高脂血症性胰腺炎的病理机制与综合管理研究进展

Advances in Pathological Mechanisms and Comprehensive Management of Hyperlipidemic Pancreatitis

摘要: 高脂血症性胰腺炎(HLP)是急性胰腺炎的重要亚型，占所有病例的12%~20%，以血清甘油三酯(TG)急剧升高(≥11.3 mmol/L)为特征，病死率高达20%~30%。其核心机制涉及脂质代谢异常、游离脂肪酸(FFA)介导的线粒体损伤、炎症级联反应及微循环障碍，遗传因素(如LPL、APOC2基因突变)与代谢性疾病(糖尿病、肥胖)显著增加复发风险。急性期治疗以胰岛素联合低分子肝素降脂为主，血液净化技术(血浆置换、双重滤过)可快速清除TG及炎症介质；长期管理需强化血脂控制(TG < 2.3 mmol/L)，结合贝特类药物、靶向治疗(ApoC3抑制剂、ANGPTL3单抗)及生活方式干预。本文系统阐述HLP的病理生理机制、治疗策略及复发防控，强调个体化精准管理的重要性，为临床实践提供理论依据。

Abstract: Hyperlipidemic pancreatitis (HLP), accounting for 12%~20% of acute pancreatitis cases, is characterized by a rapid increase in serum triglycerides (TG ≥ 11.3 mmol/L) with a mortality rate of 20%~30%. Its pathogenesis involves lipid metabolism disorders, free fatty acid (FFA)-mediated mitochondrial dysfunction, inflammatory cascades, and microcirculatory disturbances, while genetic factors (e.g., LPL and APOC2 mutations) and metabolic diseases (diabetes, obesity) significantly increase recurrence risk. Acute-phase management focuses on insulin combined with low molecular weight heparin for lipid reduction, supplemented by plasmapheresis or double-filtration plasmapheresis to rapidly clear TG and inflammatory mediators. Long-term strategies require strict lipid control (TG < 2.3 mmol/L) through fibrates, targeted therapies (ApoC3 inhibitors, ANGPTL3 monoclonal antibodies), and lifestyle modifications. This review systematically outlines the pathophysiological mechanisms, therapeutic approaches, and recurrence prevention of HLP, highlighting the importance of personalized precision management to guide clinical practice.

1. 引言

急性胰腺炎(Acute Pancreatitis, AP)是一种常见的消化系统疾病，主要表现有腹痛、恶心、呕吐、发热、胰酶升高等。近期研究发现，高脂血症型胰腺炎(Hyperlipidemic Pancreatitis, HLP)的发病率越来越高，目前已超过酒精性胰腺炎，成为诱发AP的第三大常见原因[1] [2]。其核心病理特征为血清TG水平急剧升高(≥11.3 mmol/L) [2]，导致胰腺微循环障碍和多器官功能衰竭，病死率高达20%~30% [3]。近年来，随着降脂药物、血液净化技术的进步及靶向治疗的应用，HLP的诊疗取得显著进展。本文基于最新临床研究，系统阐述其病因、机制及治疗策略。

2. HLP的发病原因

HLP的发病与遗传性脂蛋白代谢缺陷密切相关，主要分为原发性与继发性脂蛋白代谢异常。

2.1. 原发性脂蛋白代谢异常

HLP的发病与遗传性脂蛋白代谢缺陷密切相关。根据Fredrickson分型，I型HLP由脂蛋白脂肪酶(LPL)或载脂蛋白C-II (ApoC-II)基因突变导致，儿童期即可反复发作胰腺炎[1] [4]，血清甘油三酯(TG)常>22.6 mmol/L。IV型HLP则与多基因遗传及环境因素(如高脂饮食)交互作用有关，以极低密度脂蛋白(VLDL)升高为主，占HLAP病例的60% [5]。基因多态性研究显示，LPL基因内含子8的HindIII多态性(H2等位基因)与高TG血症显著相关，H2H2基因型的患者TG水平更高[6]。

