子宫内膜癌的早期筛查及研究进展

Early Screening and Advancements of Endometrial Cancer

摘要: 子宫内膜癌(endometrial cancer, EC)的发病率不断升高，发病年龄趋于年轻化，但生存率没有明显改善。早期诊断及治疗子宫内膜癌与较好的生存预后相关，但目前缺乏准确可靠的筛查方式。临床主要通过妇科超声观察子宫内膜病变，对结果异常的患者进行有创性子宫内膜组织活检来排除子宫内膜恶性病变，经济成本高，患者耐受性差。因此，寻找安全、微创、准确且经济的筛查手段，对提高子宫内膜癌的早期诊断率及改善患者预后至关重要。随着子宫内膜微创取样技术、肿瘤相关生物学分子检测等技术的发展，许多具有EC预测价值的新型标志物被发现和验证，有助于临床为EC高危患者选择最优个性化筛查方案。本文就目前子宫内膜癌早期筛查方式进行综述。

Abstract: In recent years, the incidence of endometrial cancer (EC) has been increasing and showing a younger trend. Early EC is associated with a better survival prognosis, but there is a lack of accurate and reliable screening methods. In clinical practice, gynecologic ultrasound was used to examine high-risk groups of endometrial cancer, and endometrial tissue biopsy was performed for patients with abnormal results to exclude malignant lesions of endometrial. Such invasive procedures are painful and economically costly for patients. Therefore, we need to find safe, minimally invasive, accurate and inexpensive screening methods for endometrial cancer, which is crucial to improve the early diagnosis rate of endometrial cancer and improve the prognosis of patients. With the development of minimally invasive endometrial sampling technology and tumor-related biological molecular detection technology, more and more novel markers with predictive value of EC have been discovered and validated, which helps clinicians select the most appropriate personalized screening program for patients at high risk of EC. This article reviews the current methods of early screening for endometrial cancer.

1. 引言

子宫内膜癌(EC)是女性最常见妇科恶性肿瘤之一，近年来，子宫内膜癌的发病率和死亡率在全球范围内不断上升，2022年全球子宫体癌估计新增病例420,242例，死亡病例97,704例[1]，女性发病年龄趋于年轻化，但生存率没有明显提高。早期诊断和治疗子宫内膜癌与较好的生存预后相关，I期EC患者的5年生存率可高达80%~90%，而IV期仅为15%~17% [2]。目前国内指南主要将林奇综合征及1~3级家属、EC或结肠癌家族史的女性列为EC高风险人群，建议每年子宫内膜组织病理学检查。但子宫内膜癌的高危因素还包括年龄增长、肥胖、雌激素暴露史、使用他莫昔芬、初潮年龄早、绝经年龄晚、低产次、代谢综合征、多囊卵巢综合征、遗传基因突变等[3]。约有80%~90%的EC患者早期表现为异常阴道流血流液，但依据症状学筛查EC的特异性低，在异常子宫出血的患者中仅有0.33%育龄期女性[4]和3%绝经期及绝经后女性[5]被诊断为EC。存在EC高危因素和症状的女性基数大，频繁的有创性组织学诊断检查会导致这些女性产生巨大的经济和心理负担。目前临床没有足够准确可靠的早期筛查方式对子宫内膜癌高危患者进行分诊，最常用经阴道超声评估内膜病变，但其特异性相对较低，需联合有创性子宫内膜组织活检来排除恶性病变。因此，寻找安全、微创、准确且经济的筛查方式，对提高子宫内膜癌的早期诊断率及改善患者预后至关重要。

