替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓联合强化阿托伐他汀治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效对比研究

Comparative Study of the Clinical Efficacy of Teneplase versus Alteplase Intravenous Thrombolysis Combined with Intensive Atorvastatin in the Treatment of Acute Ischemic Stroke

摘要: 目的：比较替奈普酶与阿替普酶静脉溶栓后分别联用强化阿托伐他汀方案治疗急性缺血性脑卒中的临床疗效及安全性差异。方法：采用平行对照设计，以本院急诊内科99例AIS患者为研究对象，替奈普酶组49例，阿替普酶组50例，分别予以替奈普酶、阿替普酶联合强化阿托伐他汀钙治疗。比较两组一般临床资料、美国国立卫生研究院卒中量表评分、改良Rankin量表评分、溶栓后出血不良事件、血脂指标。结果：与阿替普酶组相比，替奈普酶组治疗后NIHSS评分和90 d mRS评分降低更多，口腔粘膜出血发生率更低。结论：与阿替普酶相比，替奈普酶联合阿托伐他汀钙治疗急性缺血性脑卒中患者临床疗效更好，且安全性更高。

Abstract: Objective: To compare the clinical efficacy and safety differences between teneplase and alteplase intravenous thrombolysis followed by an intensive atorvastatin regimen in combination with teneplase and alteplase, respectively, for the treatment of acute ischemic stroke. Methods: Using a parallel control design, 99 patients with AIS in the Department of Emergency Medicine of our hospital, 49 in the teneplase group and 50 in the alteplase group, were treated with teneplase and alteplase combined with intensive atorvastatin calcium, respectively. General clinical data, National Institutes of Health Stroke Scale score, modified Rankin Scale score, post-thrombolytic bleeding events, and blood lipids were compared between the two groups. Results: The teneplase group had a greater reduction in post-treatment NIHSS score, 90 d mRS score, and a lower incidence of oral mucosal bleeding compared with the alteplase group. Conclusion: Teneplase combined with atorvastatin calcium is clinically more effective and safe compared with alteplase in the treatment of patients with acute ischemic stroke.

1. 引言

急性缺血性脑卒中(Acute Ischemic Stroke, AIS)是指持续24小时以上的局灶性大脑缺血或具有急性脑梗死的影像学证据的突发神经功能障碍，通常由于急性动脉闭塞引起[1] [2]。卒中是我国居民致死率、致残率最高的疾病，并且在年轻人群中发病率呈上升趋势[3] [4]。静脉溶栓(Intravenous Thrombolysis, IVT)是目前治疗AIS最有效的措施，早期再灌注治疗可以挽救缺血半暗带，明显改善患者的神经功能缺损症状[5]。阿替普酶是目前唯一所有监管机构批准用于治疗AIS的溶栓药物，其通过催化纤溶酶原裂解为纤溶酶，促进血栓中的纤维蛋白分解，但是具有出血转化的风险[6] [7]。阿替普酶的转基因衍生物——替奈普酶，具有更强的纤维蛋白特异性和更长的半衰期，且不具备促凝活性，因此可静脉注射给药而无需静脉滴注维持用药[8]。多项临床研究发现，发病后4.5小时内符合静脉溶栓条件的AIS患者，0.25 mg/kg替奈普酶临床疗效和安全性不劣于阿替普酶[9]。近年来的研究结果发现，强化他汀类药物辅助治疗可以提高溶栓药的疗效，调控患者血脂水平，抑制炎症反应，促进神经功能恢复，且安全性较高[10]。

然而目前尚未有明确的研究指出哪种溶栓药联合他汀类药物的疗效更佳，本研究力图填补此项空白。在本研究中，我们收取了本院99例AIS患者为研究对象，对比分析了强化阿托伐他汀分别联合阿替普酶、替奈普酶对AIS患者的有效性及安全性，现报告如下。

2. 对象与方法

2.1. 研究对象

以2022年10月至2024年9月我院急诊内科收治的99例AIS患者为研究对象，患者均符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》中AIS的诊断标准，且经头颅CT或MRI证实[11]。本研究采用平行对照设计，基于随机数字表法共纳入99例患者，随机分配至替奈普酶组(n = 49)与阿替普酶组(n = 50)。本研究通过安徽省第二人民医院伦理委员会的审核(伦理批号：2022-0418-01)。

