳入的文献阅读全文后决定是否纳入。采用Cochrane系统评价手册推荐的随机对照试验质量评价标准进行方法学质量评价。数据提取包括纳入文献的第一作者、发表年限、研究设计、用药方案(试验药物、用法用量、给药时间、预防时机)和观察指标等。

2.4. 统计学处理

采用RevMan 5.3软件进行数据处理。二分类变量采用相对危险度(RR)效应量，以95 %可信区间(95% CI)表示；检验统计量Q，以I²评估各研究间的异质性。若I² < 50%，则认为各研究间无统计学异质性，选择固定效应模型；反之则有统计学异质性，选择随机效应模型。

3. 结果

3.1. 文献检索与筛选结果

共检索到534篇文献，去重后得到406篇文献，浏览题目和摘要后初筛得到31篇文献，阅读全文后最终纳入9篇文献。文献筛选流程见图1。

Figure 1. Flow chart of study screening and results

图1. 文献筛选流程及结果

3.2. 纳入研究基本特征

共纳入9篇文献[12]-[20]，其中6篇为英文文献，3篇为中文文献。发表年限为2014年至2023年，累计纳入患者1526例，试验组760例，对照组766例。利伐沙班组的剂量15 mg/bid、10 mg/qd或20 mg/qd，对照组药物剂量为依诺肝素40 mg/qd、低分子肝素100 U/kg/q12h、华法林或安慰剂。在纳入的研究中，使用的标准抗凝剂包括低分子肝素、华法林、依诺肝素、氟达肝素、达特帕林。对纳入的文献进行汇总分析，详见表1。

Table 1. Basic information about the included literature

表1. 纳入文献的基本情况

作者/年份	干预时间	随访时间(月)	病例数			年龄		试验药物		结局指标
			总例数	A	B	A	B	A	B
Chen, S.T. 2019	/	21	636	307	329	/	/	利伐沙班	华法林	①⑤⑦
Ahmat, A. 2021	2019.11~ 2020.5	12	80	41	39	57 ± 15.5	58 ± 15	利伐沙班	依诺肝素/ 氟达肝素	①②③⑦
Marshall, A. 2021	2013.9.6~ 2016.12.22	/	92	46	46	68 (32~87)	68 (30~87)	利伐沙班	安慰剂	①②⑤⑥
NCT 2021	2020.10~ 2022.3	/	228	114	114	54.0 ± 11.5	55.7 ± 11.2	利伐沙班	依诺肝素	①②④⑤⑥⑦
Palumbo, J.S. 2022	/	3	56	40	16	/	/	利伐沙班	肝素或VK 拮抗剂	①②③⑤⑥⑦
Planquette, B. 2022	2016.9~2018.1	3	158	74	84	62.9~77.8	62.7~78.7	利伐沙班	达特帕林	①②③④⑤
肖克2014	2012.1~2013.1	/	100	50	50	/	/	利伐沙班	低分子肝素	②
黄懿华2023	2019.1~2022.3	2	96	48	48	52.7 ± 12.3	52.9 ± 14.6	利伐沙班	常规处理	①③④⑤
李迪媛2023	2022.1~2022.6	/	80	40	40	57.8 ± 1.19	57.65 ± 1.24	利伐沙班	低分子肝素钠	②⑦

注：A试验组；B对照组。

9篇文献报道的肿瘤类型中，包括前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、胃肠道癌、胰腺癌等。其中排名前三的为妇科相关肿瘤、结肠癌、子宫癌，分别为94例、83例与74例，见表2。

Table 2. Tumor types included in the literature

表2. 纳入文献的肿瘤类型

作者/年份	总例 数	试验组	对照组	前列腺癌	结肠癌	乳腺癌	妇科相关	肺癌	子宫癌	胃肠肿瘤	白血病	肾脏	胰腺癌	淋巴瘤	食道癌	胆管癌	膀胱	卵巢癌	骨髓癌
Chen, S.T.	636	307	329
Ahmat, A.	80	41	39		14	12	24	11
Marshall, A.	92	46	46	5	20	16	2	8		3	2	3	2	10	7	1	3	6	2
NCT	228	114	114						62
Palumbo, J.S.	56	40	16
Planquette, B.	158	74	84	9	32	19		28	12		13	11	11
肖克	100	50	50
黄懿华	96	48	48			23	51			22
李迪媛	80	40	40		17		17	21		14
总计	1526	760	766	14	83	70	94	68	74	39	15	14	13	10	7	1	3	6	2

3.3. 纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入的9篇文献均提及随机，其中3篇文献只提及“随机”，定义为“未知风险”；3篇文献未描述盲法，故评价为“未知风险”；7篇文献未描述分配隐藏情况，故评价为“未知风险”；所有文献均未发现数据不完整及选择性报告，故评价为“低风险”。纳入分析的文献风险偏倚评价见图2。

