肝性脑病的药物治疗研究进展

Research Progress on Drug Treatment of Hepatic Encephalopathy

摘要: 肝性脑病(Hepatic Encephalopathy, HE)是由严重肝功能障碍或门体分流引起的脑功能紊乱，主要表现为意识障碍、记忆力下降以及注意力不集中等缺陷的神经或精神方面的改变。常见于肝硬化、急性肝衰竭等患者。基于肝性脑病的发病机制尚未明确且药物治疗旨在减少氨的产生和吸收，改善症状并预防复发存在一定的局限性，并对患者的经济条件有较大的损耗。因此，笔者从中医和西医两个方向对治疗肝性脑病的药物进行综述，为寻找有效且符合患者经济条件的药物提供重要临床参考依据。

Abstract: Hepatic encephalopathy (HE) is a disorder of brain function resulting from severe hepatic insufficiency or portosystemic shunt, primarily manifested as neurological or psychiatric alterations including impaired consciousness, decreased memory, and inattention. It is commonly seen in patients with conditions such as liver cirrhosis and acute liver failure. Given that the pathogenesis of HE remains unclear and that pharmacological treatments, aimed at reducing ammonia production and absorption, alleviating symptoms, and preventing recurrence, have certain limitations and impose significant financial burdens on patients, the author conducted a comprehensive review of medications used in the treatment of HE from both traditional Chinese medicine (TCM) and western medicine perspectives. This review provides important clinical reference for identifying effective treatments that are also economically viable for patients.

1. 引言

肝性脑病(hepatic encephalopathy, HE)是由严重肝功能障碍或门体分流引起的脑功能紊乱[1]。其临床表现为意识障碍、记忆力下降以及注意力不集中等缺陷的神经或精神方面的改变[2]。有研究报道，轻度表达，即最小肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)发生在20%~80%的肝硬化患者中，MHE被认为是HE的临床前阶段，是肝硬化中一系列典型神经认知改变的一部分。其中约有30%~40%的晚期肝病患者会发生显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy, OHE)，主要取决于危险因素的不同[2] [3]。West Haven标准(WHC)是最常用于HE分级的标准。该分级系统区分了临床表现的HE的四个等级。在I级中，患者表现出缺乏关注和一些细微的性格变化，在II级中，发现的是时间定向障碍，在III级中，患者僵直但对刺激有反应，也会对地点和情况感到迷失方向。在IV级，患者处于昏迷状态[4]。既往有HE病史的患者经治疗回访后发现仍有较高的复发病率，反复如此，让患者的经济条件得到了严重的损耗[5]。由于肝性脑病临床症状严重，且治疗手段极其有限，在多数情况下最终的唯一选择是进行肝移植，但经济负担巨大，因此探索新的治疗模式迫在眉睫。本文将对HE的治疗药物进行综述。

2. HE的发病机制

现代医学对HE的发病机制尚未明确，较为复杂且与众多因素相关，其中包括氧化应激诱导线粒体损伤、高氨血症、神经递质失衡、炎症反应损伤、氨中毒、低钠血症及肠道菌群等[6] [7]。

经查阅文献后发现，中医典籍尚未明确记载肝性脑病这个疾病名称。但根据其发病时的认知功能下降、行为改变、轻微运动障碍以及嗜睡、昏迷等临床症状可以将其归属于中医的“昏迷”“肝厥”“癫狂”等症状[8]。张永霞认为肝性脑病病位主要在脑，并且与肝、脾胃、肾等脏腑均有相关联系，她认为肝性脑病的基本病机为邪毒郁里而化热，以灼伤津液，使得肝阴不足，而致肝火上炎，扰乱神明。另有学者表明其病机为脾虚肝郁所致脾胃运化功能失调等所致[9] [10]。