2.2. 纳入和排除标准

纳入标准详述如下：1) 患者须符合AIS的临床诊断标准；2) 为首次发病且意识清晰；3) 年龄介于16至85岁之间，临床资料完整；4) 发病至入院时间不超过4.5小时，满足静脉溶栓治疗的临床要求；5) 签署书面知情同意书。

排除标准详述如下：1) 头颅CT或MRI影像学检查提示出血性梗死；2) 随访期间失访或病例资料不完整者；3) 合并严重心、肝、肾等器官功能不全者；4) 伴有其他严重系统性疾病的患者；5) 3个月内有重大手术史或严重创伤史者；6) 对本研究中使用药物过敏者；7) 7天内接受过溶栓治疗或抗凝治疗者。

2.3. 治疗方法

替奈普酶组予以静脉注射替奈普酶(0.25 mg/kg/d，单次给药，最大剂量不超过25 mg/d)联合阿托伐他汀强化治疗(入院首日80 mg/d，分两次口服；次日调整为40 mg/d，每日一次)；阿替普酶组予以静脉注射阿替普酶(0.9 mg/kg/d，首次推注10%剂量，剩余90%剂量持续静脉输注1小时，最大剂量不超过90 mg/d)联合相同方案的阿托伐他汀强化治疗。两组患者均接受全面的标准化基础治疗方案，涵盖氧疗、气道管理、水电解质与酸碱平衡调节、抗凝、氧自由基清除、颅内压管理、脑循环改善、神经营养、血压、血糖、血脂调节等综合管理措施。治疗期间，所有患者均接受持续心电监护，并在静脉溶栓治疗后24 h内暂停抗凝药物使用。

2.4. 观察指标

2.4.1. 一般临床资料

统计两组患者的年龄、性别、体质指数、发病至入院时长、基础疾病史、吸烟及饮酒习惯等一般临床资料。

2.4.2. 美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分[12]

评分范围0~42分，是评估AIS患者神经功能缺损程度的标准化工具，轻型卒中定义为量表评分 ≤ 4分，重型卒中对应评分 ≥ 21分。研究设定五个时间点动态监测NIHSS评分：T₀：基线期(即溶栓前)、T₁：溶栓后1小时、T₂：治疗24小时后、T₃：治疗7天后、T₄：出院时。

2.4.3. 改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS) [13]

评分范围0~5分，其中0分为机体正常，无显著症状；1分为存在轻微症状，但无显著功能障碍，可以完成日常活动；2分为轻度残疾，不能胜任所有的活动，仅能完成日常基本活动；3分为中度残疾，日常生活中需要别人提供一些帮助，可以行走；4分为重度残疾，患者不能独立行走，自身不能完成日常生活所需；5分为严重残疾，患者卧床、失禁，要求持续护理及生活支持；mRS评分越高提示患者预后越差。设定三个随访评估时间点采集mRS评分数据：T₀：基线期(即溶栓前)、T₅：治疗30 d、T₆：治疗90 d。

2.4.4. 出血发生情况

所有患者均于溶栓24 h后接受CT或MRI检查，准确识别和记录颅内出血事件，以及观察记录口腔粘膜出血情况。

2.4.5. 血脂指标

AIS血脂指标危险因素选取总胆固醇(Total Cholesterol, TC)、三酰甘油(Triacylglycerol, TG)和低密度脂蛋白胆固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C)；血管保护性脂蛋白指标选取高密度脂蛋白胆固醇(High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-C)。分别于T₀、T₅时期观察记录各项血脂指标。

2.5. 统计学方法

本研究采用SPSS 22.0 (IBM SPSS Statistics 22.0)进行数据处理与统计分析。根据数据类型差异建立分析框架：① 连续型变量经Shapiro-Wilk检验验证正态性后，符合正态分布者以均数 ± 标准差($\overline{\text{x}}\pm \text{s}$)表述，组间差异采用独立样本t检验；非正态分布数据则选用中位数(四分位间距) [M (Q1,Q3)]进行描述，并行Mann-Whitney U秩和检验；② 分类变量以频数(构成比) [n (%)]形式呈现，组间比较视单元格理论频数选择Pearson χ²检验或Fisher确切概率法；③ 有序等级变量采用非参数Kruskal-Wallis H检验。所有统计推断均采用双侧检验，设定显著性水平α = 0.05，当P < 0.05时认为差异具有统计学显著性。

