1. 引言
Dex是一种具有高度选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，属于α2受体激动剂三个亚型中的咪唑类；α2受体有α2A、α2B和α2C 3种亚型，广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统、自主神经节、重要脏器和血管组织等[1]。Dex与各亚型受体结合后会产生不同的效应结果：与α2A受体结合后，产生的是镇静镇痛、抗交感作用；与α2B受体结合后可使周围血管收缩，引起血压一过性升高；与α2C受体结合后可产生一些与情绪认知相关的效应，一定程度上有抗焦虑、躁动、认知障碍的功效[2]。Dex具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经兴奋、保护器官、增强麻醉药物效果且呼吸抑制较轻等作用，鉴于其有效性及安全性，Dex现已广泛应用于临床治疗中。本文从药物机制、临床用途等方面探索临床应用右美托咪定的研究进展。
2. 右美托咪定的镇静镇痛作用
Dex的镇痛镇静机制主要包括以下几个方面：
1) 激动α2受体：Dex主要通过激活中枢神经系统的α2肾上腺素受体，抑制神经元的过度兴奋，减少神经传导，从而降低疼痛感知[1]。第四脑室的蓝斑，是镇静和镇痛的主要部位，Dex显著降低蓝斑中的去甲肾上腺素浓度，蓝斑的传出神经作用于网状脊髓的下行纤维，能抑制脊髓水平的疼痛传递[2]。
2) 抑制神经递质释放：激活α2受体可以抑制去甲肾上腺素、谷氨酸等神经递质的释放，降低痛觉传导路径中的信号传递。α2-肾上腺素受体是A类G蛋白偶联受体超家族重要成员之一，主要分布在去甲肾上腺素能的神经突触上，Dex可通过调节去甲肾上腺素(NE)的释放参与镇痛、镇静、降温、降压等多种生理功能[2]。
3) 增强内源性镇痛机制：Dex可能通过增强内源性镇痛系统的作用[3]，例如增加内啡肽的释放，从而提升机体的自我镇痛能力。机体在一定因素刺激下可引起损伤性物质释放，并通过神经通路传递至大脑皮层，产生疼痛，而Dex能够通过α2-肾上腺素受体介导下抑制损伤性传递物质释放产生较好镇痛功效。
4) Dex还可以直接阻滞外周神经C纤维和A8纤维：产生镇痛作用[4]。
5) 改善睡眠与镇静[5]：Dex具有镇静作用，可以改善患者的舒适度，间接减轻疼痛感。Dex是美托咪定的活性右旋异构体，化学名称是α-4-0 (2,3二甲基乙基) H咪唑。Dex用于临床镇静时，它能作用于脑和脊髓的α2肾上腺素能受体，抑制神经元放电，产生镇静、镇痛、抗焦虑、器官保护等作用。DEX所产生的镇静效果呈现剂量依赖性，而且没有成瘾性，也没有明显的呼吸系统抑制作用。
以上这些机制使得Dex在临床上被广泛应用于麻醉和镇痛管理中。刘亚涛等[6]通过研究发现Dex可以抑制由醋酸诱导的大鼠急性炎症性内脏疼痛，同时也可以抑制与急性炎症性内脏疼痛的相关炎性因子的产生，他们认为Dex对于急性炎症性内脏疼痛的镇痛作用是通过抑制激活TRPV1通道、抑制ERK、TLR4信号传导来实现的。Dex可以有效地减少患者对于阿片类药物的需求。Dex联合右旋氯胺酮可显著减低癌症患者的疼痛程度、改善抑郁情绪，提高患者的生活质量[7]；联合舒芬太尼[8]、罗哌卡因[9]均可增强剖宫产患者围术期的镇痛效果。因Dex可以提供一种可唤醒镇静、镇痛且无呼吸抑制的镇静模式，目前已广泛应用于重症监护病房(成人和儿童)、急诊科、区域和全身麻醉、神经外科、牙科、儿科手术围术期的镇静、清醒插管、心脏手术等。有研究表明Dex在神经病学疾病的治疗中可利用其速效抗焦虑、镇痛、调节睡眠特性[10]。
3. 右美托咪定在围术期的器官保护作用
Dex对器官的保护作用机制主要包括以下几个方面：
1) 减轻缺血再灌注损伤：Dex在缺血状态下能够减轻心脏和脑组织的损伤，可能通过抑制炎症反应和氧化应激来实现[11]。
2) 抗炎作用：Dex可降低炎症介质的释放，如肿瘤坏死因子α (TNF-α)和白细胞介素-6 (IL-6)，从而减轻全身炎症反应[12]。