2. 经阴道超声检查

经阴道超声检查将探头放置阴道内直接接触脏器，图像分辨率高，更清晰观察宫腔内膜及血流情况，操作过程安全无创、可重复，患者耐受性好，常作为初步评估子宫内膜病变的筛查方式。子宫内膜癌常表现内膜回声不均质，边界欠清，病灶血流信号更丰富，在超声诊断参数上存在明显差异，可作为超声评估内膜是否存在恶性病变的依据[6]。美国妇产科医师学会(ACOG)指南推荐经阴道超声作为绝经后首次出血的女性的首选筛查方法，当超声提示子宫内膜厚度 ≤ 4毫米，EC阴性预测值 > 99% [7]。一项回顾性研究结果显示，在3、4和5毫米临界值处检测绝经后出血女性患有子宫内膜癌的敏感性分别为97.0%、94.1%和93.5%，相应的假阳性率为54.7%、33.2%和26.0% [8]，显示超声在评估子宫内膜癌时具有很高阴性预测值，但其特异性相对较差，现有研究尚无法得出子宫内膜厚度最佳阈值以区分子宫内膜恶性肿瘤与良性病变[9]。此外，超声结果受到操作者专业水平限制，肥胖、子宫肌瘤、子宫腺肌病和子宫手术史等各种因素可能会阻碍经阴道超声准确估计子宫内膜厚度[7]，一些早期微小浸润的病灶也无法通过经阴道超声检查检出[10]。生理盐水灌注宫腔超声造影(sonomoral hyosterography, SIS)可以提供更清晰的子宫腔图像，提高子宫内膜病变的诊断准确性，尤其是局灶性子宫内膜异常[11]。但SIS要求操作者有较高专业水平，目前在临床实践中不太常用。因此，超声检查并不能常规作为子宫内膜癌筛查的首要选择，对于子宫持续或反复出血的女性，无论子宫内膜厚度，均建议行子宫内膜活检。

3. 子宫内膜脱落细胞学检查

该项检查应用子宫内膜采集装置，经阴道或经宫腔获取子宫内膜脱落细胞进行细胞学检查，具有安全、微创、操作简便、疼痛感轻的优势。经宫颈–阴道获取分泌物中含有部分子宫内膜脱落细胞，细胞学检查发现异常细胞形态可能提示子宫内膜癌。2020年，一项纳入45项研究(6599 名患者)的荟萃分析结果显示，常规宫颈细胞学检查可以在近一半的患者中检测到恶性肿瘤细胞，与子宫内膜样腺癌相比，非子宫内膜样组织学敏感性更高，分别为44% (95% CI: 34%~53%)和77% (95% CI: 66%~87%) [12]。然而，通过宫颈–阴道取材行内膜脱落细胞学检查阳性率和敏感性均不高，临床上不将其作为子宫内膜癌筛查的主要手段。目前，国内外出现各样经宫腔取样的子宫内膜细胞采集装置，应用较多的有Tao-Brush、Li-Brush、SAP-1等，兼顾细胞学检查和病理检查的装置还有Pipelle取样器、Endocell取样器等。一项纳入744例患者的Meta分析显示，Tao-Brush检查在预测子宫内膜癌及癌前病变的敏感度为95%，特异的92%，具有较高诊断准确性[13]。有学者研究发现SAP-1取样行子宫内膜细胞学检测的敏感度80.7%，特异度94.7%，当经阴道超声联合内膜细胞学诊断子宫内膜癌和子宫内膜发育不良的敏感性高达97.4% [14]，提示TVS与子宫内膜脱落细胞学检查联合筛查子宫内膜癌的可行性。但是，由于国内外内膜细胞取样装置多样，诊断子宫内膜病变缺乏客观统一的标准，子宫内膜细胞学检查尚未被接受为女性的常规筛查方法。

也有研究将子宫内膜脱落细胞采集后经过脱水、透明、浸蜡等技术制备成细胞块，便于观察细胞和染色质形态，但其制备流程较为繁琐，且存在内膜细胞丢失，不适用于绝经后子宫内膜薄、脱落细胞量少的女性患者，在临床应用时具有一定局限性。