3. 结果

3.1. 两组患者一般临床资料比较

对比分析两组患者的基线资料，组间无显著差异(P > 0.05)，具有可比性，见表1。对两组所有患者进行单因素及多因素Logistic回归分析，发现脑梗死体积(OR = 1.10)、房颤(OR = 5.59)、吸烟(OR = 0.07)和酗酒(OR = 4.71)是AIS患者预后的独立危险因素，其中年龄在单因素分析中亦显示出预后相关性，见表2。

Table 1. Analysis of basic clinical data ($\overline{\text{x}}\pm \text{s}$) [n (%)]

表1. 临床基本资料分析($\overline{\text{x}}\pm \text{s}$) [n (%)]

临床资料	分类	阿替普酶组(n = 50)	替奈普酶组(n = 49)	t/χ^2	P
年龄/岁		65.72 ± 12.33	63.57 ± 13.34	0.832	0.407
性别	男	39 (78.00)	31 (63.27)	3.354	0.067
	女	11 (22.00)	18 (36.73)
BMI/kg/m^2		22.61 ± 3.40	23.00 ± 3.45	−0.557	0.579
OTD/h		2.49 ± 1.08	2.83 ± 1.02	−1.594	0.114
高血压		34 (48.00)	35 (71.43)	−0.138	0.711
糖尿病		14 (28.00)	13 (26.53)	0.027	0.870
冠心病		7 (14.00)	8 (16.33)	−0.104	0.747
房颤		3 (6.00)	7 (14.29)	−1.070	0.301
吸烟		6 (12.00)	12 (24.49)	−2.595	0.107
酗酒		7 (14.00)	9 (18.37)	−1.098	0.295
脑梗死体积/m^3		7.53 ± 13.19	6.42 ± 11.15	0.452	0.653
病灶侧别	左	30 (60.00)	23 (46.94)	1.697	0.193
	右	20 (40.00)	26 (53.06)
病灶部位	颈内动脉	34 (68.00)	40 (81.63)	2.437	0.119
	椎–基底动脉	16 (32.00)	9 (18.37)

BMI：体质量指数；OTD：发病至入院时间。

Table 2. Single and multifactor Logistic regression analysis

表2. 单因素及多因素Logistic回归分析

变量	单因素回归分析					多因素回归分析
	β	SE	Z	P	OR (95% CI)	β	SE	Z	P	OR (95% CI)
年龄	0.03	0.02	2.22	0.026*	1.03 (1.01~1.07)	0.01	0.02	0.47	0.640	1.01 (0.97~1.05)
BMI	−0.05	0.05	−1.03	0.301	0.95 (0.86~1.05)	0.01	0.06	0.16	0.876	1.01 (0.90~1.13)
OTD	0.10	0.18	0.57	0.572	1.10 (0.78~1.56)	0.10	0.20	0.51	0.612	1.10 (0.75~1.62)
脑梗死体积	0.07	0.02	4.13	<0.001*	1.07 (1.04~1.11)	0.09	0.02	4.40	<0.001*	1.10 (1.05~1.14)
性别
男
女	0.28	0.41	0.68	0.497	1.32 (0.59~2.95)	−0.40	0.48	−0.84	0.403	0.67 (0.26~1.71)
高血压
无
有	0.07	0.39	0.19	0.849	1.08 (0.50~2.33)	0.10	0.46	0.22	0.826	1.11 (0.45~2.74)
糖尿病
无
有	0.28	0.42	0.66	0.508	1.32 (0.58~2.98)	0.38	0.45	0.84	0.399	1.46 (0.60~3.55)
冠心病
无
有	0.55	0.50	1.08	0.278	1.73 (0.64~4.63)	0.34	0.56	0.61	0.545	1.40 (0.47~4.20)
房颤
无
有	1.75	0.52	3.35	<0.001*	5.73 (2.06~15.95)	1.72	0.62	2.79	0.005*	5.59 (1.67~18.74)
吸烟
无
有	−1.58	0.60	−2.62	0.009*	0.21 (0.06~0.67)	−2.71	0.92	−2.95	0.003*	0.07 (0.01~0.40)
酗酒
无
有	−2.71	0.92	−2.95	0.003*	0.07 (0.01~0.40)	1.55	0.78	1.99	0.046*	4.71 (1.03~21.58)
病灶侧别
左
右	0.10	0.37	0.27	0.790	1.10 (0.53~2.28)	0.16	0.41	0.40	0.692	1.18 (0.53~2.62)
病灶部位
颈内动脉
椎–基底动脉	−0.45	0.66	−0.69	0.493	0.64 (0.18~2.31)	−0.27	0.71	−0.37	0.709	0.77 (0.19~3.10)