3) 改善微循环：通过促进血管舒张和改善微循环，Dex能够增强组织灌注，减少器官缺氧[13]。
4) 神经保护作用：在神经系统中，Dex可以通过调节神经细胞的凋亡与自噬，抑制神经炎症和氧化应激，并且能减轻麻醉药物所导致的神经损伤，从而起到保护神经作用[14]。
5) 镇静与镇痛作用：Dex提供的镇静效果有助于减少应激反应，从而间接保护器官。
这些机制使得Dex在临床上被广泛应用于各种需要器官保护的麻醉和重症监护场景中，例如肝肾等重要器官移植手术、体外循环手术等。体外循环手术时，心脏的缺血再灌注、内毒素及手术创伤等均可以引起强烈的炎症反应，损伤心肌及其他器官，杨逸成等人认为Dex可以通过改善微循环、减轻炎症和应激等途径发挥心脏保护作用，使得心脏手术患者在围术期获益[15]。在一些临床试验中，发现对比接受冠状动脉旁路移植术的患者，实验组麻醉诱导前予以Dex，对照组给等量的0.9%的氯化钠，实验结果表明实验组患者血清中的炎性因子显著低于对照组Dex可维持该类患者血流动力学稳定，保护心肌功能，促进患者术后转归。Dex可通过多种作用机制产生抗炎作用作用，对心、脑、肺、肾、肠、肝等多器官产生保护作用。有研究表明部分肝切除患者在麻醉科ICU期间应用Dex可减低患者焦虑，进而对肝脏功能起保护作用[16]。
4. 右美托咪定降低术后谵妄及躁动等不良反应的作用
Dex在预防术后谵妄和躁动等不良反应方面的机制主要包括以下几个方面：
1) 选择性α2腺苷能受体激动作用：Dex激活中枢α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放，进而调节蓝斑核等与觉醒、睡眠相关脑区的活动，产生自然非动眼睡眠样镇静，使患者易被唤醒，减少因深度镇静或者不适当唤醒导致的谵妄、躁动[17]。
2) 减轻应激反应：Dex可作用于下丘脑，抑制促肾上腺皮质激素释放激素的分泌，减少垂体释放促肾上腺皮质激素的分泌，避免因手术刺激引起机体应激时皮质醇等糖皮质激素的过度释放，减轻由此引发的代谢紊乱、免疫抑制等不良反应，从而减少心理和生理应激反应，降低谵妄发生的风险[18]。
3) 抗炎作用：右美托咪定通过抑制核因子-κB等炎症信号通路的激活，减少白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等炎症因子的产生和释放，减轻炎症级联反应，降低炎症对机体的损伤，从而减轻机体应激反应[19]，Dex通过减轻术后全身炎症反应，降低谵妄和躁动的发生概率。
4) 改善睡眠质量：Dex在镇静的同时可以改善患者的睡眠质量[20]，Dex能作用于下丘脑视前区的γ-氨基丁酸(GABA)能神经元，调节睡眠–觉醒周期。通过增强GABA的抑制作用，抑制觉醒相关神经元的活动，促进睡眠的发生和维持。围术期使用Dex有助于术后心理稳定，减少谵妄的发生。
5) 神经保护作用：Dex可通过降低脑代谢率、稳定脑血管张力、改善脑血流灌注等作用，维持脑内环境稳定，减少因脑缺血、缺氧或手术创伤等导致的脑损伤，减轻中枢神经系统的应激反应，减少神经元损伤和凋亡，从而降低术后认知障碍的风险[21]。
Dex成为目前临床上术后管理中有效的药物，能够显著降低谵妄、躁动急性疼痛等不良反应的发生率，通过改善患者睡眠质量机制等促进患者恢复，提升了患者的舒适度。谢静等[22]通过临床试验证实Dex复合地塞米松应用于老年股骨转子间骨折手术可以提高麻醉效果，维持血流动力学稳定，提高术后认知功能，降低不良反应的发生率。任晓卉[23]发现Dex用于硬膜外分娩镇痛时可有效减少产妇的疼痛和焦虑情绪；减少产妇分娩时过度的应激状态，对产妇及胎儿有保护性且并无不良影响；提高了分娩镇痛的临床满意度。
5. 右美托咪定增强麻醉药物作用效果及作用时间的作用
Dex增强麻醉药物效果的机制主要包括以下几个方面：
1) 选择性α2腺苷能受体激动：Dex通过激活中枢神经系统的α2受体，抑制去甲肾上腺素的释放，从而增强镇静和镇痛效果，降低麻醉药物所需的剂量[24]。
2) 镇痛协同作用：Dex通过激动脊髓和脊髓上水平的α2-肾上腺素能受体，抑制伤害性感受器信号传递，还可与阿片受体相互作用，增强阿片类药物镇痛作用，减少阿片类药物用量。Dex与麻醉药物联用时，可以在不同的作用机制下共同发挥镇痛效果，增强整体效能[25]。