4. Meta分析结果

4.1. 全因死亡率

7项研究[12]-[16] [19] [20]均报道了全因死亡率。两组患者无统计学差异[RR = 0.88, 95% CI: 0.62~1.25, P = 0.47]，说明利伐沙班组与对照组治疗CAVTE相比死亡发生率之间没有明显差异，见图3。

Figure 2. Risk of bias evaluation of included literature

图2. 纳入文献的偏倚风险评价

4.2. VTE复发率

7项研究[13]-[15] [17] [18] [20]报道了VTE复发率。在VTE复发率方面两组患者无统计学差异[RR = 0.78, 95% CI: 0.44~1.37, P = 0.39]，见图3。

4.3. DVT复发率

4项研究[15] [16] [19] [20]报道了DVT复发率。Meta结果显示在深静脉血栓复发率方面，两组患者存在统计学意义[RR = 0.37, 95% CI: 0.17~0.79, P = 0.01]，说明在治疗CAVTE中利伐沙班组的DVT复发率低于对照组，见图3。

4.4. PE复发率

3项研究[14] [16] [20]报道了PE复发率。在PE复发率方面，两组患者无统计学意义[RR = 0.56, 95% CI: 0.05~6.32, P = 0.64]，见图3。

4.5. 大出血率

6项研究[12]-[16] [20]报道了大出血率。Meta结果显示两组患者在大出血发生率方面无统计学差异[RR = 0.50, 95% CI: 0.06~4.44, P = 0.53]，见图3。

Figure 3. Meta-analysis forest plot of outcome measures for the two groups

图3. 两组患者在结局指标的Meta分析森林图

4.6. 临床相关非大出血率

3项研究[13]-[15]报道了临床相关非大出血率。Meta结果显示在临床相关非大出血率方面，两组患者无统计学意义[RR = 0.94, 95% CI: 0.11~7.85, P = 0.95]，见图3。

4.7. 临床相关大出血率

5项研究[12] [14] [15] [17] [19]报道了临床相关大出血率。Meta结果显示，在临床相关大出血率方面，两组患者无统计学意义[RR = −0.02, 95% CI: −0.08~0.03, P = 0.41]，见图3。

4.8. 发表偏倚

本研究纳入9篇文献中，有7篇文献报道了全因死亡率，对此7篇文献制作漏斗图，结果发现基本对称(见图4)，结果表明无明显偏倚。

Figure 4. Funnel plot of all-cause mortality indicators

图4. 全因死亡率指标的漏斗图

5. 讨论

恶性肿瘤是一种公认的获得性血栓病，而VTE与癌症患者发病率和死亡率增加有关，癌症患者发生VTE的风险比非癌症患者增加了4~7倍[21]。癌症的血栓形成状态是多因素的，但主要是由肿瘤相关的促凝剂直接释放驱动的。由于肿瘤侵袭、频繁的手术干预、内皮功能障碍，癌症患者的出血风险往往会增加，可导致患者生活质量下降、增加死亡风险等。在活动性癌症患者中，各种恶性相关因素(如癌症类型、原发部位、癌症分期或进展)、患者相关因素(如年龄、运动状态、合并症、低体重)和治疗相关因素(如骨髓抑制、激素治疗、手术、住院)都可能导致血栓和出血事件之间复杂的相互作用[22] [23]，从而影响抗凝治疗的疗效和安全性。肿瘤患者在治疗过程中，化疗药物的应用也使肿瘤患者发生VTE的几率增大，主要包括四种机制：1) 血管壁急性损伤；2) 内皮细胞非急性损伤；3) 自然凝血抑制物的减少(如蛋白S、蛋白C或抗凝血酶Ⅲ)；4) 血小板活化。虽然发病机制十分复杂，但通过查阅多方文献和资料大概可以概括出血液高凝状态、血管内壁损伤、血流动力学改变、抗凝和纤溶活性降低、肿瘤细胞促凝活性增强、肿瘤细胞与体内正常细胞相互作用、炎症反应7个方面[24]。除肿瘤相关因素外，肿瘤患者并发VTE的危险因素还包括患者自身因素和治疗因素。肿瘤的临床分期越高，通常表明其进展程度越严重，预后也相对较差[25]。肿瘤细胞能够直接生成凝血因子Ⅲ，进而激活凝血因子Ⅹ，这一过程无需依赖其他凝血因子的参与。此外，淋巴细胞介导的间接作用也可激活凝血系统，最终导致血栓的形成。因此，对CAVTE的管理具有挑战性。纳入Meta分析研究的肿瘤类型中，以妇科相关肿瘤、结肠癌、子宫癌占据高位。7篇文献报道了全因死亡率，大多数患者的死亡与癌症相关，在一定程度上增加了死亡风险。Palumbo, J.S. [15]与Planquette, B. [20]的研究中报道死因与癌症和病情恶化有关。恶性肿瘤的治疗通常涉及多种治疗手段，包括手术、化疗、激素替代疗法、输血、长期置管以及血管生成抑制剂的使用[26]。这些治疗方式可能引发患者的内皮损伤或高凝状态，从而增加VTE的发生风险，尤其是在使用铂类药物等化疗药物时更为明显。此外，化疗药物(如铂类衍生物和紫杉醇)以及血管生成抑制剂会干扰内皮稳态，促使内皮细胞生成，进一步加剧相关风险。多年来，癌症治疗的强化、新药、剂量和给药途径都发生了变化。一些新的癌症化疗药物对止血系统有血栓形成作用，但能提高癌症患者的生存率[27]。一项丹麦的队列研究表明，首次原发性癌症诊断后1年内VTE的风险增加，但这一增长伴随着死亡率的下降[28]。故有效地预防和治疗VTE可以减少肿瘤患者静脉疾病的发病率及因患VTE而导致死亡的几率。在确定治疗CAVTE患者的适当抗凝策略时，出血事件的管理是一个至关重要的考虑因素，特别是对于那些患有肠道或泌尿系统癌症的患者。SELECT-D试验[29]通过在大出血方面比较利伐沙班和LMWH，结果表明没有显著差异，但在大出血方面确实显示出数值上更差的结果，并且有明显更高的风险。Maryam等人通过比较Xa抑制剂与LMWH治疗混合癌和胃肠道癌的队列VTE的安全性和有效性，表明CAVTE患者的VTE复发血栓和出血风险，强调抗凝治疗的重要性和挑战性[30] [31]。最小化这些不良事件的风险不仅对优化患者身体质量至关重要，也可避免癌症治疗的中断或延迟。纳入的RCT结果显示，与常规治疗相比，使用利伐沙班可显著降低癌症患者的DVT复发率。在安全性方面，两组患者在大出血率、临床相关大出血率、临床相关非大出血率的差异均无统计学意义，本研究中纳入Meta分析的文献结果进一步证实利伐沙班的有效性与安全性。