4. 子宫内膜组织活检

4.1. 子宫内膜组织抽吸取样法

子宫内膜抽吸取样法借助抽吸装置经过宫颈管抽吸宫腔内膜组织，进行细胞学检查或病理学检查，目前国外广泛使用Pipelle内膜抽吸取样器，其他设备还包括Endocell子宫内膜细胞采样器、Tis-U-Trap子宫抽吸刮匙等。为确定Pipelle活检诊断子宫内膜癌的准确性，一项纳入12项研究(1607名参与者)的Meta分析结果显示，Pipelle活检敏感度77.4%，特异度高达98.5%，诊断性刮宫的敏感度和特异度分别为88%和98.4%，两者在诊断子宫内膜癌时具有较高一致性[15]，有望成为诊断性刮宫的替代方法。但临床应用Pipelle活检时失败率并不低，这可能是因为采样时取材装置进入宫腔困难或取样不足导致结果假阴性[16]，并且重复取材会增加病理检查工作量，造成医疗资源浪费。有学者研究人工智能(AI)在区分子宫内膜良恶性病变时具有很高一致性，AI辅助Pipelle内膜活检技术成为可能，这有助于减轻病理学者工作负担，提高检查效率。但目前AI算法尚未成熟，还需继续深度学习和优化算法以提高AI诊断准确性[17]。总而言之，相比较于宫腔镜检查，子宫内膜组织抽吸取样法具有创伤小、操作时间短的优点，可在门诊完成检查[18]，有望成为子宫内膜癌的常规筛查手段之一。

4.2. 诊断性刮宫和宫腔镜检查

诊断性刮宫或宫腔镜下子宫内膜活检行组织病理学诊断被认为是诊断子宫内膜癌的“金标准”。刮宫术在无超声引导下对可疑子宫内膜癌患者进行病理组织诊刮送检，其操作简单、成本较低，可在门诊由医师独立操作完成。但刮宫过程中无法直观子宫内膜病变，存在较高漏诊率，且存在子宫穿孔、宫腔感染、术后子宫出血、宫腔粘连、继发性不孕等风险。宫腔镜应用内窥镜观察子宫内膜厚度、异常组织形态及病变部位，对可疑病灶进行切除并活检。一项Meta分析结果证明宫腔镜检查与诊断性刮宫术在诊断子宫内膜癌和癌前病变方面的准确性相当，前者取样成功率高于刮宫术，有效降低假阴性率[19]，适用于局灶微小病变、B超提示子宫不规则不适用刮宫术的患者。但是宫腔镜检查需要全身麻醉，药物成本增加，患者宫颈狭窄、宫颈管粘连等情况会增加手术失败率，围手术期还存在术中血管迷走神经反应、子宫穿孔、感染、恶性肿瘤细胞腹腔播散等风险[20]。因此，临床在早期诊断子宫内膜癌或内膜病变时需结合患者自身条件选择合适子宫内膜活检方式。

5. 血清肿瘤标志物

目前尚无血清生物标志物被批准用于子宫内膜癌的常规筛查使用。血清中生物标志物的浓度低，难以达到早期诊断EC所需的敏感性，在早期筛查EC及预测预后中发挥作用有限。较多研究显示肿瘤标志物CA125在子宫内膜癌患者中表达异常升高，但在一些良性疾病如子宫内膜异位症、盆腔炎性疾病或正常生理状态下也会表达高值。多项研究结果证实，早期EC患者的血清HE4高于子宫内膜癌前病变患者或健康对照者[21]，HE4早期诊断EC的敏感度中等，特异度高达93%，联合其他标志物有望提高诊断的准确率[22]。