2.2. 继发性脂蛋白代谢异常

继发性因素主要包括糖尿病、酒精、药物等。1型糖尿病因胰岛素缺乏导致LPL活性下降[7]，而2型糖尿病因胰岛素抵抗促进肝脏游离脂肪酸(FFA)合成[8]。酒精则通过刺激乳糜微粒分泌及VLDL合成增加TG水平[9]，糖皮质激素和噻嗪类利尿剂可加重脂代谢紊乱[10] [11]。此外，高脂饮食、肥胖及代谢综合征也是重要诱因[12] [13]。

2.3. 诊断标准

HLP的诊断需符合急性胰腺炎(AP)临床表现，且血清TG ≥ 11.3 mmol/L，或TG 5.65~11.3 mmol/L伴乳糜血[1]。极高TG组(>11.3 mmol/L)患者更易合并脂肪肝(52.5%)和重症胰腺炎(SAP, 16.4%)，但病死率与普通升高组无显著差异[14]。

3. HLP的发病机制

高脂血症型胰腺炎(Hyperlipidemic Pancreatitis, HLP)的病理生理机制研究近年来也取得了显著进展，主要集中在脂质代谢异常、炎症反应激活、细胞损伤和组织修复等多个方面。

3.1. 脂质代谢异常与游离脂肪酸(FFA)的脂毒性

高脂血症性急性胰腺炎(HLP)的核心病理机制已被多项研究证实与甘油三酯(TG)分解产生的游离脂肪酸(FFA)蓄积密切相关。学者发现，FFA的毒性作用不仅直接损伤细胞，还可通过代谢紊乱引发多层次的病理生理反应。例如，最新研究在线粒体层面观察到FFA对复合物I (NADH脱氢酶)和复合物V (ATP合酶)的功能具有显著抑制作用，这种作用导致氧化磷酸化过程中断，并伴随ATP耗竭和活性氧(ROS)的爆发，最终触发胰腺腺泡细胞凋亡[15]。此外，研究者通过钙成像技术证实FFA通过激活IP3受体和兰尼碱受体(RyR)，促使内质网钙库释放，使细胞内钙离子浓度升高至正常值的3~5倍[16]。这一过程中，钙超载通过激活caspase-12通路进一步扩大胰腺细胞的凋亡效应[17]。值得注意的是，目前大多数机制研究基于LDLR^-/-小鼠模型，而人类胰腺细胞对FFA的敏感性可能存在种属差异[18]。体外实验数据显示，当FFA浓度超过500 μmol/L时，细胞存活率下降超过50% [19]，但临床中FFA水平与损伤程度的量效关系仍需更多人群研究验证。

3.2. 炎症反应的激活

在炎症反应层面，FFA的致病作用被进一步扩展至免疫系统调控。FFA通过激活胰腺星状细胞和巨噬细胞，释放炎症因子(如IL-1β、TNF-α等)，导致胰腺组织的炎症反应和坏死[20]。研究团队发现，FFA不仅能直接激活Toll样受体4 (TLR4)并引发NF-κB通路信号级联反应，还可诱导巨噬细胞发生M1极化。STAT3磷酸化驱动的表型转化显著促进了IL-1β、TNF-α等促炎因子的分泌[21]。这一过程与肠道微环境的改变可能存在协同效应。研究数据表明，高脂血症患者的肠道菌群失调特征会导致脂多糖(LPS)经门静脉迁移至胰腺，进而激活NLRP3炎性小体[22]。尽管TAK-242在临床前研究中展现出优异的TLR4信号阻断能力，可显著抑制LPS诱导的TNF-α、IL-6等关键炎症因子生成(IC50 = 1.1~11 nM) [23]，并阻断TLR4与适配体分子的相互作用，但其在脓毒症III期临床试验中未能降低IL-6水平或改善28天死亡率(P = 0.15~0.26)。提示炎症靶点选择需兼顾组织特异性与系统安全性。