BMI：体质量指数；OTD：发病至入院时间；*P < 0.05。

3.2. 两组患者治疗前后NIHSS评分比较

对比两组患者的NIHSS评分，基线时评分最高，组间无显著差异(P > 0.05)。在T₁、T₂、T₃和T₄时期，评分较基线期均下降(P < 0.05)，且替奈普酶组评分均低于阿替普酶组(P < 0.05)，见表3。

Table 3. Comparison of NIHSS scores before and after treatment

表3. 治疗前后NIHSS评分比较

组别	阿替普酶组	替奈普酶组
T0	9.52 ± 4.89	9.29 ± 6.58
T1	6.68 ± 3.82^*	5.00 ± 4.04^*^▽
T2	5.28 ± 3.51^*	3.67 ± 3.19^*^▽
T3	4.06 ± 3.51^*#	2.51 ± 2.76^*#^▽
T4	3.78 ± 3.93^*#^△	2.04 ± 2.64^*#^△^▽

NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；T₀：基线期(溶栓前)；T₁：溶栓后1 h；T₂：溶栓后24 h；T₃：治疗7 d；T₄：出院时；*：与T₀比P < 0.05；#：与T₁比P < 0.05；△：与T₂比P < 0.05；▲：与T₃比P < 0.05；▽：替奈普酶组与阿替酶组比P < 0.05。

3.3. 两组患者治疗前后mRS评分比较

两组患者溶栓前mRS评分最高，组间不具有显著差异(P > 0.05)，具有可比性，T₅和T₆时组间差异开始出现，且与阿普替酶组相比，替奈普酶组患者在T₅、T₆随访时mRS评分均较低(P < 0.05)，见表4。单因素及多因素Logistic回归分析表明，脑梗死体积(OR = 0.73)是替奈普酶组患者预后的独立危险因素，年龄和房颤在单因素分析中亦显示预后相关性，见表5。

Table 4. Comparison of mRS scores before and after treatment ($\overline{\text{x}}\pm \text{s}$)

表4. 治疗前后mRS评分比较($\overline{\text{x}}\pm \text{s}$)

组别	阿替普酶组	替奈普酶组
T0	3.30 ± 1.30	2.76 ± 1.49
T5	2.28 ± 1.47^*	1.67 ± 1.48^*^△
T6	1.60 ± 1.58^*#	0.96 ± 1.41^*#^△

mRS：改良Rankin量表；T₀：基线期(溶栓前)；T₃：治疗后30 d；T₅：治疗后90 d；*：与T₀比P < 0.05；▲：与T₃比P < 0.05；#：与T₅比P < 0.05；△：替奈普酶组与阿普替酶组比P < 0.05。

Table 5. Univariate and multivariate logistic regression analyses in the Teneplase group.