3. HE的药物治疗

3.1. 西医治疗

3.1.1. 乳果糖

肝性脑病发病机制尚未明确，现代医学主要认为的是氨在肝性脑病中有着很重要的作用。其治疗药物乳果糖的主要作用是通过降低肠道内PH值来减少氨的形成和吸收，从而促进肠道内益生菌的生长，进而改变肠道环境等机制来降低氨的水平[11]。另有研究表明乳果糖是唯一且能够有效逆转MHE、OHE进而减少氨的产生和改善HE患者生活质量的药物，其副作用会引起可耐受性[12]。有研究证实，通过服用乳果糖与安慰剂两组对比后发现，乳果糖组不仅降低了死亡率，也减少了复发性显性肝性脑病[13]。范静[14]发现通过乳果糖联合利福昔明治疗肝性脑病可有效抑制患者机体内的炎症反应，大大减轻了认知功能障碍。由此可见，将乳果糖与利福昔明联合用药，对患者改善临床症状，提高生存率有重大意义。

3.1.2. L-鸟氨酸/L-天冬氨酸

经研究发现，L-鸟氨酸/L-天冬氨酸通过促进尿素循环、谷氨酰胺合成和增强肝脏解毒功能，降低餐后或者空腹状态下血氨浓度，改善精神状态分级等方面的作用，从而改善肝性脑病[15]-[17]。另有研究发现，当L-鸟氨酸/L-天冬氨酸与乳果糖联合用药时，通过其生物活性使得氨排泄增加，并减少了机体对氨的吸收。不仅如此，L-鸟氨酸/L-天冬氨酸可以促进血氨的代谢的同时，修复受损的肝细胞，减轻炎症反应，促进机体恢复正常运转[18]。虽然L-鸟氨酸/L-天冬氨酸作为乳果糖和利福昔明治疗HE的补充措施，但是其也可降低发病率和死亡率，缩短患者的恢复时间和住院时间[19]。因此，L-鸟氨酸/L-天冬氨酸对联合其他降血氨药物治疗HE是否有效改善其临床状态提供了新的方向。

3.1.3. 利福昔明

利福昔明对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌，包括需氧菌和厌氧菌的感染具有杀菌作用，是广谱肠道抗菌素，其作用机制是它通过与细菌DNA依赖的RNA聚合酶的β-亚单位不可逆地结合，抑制细菌RNA的合成，最终抑制细菌蛋白质的合成，从而发挥杀菌作用。利福昔明抑制肠道细菌生长，减少氨和其他神经毒素的产生。还可通过抑制细菌分解含氮物质，减少氨的生成，减轻氨对大脑的毒性，改善屏障功能、调节菌群和抗炎等多重机制，从而有效治疗肝性脑病[20]。有研究显示，利福昔明在肝性脑病的治疗中相较于安慰剂，疗效显著更优，安全性相当，是明确有效的治疗选择，相较于乳果糖虽总体疗效相当，但在关键临床指标(EEG、PSE指数)和安全性上更具优势，可能成为更优的替代方案，尤其适用于需长期治疗或对乳果糖不耐受的患者[21]。

3.1.4. 菌群移植

HE与肠–肝–脑轴的改变、肠屏障功能障碍和肠道微生物菌群失调有密切关系，粪便微生物群移植会改善肠道中的生态失衡[22]。其治疗HE的机制为菌群移植通过恢复肠道菌群平衡、减少氨和神经毒素的产生、改善肠道屏障功能、调节免疫反应、促进短链脂肪酸生成以及减少内毒素血症等多重机制，有效治疗肝性脑病[23] [24]。经相关研究报道，HE患者菌群移植会使得认知功能显著的提升，运动障碍得以下降。并且通过研究进一步发现菌群移植胶囊对患者安全且具有良好的耐受性以及对粪便菌群、胃肠黏膜以及脑功能均有影响。服用菌群移植胶囊后，有益菌的丰富度得到了显著提高，有害菌明显降低，肠道内黏膜菌群多样性随之增加[25] [26]。李变玲等[27]通过对微生态制剂益生菌治疗HE方向进行深入了解后发现，相对于传统药物乳果糖和利福昔明，肠道菌群治疗HE是多靶点进行调节，且副作用较小，经过菌群移植后认知功能得到明显改善。姚俞昊等人[28]通过分析得出益生菌和乳果糖等药物在治疗HE方面各有优势。益生菌在调节肠道微生态和预防OHE方面表现出色，且安全性较高，但缺乏大规模研究支持；乳果糖则具有明确的临床应用经验和短期疗效，但耐受性和长期疗效可能受限。在实际治疗中，可以根据患者的具体情况选择单一治疗或联合治疗方案。因此，要进一步讨论不同菌群治疗HE的临床疗效，需要更多的临床验证。