3.3. 胰腺微循环障碍

高脂血症性急性胰腺炎还与胰腺微循环障碍密切相关。FFA的积累会导致胰腺微循环障碍，进一步加重胰腺组织的缺血缺氧状态，从而加剧炎症反应和细胞损伤。学者通过血管通透性实验发现，FFA通过抑制ZO-1和occludin蛋白表达，导致内皮细胞连接破坏，使血管通透性指数升高2.8倍[24]。同时，动物实验显示FFA上调组织因子(TF)和PAI-1表达可增加纤维蛋白沉积的风险[25]。HLP患者的微血管密度、血流速度、内皮细胞功能等均可能导致微循环血流阻力增大、流速减缓。伴随而来的内皮功能障碍与炎症因子水平升高，共同加剧了微血管稀疏化。这种微循环恶化促使血清游离脂肪酸(FFA)堆积至500 μmol/L阈值，触发线粒体β氧化超载，导致活性氧(ROS)生成增加40%及ATP合成效率下降，形成“血流受阻–缺氧-FFA毒性”的恶性循环，进一步加剧FFA的线粒体毒性作用[26]。

3.4. 基因多态性与遗传因素

遗传学研究为HLP的个体化防治提供了新的方向。全基因组关联分析(GWAS)识别出多个关键风险位点，其中脂蛋白脂酶基因LPL基因rs328 (S447X)的功能增益性变异通过增强酶活性与稳定性，显著改善甘油三酯(TG)代谢[27]。另一项队列研究证实，APOA5基因rs651821突变使重症胰腺炎风险升高3.2倍[28]。值得注意的是，CFTR基因F508del突变患者的HLP发生率较野生型高8.217倍，学者推测APOA5变异增加了特定地区人群对HLAP的易感性[29]。然而，现有遗传研究仍存在局限性，例如多数研究存在样本量不足[30]，且未量化基因与高脂饮食等环境因素的交互作用，未来需通过扩大队列规模完善风险预测模型。

4. HLP的治疗

4.1. 早期治疗

在急性期管理中，常规支持治疗(包括禁食、液体复苏及镇痛)是HLP治疗的基石但存在局限性。队列研究证实，单纯禁食联合液体复苏可使轻症患者血清TG水平从基线 ≥ 11.3 mmol/L平均下降50%~60%，但仅30%~40%的病例在72小时内达到≤5.65 mmol/L的安全阈值[31]。因此，对于基线TG > 22.6 mmol/L或合并多器官功能障碍的患者，需在24小时内启动血浆置换等强化干预，以实现快速降脂及炎症评分方面的显著改善[32]。

4.2. 胰岛素与肝素联合治疗

胰岛素主要通过双重机制发挥降脂作用：一方面，其通过抑制激素敏感性脂肪酶(HSL)和脂肪甘油三酯脂肪酶(ATGL)，阻断脂肪细胞内的脂解过程，减少游离脂肪酸(FFA)释放，从而降低胰腺脂毒性损伤风险[21]；另一方面，胰岛素可激活脂蛋白脂肪酶(LPL)，促进富含甘油三酯的脂蛋白(如乳糜微粒、极低密度脂蛋白)的分解，加速外周组织对FFA的摄取[7]。临床实践数据显示，持续静脉输注胰岛素(0.1~0.3 U∙kg⁻¹∙h⁻¹)是控制高血糖和改善脂代谢的核心措施。研究显示，强化胰岛素治疗可使多数患者血糖稳定于7.8~10.0 mmol/L，同时通过抑制脂肪分解降低血清TG水平。对于基线TG ≥ 11.3 mmol/L的病例，联合血浆置换可显著提升降脂效率，但血糖波动需严密监控：当血糖 < 5.6 mmol/L时，指南推荐补充5%葡萄糖溶液，并动态调整胰岛素剂量以维持血糖于4.4~8.3 mmol/L [33]。值得注意的是，胰岛素治疗对合并糖尿病的HLAP患者具有明确获益，但其在非糖尿病患者中的应用价值尚未统一。

