钯催化的二氟甲基芳基化的研究进展

Research Progress on Palladium-Catalyzed Difluoromethyl Arylation

摘要: 增加生物活性分子的亲脂性、代谢稳定性、药代动力学特征的有效方法之一是在其分子结构中引入含氟基团，特别是二氟甲基。在过去的十年中，基于过渡金属催化完成二氟甲基芳基化的方法已经被证明是有效的策略。这些方法主要包括两类：一是芳烃的预官能团化，二是开发各类二氟甲基化试剂，其中由钯催化的二氟甲基芳基化的反应表现出优异的选择性、广泛的官能团耐受性、温和的反应条件等众多优点。鉴于二氟甲基在各个领域的重要性，本文主要总结了钯催化的二氟甲基芳基化的反应研究进展，反应涵盖至2024年。

Abstract: One of the effective methods to enhance the lipophilicity, metabolic stability, and pharmacokinetic properties of bioactive molecules is to introduce fluorine-containing groups, especially difluoromethyl groups, into their molecular structures. Over the past decade, transition metal-catalyzed methods for difluoromethyl arylation have been proven to be an effective strategy. These methods mainly fall into two categories: pre-functionalization of aromatic compounds and development of various difluoromethylating reagents. Among them, palladium-catalyzed difluoromethyl arylation reactions exhibit numerous advantages, such as excellent selectivity, broad functional group tolerance, and mild reaction conditions. Given the significance of difluoromethyl groups in various fields, this review mainly summarizes the research progress of palladium-catalyzed difluoromethyl arylation reactions, covering studies up to 2024.

1. 引言

含氟结构被广泛运用于广泛存在于众多有机化合物中，特别是农用化学品[1]药物分子[2] [3]和有机高分子材料[4]中，含氟结构主要包括单氟化合物，二氟化合物和三氟化合物等。通过在分子中引入二氟甲基或二氟烷基等结构，可以赋予分子许多有价值的性质，这类基团在有机合成化学领域具有极其重要的意义[5]，因为C-F键键能很强，键离解能[6]-[8] (BDE)高达130 kcal/mol，键长介于C-H键和C-O键之间(C-H 1.09, C-F 1.3, C-O 1.43)，并且C-F键是高度极化。CF₂H基团呈弱酸性，具有氢键供体特征，是硫醇、胺和羟基[6]的生物等位体。因此，二氟甲基存在于众多药物分子中。例如：主要用于控制阔叶杂草的除草剂的噻唑吡啶[9]和用于治疗由寄生虫引起的疾病的依氟鸟氨酸[10]等(图1)。与其他含氟官能化相比，二氟甲基化的发展缓慢[11]。近年来，过渡金属被成功用于有机化合物中引入二氟甲基或二氟烷基[12]。此类反应大多具有广泛的官能团耐受性，且反应条件温和。目前，已有一些关于过渡金属催化的二氟甲基化反应的研究工作被报道。这主要包括铜[13] [14]、镍[15]、银[16]和铂[17]等。其中钯催化二氟甲基化反应中，众多优点吸引了化学家们的兴趣。因此本文主要总结了钯催化的(杂)芳基二氟甲基化反应。

Figure 1. Some important bioactive molecules containing the difluoromethyl functional group

图1. 含有二氟甲基官能团的部分重要的化合物

2. 钯催化的二氟芳基化

2.1. 实现二氟芳基化的基本方法

在(杂)芳烃中引入CF₂H基团是研究最多的二氟甲基化转化之一，因为多种候选药物具有这种结构基序(图1)。引入CF₂H基团可以提高效力和选择性。例如，Wymann及其同事[18]证明，含有CF₂H结构的选择性抑制剂PQR620比不含有CF₂H结构的mTORPI3K在选择性方面高41,000倍。对于ArCF₂H主要通过两种途径获得，即通过CF₂Y前体(Y是稳定的拉电子基团)间接制备或直接从CF₂H试剂中获得。对于前者，一般是在过渡金属(通常是铜)催化下使用含有CF₂Y结构的不同试剂，其中含有CF₂Y结构的试剂主要包括BrCF₂CO₂Et、FSO₂CF₂CO₂H、TMSCF₂SO₂Ph、BrCF₂SO₂Ph、BrCF₂P(O) (OEt)₂、ICF₂SO₂Ph和TMSCF₂CO₂Et等[19]-[23]，引入CF₂Y后，为增加酯、砜或膦酸的稳定性，“Y”基团被裂解生成CF₂H (图2)。对于后者，可以通过过渡金属催化的直接交叉偶联或通过使用合适的二氟甲基化试剂来引入CF2H基团，但显然后者是更受青睐的。