3.1.5. 脂质体支持下的腹膜透析

有研究表明，使用跨膜pH梯度的脂质体进行腹膜透析是利用腹膜的弥散和超滤作用，清除体内的代谢废物、纠正水电解质失调。在HE的治疗中，腹膜透析可以有效地清除体内的氨和其他有毒物质。通过透析，还可以纠正酸中毒和电解质紊乱，进一步稳定内环境。另有研究报道，脂质体支持的腹膜透析可以降低人工诱导下的高氨血症动物的血浆氨水平[29]。Giovanna Giacalone [29]在研究中证实了跨膜pH梯度的脂质体可有效去除体内氨，为HE患者找到了新的有前途的护理标准。Kevin Hart [30]研究发现脂质体支持的透析技术(LSPD)显著降低了血浆氨浓度和脑水肿。由于HE主要是体内氨浓度变化导致，由此我们可以推断出不同梯度浓度的脂质体进行的腹膜透析可以成为HE治疗的新的希望。

3.2. 中医治疗

3.2.1. 宽筋藤治疗HE

宽筋藤是防己科青牛胆属的植物，别名包括伸筋藤、无地根、青筋藤。其藤茎常作为中药使用，具有祛风止痛、清热解毒、活血通络等功效。研究显示，宽筋藤提取物可以抑制神经炎症大鼠炎性因子表达水平，减轻神经炎症导致的认知功能损伤，提高大鼠学习记忆能力[31]。刘晓芳等[32]对宽筋藤化学成分及药理作用研究发现，其具有保肝、抑菌的作用。侧面突出其可能对治疗HE有效果，但仍需进一步科学实验论证，由此方向可进一步拓展中药藤类药物为治疗HE提供了良好的治疗思路。

3.2.2. 安宫牛黄丸治疗HE

安宫牛黄丸是由君药：牛黄、麝香，臣药：犀角、黄连、黄芩、栀子，佐药：朱砂、珍珠、郁金、雄黄、冰片，使药：蜂蜜等共同组成，其功效为清热解毒、镇惊开窍、重镇安神，是治疗热陷心包的常用方[33]。通过现代药理学研究结果证实，安宫牛黄丸中的牛黄、黄芩、黄连和珍珠等都具有镇静、解热、抗惊厥、保肝、抗炎等多种功效，不仅如此，该方对细菌内毒素性脑损伤具有一定的保护作用，可治疗高热惊厥、中风昏迷、急性脑血管病、HE等疾病[34]。郭炎等[34]发现安宫牛黄丸可以显著促进脑代谢，减轻昏迷等症状。虽然在临床运用治疗HE缺乏大量实验支撑，但是其作为辅助联合其他药物治疗HE仍是不错的临床选择。

3.2.3. 中医药灌肠疗法

三黄汤：研究显示，三黄汤灌肠可以通过促进肠道蠕动，增加排便次数，从而加速肠道内有毒物质的排出，减少肠道对氨等有毒物质的吸收，降低血氨水平。还可以促进有益菌的生长，改善肠道微生态平衡，有利于减少肠道内有毒物质的生成和吸收。通过促进肠道排毒和改善肠道微环境，可以有效降低血氨水平，从而减轻肝性脑病的症状。临床研究也表明，使用三黄汤灌肠的肝性脑病患者，其血氨水平显著低于未使用三黄汤灌肠的患者。同时，三黄汤中的药物成分还具有一定的保肝作用，可以保护肝细胞免受进一步损伤[35]。钟瑞熙等[36]通过实验发现三黄泻心汤(大黄12 g，黄芩6 g和黄连6 g)不仅能减少大鼠昏迷时间，还能有效降低脑部炎症，改善大鼠HE症状。这为后期进一步研究三黄泻心汤如何影响HE的发病机制提供了新的研究思路。