在肝素辅助治疗方面，肝素可通过刺激内皮细胞释放LPL增强乳糜微粒降解，但其作用存在局限性：肝素诱导的LPL释放会加速肝脏对LPL的清除，导致组织储存的LPL耗竭，进而引发反跳性高甘油三酯血症(HTG)。此外，肝素可能增加胰腺出血风险，尤其在合并凝血功能障碍或坏死性胰腺炎患者中需慎用。目前临床多采用低分子肝素(如依诺肝素40 mg/d)联合胰岛素的方案，一项观察性研究发现，低分子肝素联合胰岛素组(联合组)治疗后的TG降幅显著优于单纯胰岛素组且联合组Ranson评分改善更显著[34]。

4.3. 血液净化技术

血液净化技术通过直接清除循环中的TG、FFA及炎症介质，在重症HLAP治疗中具有独特优势，见表1。根据作用机制及适应症的不同，主要分为以下几类。

4.3.1. 血浆置换(Plasma Exchange, PE)

PE可选择性去除富含TG的乳糜微粒及大分子炎症因子(如IL-6、TNF-α)，单次治疗即可使TG水平下降50%~80% [35]。研究显示，早期(发病24小时内)行血浆置换(PE)的重症HLAP患者，其APACHE II评分较对照组显著降低，可能是通过抑制全身炎症反应间接减少器官衰竭风险[36]。PE适用于TG > 22.6 mmol/L、合并高黏滞血症或快速进展性多器官功能障碍患者，但需注意PE的高成本及血浆资源依赖性限制了其在资源匮乏地区的应用。

4.3.2. 双重滤过血浆置换(DFPP)

相较于PE，DFPP通过二级滤过系统选择性清除大分子脂蛋白，在降低TG的同时还能保留白蛋白等有益成分，尤其适用于需反复治疗或存在输血禁忌的患者[37]。然而，DFPP虽可快速降脂，但部分患者在停药后48小时出现TG反跳，需联合贝特类或PCSK9抑制剂维持疗效，且设备要求高，目前仅推荐在资源充足的中心开展。

4.3.3. 血液灌流(Hemoperfusion, HP)

HP采用吸附剂直接清除血液中的炎症介质(如内毒素、IL-1β)，适用于合并腹腔感染或脓毒性休克的HLAP患者。临床研究证实，HP联合持续肾脏替代治疗(CRRT)可显著降低患者APACHE II评分(P < 0.01)，并缩短重症监护病房停留时间[38]。

4.3.4. 连续性肾脏替代治疗(CRRT)

CRRT通过持续清除中小分子毒素及调节液体平衡，对合并急性肾损伤或代谢性酸中毒的患者具有重要价值。杨美娟等的研究表明，CRRT组在降低APACHE II评分、甘油三酯(TG)、C-反应蛋白(CRP)及并发症发生率方面显著优于传统治疗组[39]。

尽管血液净化技术能快速改善生化指标，但其仍然存在炎症介质清除不彻底、血液净化过程出现不良反应、治疗费用高昂等[40]。多数研究仅关注了住院期间的指标，缺乏对患者出院后的血脂控制、胰腺功能恢复的长期随访。因此，血液净化的应用需严格遵循个体化原则，并结合医疗资源可及性综合决策。

4.4. 长期治疗

高脂血症性胰腺炎(HLP)的长期治疗需以维持血清甘油三酯(TG)水平 < 5.6 mmol/L为基本目标，但对于存在AP复发高危因素(如遗传性脂代谢异常或既往复发史)的患者，最新证据表明需进一步将TG降至<2.3 mmol/L以显著降低复发风险[1]。治疗策略需综合生活方式干预与药物治疗：在生活方式层面，严格限制脂肪摄入(占总热量 < 20%)、控制精制碳水化合物、增加膳食纤维及ω-3脂肪酸摄入可使TG水平在4周内下降40%~50% [41]，同时减重5%~10%可通过改善胰岛素敏感性使TG降低20%~30% [42]；此外，需积极控制糖尿病、甲状腺功能异常等继发因素，并避免使用β受体阻滞剂、雌激素等可能升高TG的药物[43]。药物治疗方面，贝特类药物(如非诺贝特)作为一线选择，通过激活PPARα增强脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，可使TG降低50%~60%并减少65%~70%的AP复发风险[44]；对于合并动脉粥样硬化或混合型高脂血症患者，联合他汀类药物(如阿托伐他汀)可进一步降低TG，但需避免吉非贝齐与他汀联用以规避横纹肌溶解风险[45]。