6. 分子生物学检测

随着生物学分子检测技术发展，基因分子检测逐渐被应用于识别早期妇科恶性肿瘤，其敏感性高于传统形态学检查，检测结果与术后组织学诊断高度一致，且具有高效、快速、无创的优势。目前研究已经证实，对从卫生棉条、阴道拭子或宫颈刮片中收集的DNA进行表观基因组分析有助于诊断子宫内膜癌。目前与子宫内膜癌相关的研究主要为血浆游离DNA (cfDNA)、循环肿瘤DNA (ctDNA)、循环microRNA、DNA甲基化、PTEN基因等。30%~45%的PTEN基因突变发生在子宫内膜癌早期，可作为诊断和筛查的手段之一[23]。研究发现EC中的游离DNA (Cell-Free DNA, cfDNA)水平往往高于良性疾病中的cfDNA水平，在高级别EC中，cfDNA水平升高更为明显，同时cfDNA在EC诊断时显示较高预后价值[24]。循环肿瘤DNA (ctDNA)特指肿瘤细胞释放的DNA，Fiala等人研究发现EC患者ctDNA检测的敏感度低于10%，特异度可达到95% [25]。MicroRNAs (miRNA)是参与肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等过程的内源性非编码RNA分子，许多研究已经证实了miRNA在检测EC中具有较高诊断价值。2023年一项荟萃分析表明，miRNA在检测EC的敏感度为84%，特异度87% [26]。在癌症发展的早期阶段，肿瘤抑制基因启动子区DNA高甲基化会导致基因沉默和肿瘤抑制功能丧失。DNA甲基化是预测子宫内膜癌的独立危险因素[27]，有研究对宫颈脱落细胞进行DNA甲基化，提示CDO1和CELF4基因的高甲基化在子宫内膜癌和非典型增生中有较好预测价值，与TVS联合评估子宫内膜厚度时特异性进一步提高至94.9%，成为识别早期高危子宫内膜癌的特异性标志物[28]。有研究开发了WID-EC测试用于子宫内膜癌风险识别，该测试对宫颈脱落细胞进行DNA甲基化检测，敏感度达到86%，特异度达到90% [29]。随后，有学者基于ZSCAN12和GYPC的DNA甲基化检测开发了WID-qEC测试，其对早期子宫内膜癌的高诊断准确性及预测价值在后续研究中也得到验证，而且对于不同的操作者、采集部位(宫颈/阴道)或采集装置采集的标本，WID-qEC测试结果均具有高度一致性，被确定为具有更高敏感性和特异性的诊断标志物[5]。一项多中心研究建立了BHLHE22和CDO1的DNA甲基化联合临床因素的算法模型(MPap检测)用于诊断早期EC，结果显示MPap检测优于经阴道超声检查，敏感度超过92%，证明多种甲基化生物标志物联合筛查方式存在潜在诊断预测价值。有研究发现使用宫腔刷联合COD1/AJAP1/GALR1三个基因靶点检测子宫内膜癌，特异性高达91.89%，ROC曲线下AUC为96.81% (95.09%~98.53%) [30]。目前，多家医院发起一项超3万例的真实世界研究，为进一步评估COD1/AJAP1/GALR1基因甲基化检测在子宫内膜癌早期筛查中的预测价值。此外，COL14A1、DPYSL4、HOXA9、TMEFF2和ZNF177基因的启动子甲基化也被证实可识别子宫内膜癌[31]。分子生物学检测在子宫内膜癌筛查中展现出巨大潜力和诊断价值，但目前检测技术尚未完全成熟，还需要更多临床研究验证检测的安全性和有效性。

7. 振动光谱技术

不同生物样本与光相互作用会发生原子振动吸收，产生特定的振动频谱，振动光谱技术通过分析振动频谱获取到生物样本整个分子信息，即该样本的“唯一特征”。在子宫内膜癌方面，生物振动光谱技术主要用于识别癌变、分类不同子宫内膜癌分型、区分不同药物敏感性的细胞表型等[32]。有学者将傅里叶变换红外(FTIR)和拉曼光谱结合多维分析来识别和区分子宫内膜癌、非典型增生和正常对照组的组织。获得的结果表明，拉曼光谱可以更好地区分正常组织、非典型增生和癌变组织，联合使用FTIR和拉曼光谱区分子宫内膜病变的手段有望用于EC早期筛查[33]。有研究应用ATR-FtIR光谱技术检测子宫内膜癌、非典型增生和健康人群的血浆，该检测技术区分子宫内膜癌和对照组的灵敏度为87%，特异度为78%，且患者年龄、身体质量指数(BMI)、糖尿病、空腹状态和血压等EC高危因素对光谱分类没有影响[34]。除了血浆，生物光谱技术还可应用于血清、尿液和唾液等组织样本分析。振动光谱技术在子宫内膜癌诊断和筛查中发挥潜在作用，但目前与子宫内膜癌相关研究较少，有待后续试验进行补充验证。

8. 总结

综上所述，子宫内膜癌高危人群逐渐增多，对子宫内膜癌的早期筛查和诊断至关重要。目前临床对EC筛查手段主要依赖经阴道超声、宫腔镜检查和刮宫术，超声检查具有无创、安全的优势，但特异性较低，常需要联合侵入性子宫内膜活检确定内膜病变情况，这导致女性过度有创性检查。子宫内膜抽吸取样法、肿瘤相关基因分子检测技术、振动光谱技术的发展，为临床提供更多可选择的安全、高效、微创的筛查手段，有助于临床医生为EC高危患者选择个性化筛查方案。

NOTES

^*通讯作者。