大黄煎剂：由醋制大黄30 g和乌梅30 g组成，研究发现大黄煎剂治疗肝性脑病的机制是多方面的，包括降低血氨水平、调节肠道菌群、抗炎、抗氧化、改善肝功能、调节神经递质以及促进肠道排毒等。这些作用机制共同发挥作用，减轻肝性脑病的症状和病理过程。另有研究发现大黄煎剂对MHE血清代谢物谱无明显影响，但降低乙肝肝硬化并发MHE内毒素、血氨及改善肝功能效果显著[37] [38]。

王萌等[39]发现大黄煎剂喂养的大鼠通过检测后发现，大鼠体内有益菌群增多，有害菌群减少，同时肠道中炎症减少。张广发等[40]研究发现大黄煎剂可有效改善大鼠肝脏细胞炎性浸润，精神状态明显好转。由此推测，大黄煎剂是否通过抑制肠道内炎症反应，从而改变肠道内菌群的种属，进而使得大鼠HE症状改善，仍需进一步实验验证。

承气汤类方剂：运用加味小承气汤(生大黄30 g，枳实15 g，厚朴30 g，败酱草30 g，大腹皮20 g，乌梅30 g)保留灌肠，能较快降低血氨水平，改善神志。承气汤类方剂治疗肝性脑病的机制是多方面的，包括降低血氨水平、调节肠道菌群、抗炎、抗氧化、改善肝功能、调节神经递质、促进肠道排毒以及改善肠道屏障功能等。这些作用机制共同发挥作用，减轻肝性脑病的症状和病理过程[41] [42]。刘永秀[43]通过“肝通阳明”从肝肠角度，发现泻热逐瘀、润肠通腑论治HE效果显著。

攻下开窍方：采用攻下开窍方(乌梅30 g，生大黄30 g，蒲公英20 g，煅牡蛎20 g，石菖蒲30 g，芒硝20 g)联合乳果糖口服溶液保留灌肠改善肝功能指标，保护肠道黏膜屏障功能，提高HE的临床治疗效果[44]。