4.5. 靶向治疗

近年来，高脂血症型急性胰腺炎(HLAP)的靶向治疗研究不断深入，多种新型疗法的临床潜力与局限性逐渐明晰，与传统药物控制相比增加TG降幅且复发风险降低。ApoC3抑制剂的研究证实其可使家族性乳糜微粒血症(FCS)患者的TG从35.6 mmol/L降至6.8 mmol/L，胰腺炎年复发率下降89%，但13.6%的血小板减少发生率限制了长期应用[46]；而新型siRNA药物ARO-APOC3通过优化药物递送系统，在II期试验中实现82%的TG降幅且未出现严重血小板减少，提示分子结构改良可显著改善安全性[47]。Evinacumab作为ANGPTL3靶向单抗，在单次给药后可实现TG降低81.5%且疗效持续12周以上，但其抗药抗体发生率高达25%，导致重复给药疗效显著衰减[48] [49]。临床需通过免疫监测、剂量优化及新型药物开发平衡疗效与安全性未来研究方向应聚焦于降低免疫原性(如双抗或siRNA技术)及个体化免疫调控策略。

在基因治疗领域，AAV1-LPLS447X是一种针对脂蛋白脂肪酶(LPL)基因缺陷的腺相关病毒(AAV)基因疗法，其核心机制是通过肌肉注射递送功能型LPL基因(S447X突变体)，恢复患者脂蛋白代谢能力。AAV1-LPLS447X的5年随访数据显示，LPL基因缺陷患者TG持续降低58%且无胰腺炎复发，但47%的患者产生中和抗体，阻碍重复给药[50]；最新研究衣壳改造载体AAV-SJ25通过突变关键抗原表位实现免疫逃逸，在动物模型中使抗体产生率从42%降至8%，为突破免疫原性瓶颈提供了新思路[51]。

综上，当前靶向治疗已形成从蛋白抑制到基因编辑的多维体系，但安全性优化、成本控制及长效维持仍是临床转化的核心挑战。

5. 小结与展望

高脂血症性胰腺炎(HLP)作为急性胰腺炎(AP)的重要亚型，其发病率与代谢性疾病流行趋势密切相关，且具有病情进展快、并发症多、复发率高等特征。因此其防治需贯穿“急性干预–长期管理–复发防控”全周期。临床实践表明，血清甘油三酯(TG)水平 > 5.6 mmol/L是HLAP复发的重要危险因素，而患者依从性差(如自行停药、高脂饮食反弹)占复发原因的40%以上。对于常规治疗无效或反复发作的年轻患者，需警惕单基因脂代谢异常(如LPL、APOC2突变)，基因检测可为此类患者提供精准诊疗方向。值得注意的是，即使TG控制达标(<2.3 mmol/L)，仍需关注肥胖、胰岛素抵抗及吸烟等协同风险，临床实践中，需制定个体化随访方案(如每3个月评估TG、肝功及体脂分布)，同时加强患者教育，将饮食控制(脂肪摄入<50 g/d)、规律运动(每周 ≥ 150分钟)及药物依从性纳入量化考核指标，从而系统性降低HLP复发风险。

基金项目

2022年度花都区医疗卫生一般科研专项(2022-HDWS-04)项目名称(胰岛素联合低分子肝素对高脂血症性胰腺炎患者极低密度脂蛋白(VLDL)的影响)。

NOTES

^*通讯作者。