表5. 替奈普酶组单因素及多因素Logistic回归分析

变量	单因素回归分析					多因素回归分析
	β	SE	Z	P	OR (95% CI)	β	SE	Z	P	OR (95% CI)
年龄	−0.06	0.03	−2.20	0.028*	0.94 (0.89~0.99)	−0.07	0.07	−0.98	0.327	0.93 (0.80~1.08)
BMI	0.03	0.07	0.41	0.684	1.03 (0.89~1.19)	0.19	0.15	1.24	0.215	1.21 (0.90~1.63)
OTD	−0.07	0.29	−0.23	0.817	0.93 (0.53~1.65)	−0.90	0.68	−1.32	0.187	0.41 (0.11~1.55)
脑梗死体积	−0.21	0.08	−2.67	0.008*	0.81 (0.70~0.95)	−0.32	0.11	−2.94	0.003*	0.73 (0.59~0.90)
性别
男性
女性	−0.74	0.61	−1.22	0.222	0.48 (0.14~1.57)	1.48	1.39	1.06	0.288	4.38 (0.29~66.86)
高血压
无
有	0.24	0.64	0.37	0.711	1.27 (0.36~4.48)	0.44	1.32	0.34	0.737	1.56 (0.12~20.59)
糖尿病
无
有	0.47	0.69	0.69	0.491	1.61 (0.42~6.21)	0.35	1.27	0.27	0.786	1.41 (0.12~17.14)
冠心病
无
有	−0.55	0.78	−0.71	0.480	0.58 (0.13~2.65)	−1.96	1.67	−1.17	0.242	0.14 (0.01~3.75)
房颤
无
有	−2.59	1.13	−2.29	0.022*	0.07 (0.01~0.69)	−3.08	2.08	−1.48	0.138	0.05 (0.00~2.70)
吸烟
无
有	0.83	0.74	1.11	0.267	2.29 (0.53~9.84)	3.11	3.31	0.94	0.347	22.36 (0.03~0.33)
酗酒
无
有	−0.29	0.75	−0.39	0.700	0.75 (0.17~3.24)	−4.55	3.23	−1.41	0.159	0.01 (0.00~5.95)
病灶侧别
左
右	0.03	0.59	0.05	0.962	1.03 (0.33~3.25)	−0.00	1.04	−0.00	0.998	1.00 (0.13~7.63)
病灶部位
颈内动脉
椎–基底动脉	−0.48	1.45	−0.33	0.741	0.62 (0.04~10.55)	−2.09	2.36	−0.89	0.376	0.12 (0.00~12.60)

BMI：体质量指数；OTD：发病至入院时间；*P < 0.05。

3.4. 两组患者出血发生率

据颅内出血事件统计结果显示，替奈普酶组共计2例(4.08%)，阿替普酶组共计3例(4.08%)，组间差异无统计学意义(χ² = 0.801, P = 0.371)。据口腔粘膜出血事件统计结果显示，替奈普酶组共计2例(4.08%)，而阿替普酶组共计10例(20.00%)，组间差异具有显著统计学意义(χ² = 7.476, P = 0.006)。

3.5. 两组患者治疗前后血脂水平比较

在基线期(T₀)，两组患者的AIS血脂指标危险因素(TC、TG和LDL-C)均处于高水平状态，而血管保护性脂蛋白指标(HDL-C)水平较低，且组间无显著差异(P > 0.05)。治疗30天后，TC、TG和LDL-C水平均下降，HDL-C上升，与溶栓前对比均具有统计学意义(P < 0.05)，见表6。

Table 6. Comparison of blood lipid indices before and after treatment ($\overline{\text{x}}\pm \text{s}$)

表6. 治疗前后血脂指标比较($\overline{\text{x}}\pm \text{s}$)

		阿替普酶组	替奈普酶组
TC	T0	4.67 ± 1.14	4.32 ± 0.85
	T5	2.78 ± 0.64^*	2.58 ± 0.33^*
TG	T0	2.02 ± 0.75	1.86 ± 0.74
	T5	1.23 ± 0.40^*	1.32 ± 0.47^*
L-DLC	T0	2.56 ± 0.85	2.49 ± 0.66
	T5	1.77 ± 0.41^*	1.65 ± 0.36^*
H-DLC	T0	1.05 ± 0.26	1.02 ± 0.26
	T5	1.17 ± 0.23^*	1.16 ± 0.28^*