Figure 2. The transition-metal-catalyzed transformation of the CF₂Y structure into the CF₂H group

图2. 过渡金属催化CF₂Y结构转化为CF₂H基团的过程

2.2. 二氟芳基化的发展

Figure 3. Pd/Ag co-catalyzed conversion of TMSCF₂H to difluoromethylated arenes

图3. Pd/Ag协同催化TMSCF₂H转化为二氟甲基芳烃

芳基卤化物的氧化加成过程中Pd(0)比Cu(I)更容易发生。然而，与Pd相关的挑战在于将CF₂H转移到Pd(II)上的转金属化速度比Cu(I)慢，同时CF₃也存在相同的转金属化速度慢的难题，但Ar-CF₂H在Pd(II)的还原消除比Ar-CF₃更容易[24]。为了克服CF₂H在Pd(II)的转金属化的挑战，2014年沈启龙教授[25]团队首次开发了一种有效的Pd/Ag协同催化体系，用于在TMSCF₂H存在下从芳基溴或芳基碘化物合成二氟甲基芳烃(图3)这些数据表明，原位生成的[(SIPr) AgCF₂H]配合物在该体系中起到了重要的作用，同时该反应与多种官能团兼容。TMSCF₂H的空间位阻相对较小且二氟甲基具有较强的吸电子效应，有助于提高反应的活性和促进转金属化过程。

在过渡金属催化剂存在下，芳基卤化物与亲核二氟甲基试剂的偶联是一种具有潜在广泛应用的有吸引力的策略。芳基溴或芳基碘化物合成二氟甲基芳烃可以在Pd/Ag协同催化体系中合成，但对于芳基氯化物合成二氟甲基芳烃是具有优势的。此外，许多药物分子中都存在芳基氯的结构片段，例如地氯雷他定、孟鲁司特钠和非诺贝特等。由于TMSCF₂H与Pd(0)之间的金属转移效率较低，2018年，沈启龙教授团队[26]报道了通过使用N-杂环卡宾连接的银配合物作为助催化剂来促进金属转移(图4)，在XPhos (10 mol%)存在的情况下，使用预形成的[(SIPr)Ag(CF₂H)]与富电子和大位阻的催化剂PdXPhosG3 (10 mol%)结合，从而解决了这个问题。促进更广泛的芳酰氯化物和三氟酸盐选择以高收率进行二氟甲基化，得到相应的二氟甲基芳烃。

Figure 4. Silver complex as a co-catalyst for the transformation of difluoromethylated arene

图4. 银配合物作为助催化剂实现二氟甲基芳烃的转化

2017年，沈启龙教授团队[27]再次报道了在温和条件下一系列杂芳基氯化物、溴化物和碘化物的钯催化二氟甲基化(图5)。吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃酰、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基和噁唑基卤化物等多种杂芳基卤化物被高效地二氟甲基化。

Figure 5. Difluoroarylation of heterocyclic arenes

图5. 杂环芳烃的二氟甲基化

除此之外，2014年Mikami教授团队[28]还报道了Pd催化的芳基卤化物与[(TMEDA)Zn(CF₂H)₂]的negishi型交叉偶联，这是反应性更强的有机锌金属转移试剂(图6)。该试剂由二氟碘甲烷和二乙基锌在N,N,N’,N’-四亚甲基乙二胺(TMEDA)存在下制备。