3.2.4. 中医药提取物

在研究中发现，在氮代谢的调节过程中，中药提取物隐丹参酮发挥着积极作用。以大鼠为实验对象，当隐丹参酮进入大鼠体内后，能与肝脏、脑组织以及血液中的氮相结合，形成结合物并排出体外。这样一来，肠道中有害菌因氮源减少，无法产生过多的氮并累积，有效降低了肠道内氮的含量。同时，隐丹参酮还展现出促进神经细胞内源性再生的功效，为神经系统的修复和功能改善提供了新的可能[45]。枸杞中的主要活性成分枸杞多糖，能够抑制肝脏和脑组织中炎症信号通路的转导，从而降低血氨和炎症介质的水平，改善HE的神经炎症损伤[46]。黄芩作为传统的清热解毒类中药，在各类炎症性疾病的治疗中应用广泛。它的主要活性成分黄芩苷，属于黄酮类化合物，不仅可以抗炎，还起到一定程度下保护神经的作用[47]。研究发现，黄芩苷通过NF-κB信号通路影响炎症因子进而能逆转患有MHE大鼠的突触发生和记忆缺陷[48]。白芍是治疗肝病常用的中药材，具有柔肝缓急、和血止痛的功效。现代药理学研究发现其主要成分为白芍多糖，有抗炎和免疫调节作用。在白芍多糖对自身免疫性肝炎小鼠治疗效果的实验中，研究发现白芍多糖能够有效调节异常升高的白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6))和白细胞介素-10 (interleukin-10, IL-10)水平，使其回归正常范围。这一过程的核心机制在于白芍多糖能够抑制NF-κB信号通路的激活，具体表现为降低模型小鼠体内核因子κB p65亚基(nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells p65, NF-κBp65)以及KB抑制蛋白激酶α/β (inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit alpha/beta, IKKα/β)的磷酸化水平。通过这一系列作用，白芍多糖减少了炎症相关细胞因子如IL-6和IL-10的表达，进而有效抑制炎症反应[49]。柴胡具有疏肝解郁、和解表里、升阳举陷等功效，其主要化学成分为柴胡皂苷经研究表明，可以下调NF-κB信号通路的活化，进而抑制小胶质细胞中的白细胞介素-1β (interleukin-1 beta, IL-1β)、IL-6的释放，减少NF-κB p65的mRNA诱导，有效减少神经炎症引发的神经退行性变[50]。由以上中药的作用机制发现，大部分中药都是通过改变调节氮代谢、抗炎、神经保护和免疫调节等方面来实现多靶点多途径治疗HE，但机制较为复杂，难以准确掌握具体成分起作用，且可能存在个体差异，需进一步验证。中药其优势在于副作用小，相对安全，且患者易获取。

3.2.5. 针灸治疗

现代医学研究揭示，针灸特定穴位在治疗肝性脑病方面展现出了显著疗效。肝性脑病的发病与肝、脾胃、肠及脑等多个脏腑的功能紧密相关。脾胃有着非常重要的作用，其中脾负责气血的生成，胃则是水谷与气血的汇聚之地，共同调节机体气机。通过针刺手足阳明经脉上特定的穴位，能有效调节人体气血，对于因气血在脑部瘀滞或逆乱引发的神志异常具有明显治疗效果[51]。进一步的研究指出，古代医家孙思邈所记载的十三鬼穴中的承浆穴，作为任脉与足阳明胃经的交汇点，以及脾经的隐白穴、手阳明大肠经原穴的合谷以及合穴的曲池、足阳明胃经的颊车穴等，针刺这些穴位能够疏通胃肠气机，促进肠道蠕动，减少氨吸收并增加其排泄，从而有效降低血液中氨浓度，改善肝性脑病患者的精神状态。此外，研究还发现，采用隔姜灸的方法能够提升轻微型肝性脑病模型大鼠的空间记忆与学习能力。无论是隔姜灸还是乳果糖灌胃，都能增强大鼠的空间探索能力，减轻肝功能损害，并提升海马组织的抗氧化能力、促进脑部气血流通、改善脑窍功能[52] [53]。由此可见，针灸作为一种传统中医疗法，在治疗HE中展现出显著的多靶点调节、改善肠道功能、促进脑部气血流通和增强抗氧化能力等优势。但其疗效可能因个体差异较大，且缺乏大规模临床试验支持，且作用机制尚未明确，限制了其在临床上的广泛应用。

4. 总结与展望

总之，中医药治疗因其疗效显著、靶点多、副作用少等优势，许多中医药制剂正在被开发并应用于HE的治疗。通过对肝性脑病发病机制以及药物治疗的进一步研究，未来可能会有更多针对肝性脑病发病机制中特定靶点的新型药物被研发出来，如能够更有效地降低血氨水平的药物、调节神经递质平衡的药物等。随着对肝性脑病病理生理机制的更深入了解，未来可能会实现根据患者的遗传背景和代谢特点进行精准治疗，从而提高治疗效果。肝性脑病的未来治疗将更加注重个性化、综合化和跨学科合作。随着医学研究的不断深入和新技术的不断涌现，相信未来肝性脑病患者的康复前景将会更加光明。

基金项目

中医药传承与创新发展专项经费–中医药适宜技术开发与推广项目(2024004-14)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。