3) 抑制神经兴奋性：Dex能够降低神经系统的兴奋性，减少对麻醉药物的耐受性，进一步增强其效果[26]。
4) 改善药物代谢：Dex可能通过影响血流动力学，改善麻醉药物的分布和吸收，从而提高其生物利用度[27]。
5) 降低疼痛阈值：Dex能够降低疼痛阈值，使得局麻药的镇痛效果更为明显，从而增强其整体效果[28]，手术创伤会引起中枢和外周痛觉敏化，使患者对疼痛更敏感，易引发烦躁、躁动等。右美托咪定可抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体等痛觉敏化相关机制，减少痛觉敏化，使患者疼痛减轻。
6) 促进局麻药的吸收：Dex可能通过改善局部血流量，促进局麻药的吸收和分布，提高其效能[29]。
7) 减轻炎症反应：通过抑制炎症介质的释放[30]，Dex有助于减少局部炎症反应，进一步增强局麻药的效应。
Dex以上机制使得Dex在麻醉管理中成为一种有效的辅助药物，减少围术期患者阿片类药物使用，有效降低了阿片类药物的成瘾性发生率，同时也减少了其他各类麻醉药物对于患者围术期所产生的不良反应。闫丽娜[31]、刘峰[32]等人通过临床试验观察到Dex在胃癌根治术中全身麻醉效果良好，能够减轻患者血流动力学指标和减少麻醉药物用量，且能加强术后镇静镇痛的效果。
6. 右美托咪定的不良反应
Dex的不良反应包括以下几种：
1) 镇静过度：可能导致患者过度镇静，影响呼吸和意识水平。
2) 低血压：由于其血管扩张作用，可能引起血压下降，尤其在快速静脉注射时。
3) 心率变化：可能导致心动过缓(心率降低)或心律不齐[33]。
4) 呼吸抑制：在高剂量下，可能导致呼吸抑制，尤其是在合并其他中枢神经抑制药物时。
5) 干口症：可能引起唾液分泌减少，导致口干。
6) 恶心和呕吐。
7) 皮肤反应：局部注射部位可能出现红肿或疼痛。
8) 焦虑或激动：虽然Dex一般具有镇静作用，但在某些情况下，可能会出现焦虑或躁动。
在使用Dex时，应密切监测患者的生理指标，以及时识别和处理潜在的不良反应。
7. 右美托咪定临床应用剂量
针对Dex在不同的临床应用场景中，有着不同的适用剂量：
1) 麻醉前镇静：一般在手术前10分钟开始通过静脉输注，负荷剂量为1.0 μg/kg，输注时间应超过10分钟，随后以0.2~0.7 μg/(kg∙h)的速度维持输注，以维持适当的镇静水平。
2) 全身麻醉诱导和维持：麻醉诱导时，静脉输注负荷剂量0.5~1.0 μg/kg，输注时间10分钟左右，可辅助其他麻醉药物进行诱导。麻醉维持过程中，与其他麻醉药物合用时，维持剂量为0.2~0.6 μg/(kg∙h)，根据患者反应和手术需求调整。
3) 区域麻醉辅助镇静：在实施区域麻醉时，可同时通过静脉输注Dex，负荷剂量0.5~1.0 μg/kg，输注10分钟，然后以0.2~0.5 μg/(kg∙h)的速度维持，可增强区域麻醉的镇静效果，减少患者术中焦虑和不适感。
4) 重症监护病房(ICU)镇静：在ICU内使用Dex来实现镇静的目的时，临床常用的负荷剂量通常为0.5~1.0 μg/kg静脉输注，输注时间大于10分钟。一般开始时的维持剂量为0.2~0.7 μg/(kg∙h)，根据患者的镇静需求和病情进行调整，可逐渐增加剂量至1.5 μg/(kg∙h)，以达到满意的镇静效果。
8. 小结
大量的临床应用都证实了Dex在各种医疗情境下的有效性和安全性。Dex的多种作用方式为临床工作提供了全面而行之有效的选择，在不同的情况下选择最适宜的用药方案。Dex可以有效实现患者围术期的镇静镇痛，保护重要器官等的同时降低躁动、谵妄等术后不良反应；围术期应用可缓解患者焦虑；通过静脉、神经阻滞、椎管内给药均可以减少麻醉药物用量，增强麻醉效果，减少术后镇痛药物的需求。在应用Dex的过程中，仍需警惕心动过缓、低血压等不良反应。Dex是一种具有巨大潜力的临床用药，为了更好地发挥其作用，确保安全使用，在扩展应用场景的同时需要认真评估，确定合适的剂量。
NOTES
*通讯作者。