Figure 6. Difluoroarylation involving organic zinc reagents

图6. 有机锌试剂参与的二氟芳基化

沈启龙教授团队的方法主要依赖有助于提高金属转移能力的二氟甲基试剂的预制备和过渡金属双催化体系，为了减少了对有机锌/银试剂的需求，2019年，Sanford教授[29]报道了TMSCF₂H在两种钯催化体系中，使用富电子和空间大的单齿配体如：Brettphos、PtBu3，氟化铯的作用下可促进芳基氯/溴化物底物的活化和随后的二氟甲基化(图7)。其中含有醚和胺取代基的、单邻位取代芳基氯化物和各种含杂环的底物，包括苯并二氧唑、二苯并呋喃、苯并二氧六环、咔唑和吗啉衍生物都能兼容。

Figure 7. Palladium-catalyzed difluoromethylation of arenes using TMSCF₂H

图7. TMSCF₂H参与的钯催化二氟甲基芳基化

在过去的几十年里，二氟卡宾化学发展取得了重要的进步，但是过渡金属催化的二氟卡宾转移是一项非常艰巨的任务。[金属 = CF₂]络合物是转移反应的重要中间体，可能对水分非常敏感，二氟卡宾很容易通过水解转化为一氧化碳(CO)。但M = CF₂键(M = 过渡金属)非常坚固，以至于CF₂部分很难顺利转移。同时二氟卡宾的分子内迁移插入会产生一种新的复合物，该复合物不易进行脱金属，从而阻止了二氟卡宾的进一步转移。因此，二氟卡宾配合物的制备和M = CF的有效断裂是二氟卡宾催化转移的重要的两个因素。尽管已经出现了许多芳基卤化物或杂环芳烃卤化物在特定的助催化和二氟甲基预试剂的作用下大大增加了转金属化的效率，但也有一些小组利用市售和易于制备的芳基硼试剂在钯催化下进行交叉偶联反应，实现了芳基的二氟甲基化。2016年肖继昌教授[30]报道了二氟卡宾的Pd催化转移，以实现硼酸与PDFA原位产生的二氟卡宾的偶联反应，得到(二氟甲基)芳烃和烯烃(图8)。机理研究表明Pd源可以与PDFA反应以提供Pd-CF₂复合物是这种转换的重要中间体。

Figure 8. Palladium-catalyzed coupling reaction of difluorocarbene with aryl boron reagents

图8. 钯催化二氟卡宾与芳基硼试剂的偶联反应

在过去几年里，在生物活性分子和先进功能材料分子中引入二氟甲基结构领域有机化学家们做出了巨大的努力。尽管已经发展了一些策略，但也出现了氟化试剂昂贵或有毒等问题。于是2015年张新刚[31]课题组设想利用亲电的二氟甲基化试剂(如二氟烷基卤化物)对芳基硼酸酯进行过渡金属催化的二氟甲基化将是一种有吸引力的替代方案(图9)。在对苯二酚的协助下经历了Pd (II)到Pd (IV)的催化循环。初步机理研究表明，通过二氟卡宾途径的钯催化循环参与反应。

Figure 9. Difluoromethylation of arenes using electrophilic difluoromethylating agents

图9. 亲电的二氟甲基化试剂参与的二氟甲基芳基化

一氯二氟甲烷(ClCF₂H)是众多合成材料的工业原料，例如：氟特龙等，价格低廉运用广泛，是理想和最直接的二氟甲基化试剂。2017年张新刚[32]课题组报道了首例钯催化一氯二氟甲烷作为(杂)环芳烃二氟甲基源的交叉偶联反应，将ClCF₂H与芳基硼酸和硼酯偶联以高效生成二氟甲基化芳烃(图10)。该反应表现出广泛的底物拓展范围，机理研究表明，二氟卡宾钯是该循环中的重要中间体。

Figure 10. Difluoromethylation of arenes using ClCF₂H

图10. ClCF₂H参与的二氟甲基芳基化

由于ClCF₂H与芳基硼酸和硼酯偶联的反应的缺点是需要消耗大量的ClCF₂H。于是2019年张新刚[33]课题组报道了同样地经历二氟卡宾钯(Pd = CF₂)的反应，选择性地催化二氟卡宾转移到芳基硼酸和二氟卡宾前体溴二氟甲基膦酸二乙酯(BrCF₂PO (OEt)₂)上(图11)。利用这一氟源可以实现二氟甲基化、和四氟乙基化、芳烃及其相应的氟烷基化酮。