纳入的文献中Palumbo, J.S. [15]试验仅针对于儿童群体。美国、加拿大、欧洲等国家已批准达比加群与利伐沙班药物用于患儿VTE的治疗和二级预防[32]，在Palumbo, J.S.试验3个月的治疗期间，未发生VTE复发或大出血，由于儿童和成人CAVTE并发症发生率差异的原因可能是多因素的，包括癌症类型、癌症治疗反应率、合并症、发育性止血和血管老化的差异。因此，Palumbo, J.S.试验将重点放在描述人口学、临床表现、抗凝治疗对血栓负担的影响、血小板减少时抗凝治疗的管理、侵入性手术和不良事件上，避免对利伐沙班和标准抗凝治疗进行正式的统计比较。因此，Palumbo, J.S.试验不能推断利伐沙班与标准抗凝相比的疗效或安全性，只能推断整体抗凝效果。Palumbo, J.S. [15]试验还得出，1人死亡是由于患者病情恶化，利伐沙班组1例与呕吐引起的Mallory-Weiss食管黏膜撕裂相关的CRNM出血。Marshall [13]等研究中11人死于癌症。大多数患者的死亡与癌症相关，在一定程度上增加了死亡风险，通过有效的预防和治疗VTE可以减少肿瘤患者静脉疾病的发病率及因罹患VTE而导致的死亡率。其中安慰剂组有6名患者，利伐沙班组有2名患者在6个月内VTE复发，安慰剂事件中有两个是偶发PE。利伐沙班组中1名肺癌患者和1名结直肠癌患者，分别在1个月和6个月出现大出血，均为上消化道出血，两者出血都没有导致死亡。安慰剂组中未出现大出血。利伐沙班组的两名患者在1个月和3个月发生CRNMB，原因是眼部瘀伤(胃原发)和乳头出血(乳房原发)。李迪媛[17]在其研究中指出，出血事件主要表现为大便潜血与牙龈出血，其中利伐沙班组2例，对照组9例。

本研究存在一定的局限性：① Meta分析的有效性结局纳入的研究数量较少，样本量小；② 本研究9篇文献中有2篇是关于特定人群(儿童与女性)，存在一定的偏倚。Meta分析初步认为，可能与随访时间短、样本量偏小有关，但也在一定程度上反应利伐沙班在CAVTE患者中使用的安全性。

声 明

该病例报道已获得病人的知情同意。

基金项目

国家卫生健康委医院管理研究所医疗质量(循证)管理研究项目(YLZLXZ24G039)；四川省医院协会青年药师科研专项资金项目(22009、YP2202419)；中国药学会科普研究重点项目(CMEI2024KPYJ(JZYY)00427)；攀枝花市科学技术局项目(2024ZD-S-28)；成都药学会药学科研项目(Cdyxky7021)；攀枝花市中心医院院内课题(202311)。

NOTES

^*通讯作者。