T₀：基线期(溶栓前)；T₅：治疗30 d；*：与T₀比P < 0.05；#：替奈普酶组与阿替普酶组比P < 0.05。

4. 讨论

替奈普酶是一种经过基因工程改造的重组组织型纤溶酶原激活剂，其分子结构是在阿替普酶的基础上通过三个关键位点的氨基酸替换而获得，即第103位的苏氨酸被天冬酰胺取代，通过引入额外的糖基化位点延长药物的血浆半衰期；第117位的天门冬酰胺被谷氨酰胺替代，有效降低了药物在人体血浆中的清除率，进一步延长了其药效持续时间；在蛋白催化区域，位于296~299位点的赖氨酸、组氨酸和两个精氨酸被四个丙氨酸残基取代，不仅增强了药物对内源性纤溶酶原激活物抑制物-Ⅰ的抗性，还提高了其对纤维蛋白的特异性结合能力，最终使替奈普酶表现出较阿替普酶更为优越的溶栓效果[14] [15]。国内2023版指南将替奈普酶用于静脉溶栓提高到了和阿替普酶一样的推荐级别和证据等级[16]。

在本研究的一般资料对比分析中，两组患者在人口统计学和临床特征方面表现出良好的均衡性，确保后续疗效和安全性比较的可靠性。NIHSS评分广泛应用于评估AIS患者神经功能缺损症状，统计对比两组治疗后的四个关键时间点(T₁、T₂、T₃、T₄)的NIHSS评分，两组整体均展现出明显的下降趋势，相较于阿替普酶组，替奈普酶组评分下降更明显，如表3结果所示，因此我们合理推测替奈普酶与强化阿托伐他汀的联合用药在促进AIS患者急性期神经功能恢复方面，可能表现出更为突出的治疗效果。多因素回归分析得出脑梗死体积、房颤、吸烟和酗酒均是AIS患者预后的独立危险因素。改良Rankin量表作为评估AIS患者神经功能预后的核心指标，两组患者治疗后mRS评分均呈现出显著下降趋势(P < 0.05)，相较于阿替普酶组，替奈普酶组在治疗后30天及90天的mRS评分降幅更为显著(P < 0.05)，提示联合应用替奈普酶与强化阿托伐他汀钙的治疗策略可能在优化AIS患者神经功能恢复及提升日常生活能力方面，展现出更为明显的优势。一项中国原始随机对照研究发现，替奈普酶溶栓的患者90天的功能结果优异(mRS评分为0或1)方面不劣于阿替普酶[17]。Zhang等人研究发现应用0.25 mg/kg剂量替奈普酶静脉溶栓时，其治疗优势较阿替普酶更为显著，与本研究结果一致[18]。多因素回归分析得出脑梗死体积(OR = 0.73)是替奈普酶组AIS患者预后的独立危险因素。

安全性分析数据表明，替奈普酶组颅内出血发生率(4.08%)较阿替普酶组(6.00%)低，但组间差异无统计学显著性(P > 0.5)。然而，在特定不良事件分析中，替奈普酶组的口腔粘膜出血发生率(4.08%)较阿替普酶组(20.00%)呈现显著优势，组间差异具有高度统计学意义(P < 0.5)。这一对比结果提示，尽管两种溶栓治疗方案在颅内出血风险方面未表现出显著差异，但替奈普酶在减少黏膜特异性出血事件方面可能更具有临床安全性，Parsons等人的研究结果与本研究结论一致[19] [20]。研究已发现阿替普酶可导致显著的纤维蛋白原消耗，纤维蛋白原的早期降解与ICH的发生有关[21]，而替奈普酶对凝血和纤溶系统造成的破坏显著减少[22]。血脂指标分析显示，两组患者的血脂指标均呈现改善趋势(P < 0.05)。研究表明替奈普酶静脉溶栓联合强化阿托伐他汀可抑制机体内炎症反应、减轻氧化应激损伤，但促进神经功能恢复的机制仍需进一步研究[23]。

5. 结论

替奈普酶联合强化阿托伐他汀治疗AIS患者与阿普替酶联合强化阿托伐他汀相比，在促进早期神经功能转归和降低90天致残率方面呈现更好的治疗效益，且不增加颅内出血转化风险，口腔粘膜出血事件风险更小，故我们推测替奈普酶在实现临床疗效–安全性平衡方面更具优势。

声 明

所有患者均签署知情同意书，本研究为回顾性临床分析，无额外干预措施；患者个人信息经编码匿名化处理，保护患者隐私。

致 谢

感谢导师和同学在研究和论文写作过程中给予的指导和支持。

基金项目

安徽省高校自然科学研究重点项目(KJ2021A0350)。

NOTES

^*通讯作者。