Figure 11. Difluoromethylation of aryl boronic acids with BrCF₂PO(OEt)₂

图11. 芳基硼酸与BrCF₂PO(OEt)₂的二氟甲基芳基化

在此之前，尽管已报道过镍催化与溴代氟甲烷的二氟甲基化的反应。但基于氧化加入XCF₂H的LnPd(0)物种生成的[LnPd(II)(X)CF₂H]物种的传统可靠的催化交叉偶联循环还未报道过。2019年Koichi Mikam i[34]教授团队报道了钯催化Suzuki-Miyaura型芳基硼酸的交叉偶联二氟甲基化反应。Pd(0)预催化剂Pd₂(dba)₃与二氟碘甲烷(ICF₂H)氧化加成生成LnPd(0)，芳基硼酸转金属，最后在温和反应条件下还原消除得到二氟甲基化芳烃(ArCF₂H) (图12)。机理研究清楚地表明，预催化剂Pd(PPh₃)₄比Pd₂(dba)₃的作用更显著(图13)。但该反应受到温度的限制，其目的是防止二氟碘甲烷温度过高分解。

Figure 12. Palladium-catalyzed cross-coupling reaction of ICF₂H with arylboronic acids

图12. 钯催化ICF₂H与芳基硼酸的交叉偶联反应

Figure 13. The mechanism of the palladium-catalyzed cross-coupling reaction of ICF₂H with arylboronic acids

图13. 钯催化ICF₂H与芳基硼酸交叉偶联反应的机理

除此之外，2020年沈启龙教授[35]团队通过两步一锅法开发了第一个用于制备二氟甲基化(杂)芳烃的C-H硼化和二氟甲基化的工艺(图14)。这种对空气稳定且高效的二氟甲基化试剂是NHC配体和二氟甲基同时从[(SIPr)Ag(CF₂H)]转移到PdX₂ (X = Cl、OAc和OPiv)来制备[(SIPr)Pd(CF₂H)X]络合物的过程。这种新型的二氟甲基化试剂很容易与芳基频那醇硼酸酯/还原消除进行金属转移，以高产率生成ArCF₂H。

Figure 14. One-pot, two-step procedure for the C-H borylation and difluoromethylation of (hetero)arenes

图14. 两步一锅法实现(杂)芳烃的C-H硼化和二氟甲基化

尽管已经开发了很多的二氟甲基化试剂，但直接合成芳基二氟甲基酸盐的方法却很少。2018年，Tobias Ritter [36]小组实现了(含杂环)苯甲酰氯与二氟甲基锌试剂的钯催化脱羰基交叉偶联反应(图15)，以获得二氟甲基化化合物和一些药物分子衍生物。

Figure 15. Cross-coupling reaction and mechanism of (hetero)aryl formyl chlorides with difluoromethylzinc reagents

图15. (杂环)芳基甲酰氯与二氟甲基锌试剂的交叉偶联反应及机理

芳烃的直接二氟甲基化目前主要依赖过渡金属催化的预官能化芳烃与CF₂H预试剂的交叉偶联，但对于药物分子的直接二氟甲基化仍然普遍存在的难题。2024年曾小军课题组[37]报道了Pd催化的negishi型交叉偶联反应(图16)，促进了芳基二氟甲烷和芳基二氟酮的合成，这两种转化都涉及(DMPU)₂ Zn(CF₂H)₂试剂和芳基硫鎓盐，同时证明了这些方法在合成复杂药物衍生物中的有效性。

Figure 16. Palladium -catalyzed aryl difluoromethylation and aryl difluorocarbonylation

图16. 钯催化的芳基二氟甲基化和芳基二氟羰基化

近几年，开发出的二氟甲基化试剂主要包括：自由基二氟甲基化试剂、亲核二氟甲基化试剂、亲电二氟甲基化试剂。虽然使用上述二氟甲基化试剂可以合成各种二氟甲基芳烃，但开发廉价、稳定、易于储存和处理的二氟甲基化试剂仍然是非常需要的。2024年鲍明课题组[38]报道了开发了一种新型廉价易得的自由基二氟甲基化试剂即：N-苯基-N-对甲苯磺酰二氟乙酰胺，在钯催化剂作用下这种新型的二氟甲基化试剂与芳基硼酸以令人满意的收率获得二氟甲基芳烃，并且有较好的官能团耐受性(图17、图18)。

Figure 17. The process of generating difluoromethyl radicals from the novel difluoromethylating agents

图17. 新型二氟甲基化试剂生成二氟甲基自由基的过程

2020年，赵英生教授课题组[39]报道了一种高效、对位选择性的钯催化二氟甲基化反应，用于芳香酯的直接官能团化(图19)。研究团队通过使用[1,1'-联苯]-2-二环己基膦作为配体，实现了对多种芳香酯的二氟甲基化反应，产物具有中等至良好的收率。该方法不仅兼容多种官能团，还适用于苯甲酰胺和苯磺酰胺等底物，展示了广泛的底物适用性。机理研究表明，反应可能通过自由基途径进行。这一方法为芳香酯的直接官能团化提供了一种新的策略，具有重要的合成应用前景。

2022年张奥教授课题组[40]报道了本文报道了一种高效的钯催化的gem-二氟甲基化反应(图20)，通过Stille偶联反应实现了芳基三丁基锡与溴二氟甲基化烯烃之间的偶联。该反应使用Pd(OH)₂/C作为催化剂，能够以高效率和α-位选择性合成一系列3-(杂)芳基/乙烯基-3,3-二氟丙烯化合物。该方法具有广泛的底物适用性，包括多种取代模式的芳基三丁基锡和生物活性分子衍生的锡试剂，为合成含gem-二氟甲基的化合物提供了一种简便、高效的方法。

Figure 18. Reaction of the novel difluoromethylating agents with arylboronic acids

图18. 新型的二氟甲基化试剂与芳基硼酸的反应

Figure 19. Palladium-catalyzed para-selective difluoromethylation reaction

图19. 对位选择性的钯催化二氟甲基化反应

Figure 20. Palladium-catalyzed gem-difluoromethylation reaction

图20. 钯催化的gem-二氟甲基化反应

2022年，Hartwig教授课题组[41]报道了本文报道了一种钯催化的芳基卤化物与芳基二氟甲基三甲基硅烷(TMSCF₂Ar)的二氟甲基化反应(图21)，用于高效合成二芳基二氟甲烷化合物。该方法通过使用一种特殊的双烷基芳基膦配体(L16)，实现了从广泛可用的芳基卤化物出发的二氟甲基化反应，突破了传统方法的限制。计算研究表明，钯催化剂与芳基二氟甲基的π-相互作用显著降低了还原消除的能垒，从而实现了高效的偶联反应。此外，钴催化的TMSCF₂Ar合成方法的开发进一步扩展了该反应的底物范围，展示了其在合成生物活性分子中的应用潜力。

Figure 21. Palladium-Catalyzed Difluoromethylation of aryl halides

图21. 钯催化的芳基卤化物的二氟甲基化反应

3. 总结

本篇综述主要从催化剂设计、反应机理等方面总结了近年来钯催化的二氟甲基芳基化反应。在催化剂设计方面，研究者们通过优化钯催化剂的配体和反应条件，实现了对芳基卤化物的高效二氟甲基化。开发了多种基于钯的单配体或双配体催化剂体系，这些催化剂通过与二氟甲基源的协同作用，显著提高了反应的选择性和效率。在反应机理方面，研究表明钯催化的二氟甲基化过程通常涉及氧化加成、配体转移、迁移插入以及还原消除等关键步骤。总体而言，钯催化的二氟甲基芳基化反应在催化剂设计和反应机理研究方面取得了重要突破，为合成具有独特性质的二氟甲基化芳烃提供了高效途径。然而，该领域仍面临诸多挑战，如进一步优化反应条件、提高催化剂的可回收性以及拓展底物范围等。未来的研究有望通过深入探索反应机理和开发新型催化剂，推动该反应在有机合成中的广泛应用。