摘要: 目的：探讨系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)人群中血清25羟基维生素D3 [25-Hydroxyvitamin D3, 25-(OH)D3]、D-二聚体(D-dimer, D-D)联合检测对狼疮性肾炎的诊断价值，分析其在预测狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)发生风险中的应用价值。方法：选取2017年1月至2023年12月在济宁医学院附属医院风湿免疫科就诊的SLE患者，经筛选后最终纳入146例患者，检测患者25-(OH)D3、D-D。根据是否合并狼疮性肾炎将SLE患者分为合并狼疮性肾炎组(LN组) 46例与未合并狼疮性肾炎组(nLN组) 100例。通过Logistic回归分析诊断狼疮性肾炎的独立影响因素，分析相关性采用Spearman分析，受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic, ROC)检测25-(OH)D3、D-D单独及联合检测对LN的应用价值。结果：1) LN组与nLN组：对两组之间SLEDAI评分、25-(OH)D3、D-D、HGB、C3、IgG、ESR进行比较，差异有统计学意义(P < 0.05)，而两组间性别、年龄、BMI、病程相比，差异无统计学意义(P > 0.05)。2) SLE合并LN的多因素二元Logistic回归分析：SLE合并LN的保护性因素有25-(OH)D3、IgG，危险因素有D-二聚体、SLEDAI评分。3) LN组各亚组：在三组中，通过相关性分析发现24小时尿蛋白定量与25-(OH)D3呈显著负相关(r = −0.297, P < 0.05)，与D-二聚体呈显著正相关(r = 0.350, P < 0.05)，中度组的25-(OH)D3水平低于轻度组，重度组的25-(OH)D3低于其余两组，差异有统计学意义(P < 0.05)。各亚组性别、年龄、病程、BMI、SLEDAI评分、D-D之间比较，差异无统计学意义(P > 0.05)。4) SLE患者不同疾病活动度组：相关性分析显示，SLEDAI评分与D-D呈显著正相关(r = −0.169, P < 0.05)，与25-(OH)D3呈负相关(r = 0.266, P < 0.05)；三组中，低疾病活动度组24 h尿蛋白定量最低，高疾病活动度组高于其余两组，三组间D-二聚体差异有统计学意义，在性别、年龄、病程、BMI、25-(OH)D3的差异无统计学意义(P > 0.05)。5) ROC曲线分析：25-(OH)D3、D-D单独及联合预测SLE合并LN的曲线下面积分别为0.708、0.679、0.750。结论：联合检测25-(OH)D3、D-D对狼疮性肾炎具有临床诊断价值。
Abstract: Objective: To explore the diagnostic value of combined detection of serum 25-Hydroxyvitamin D3 [25-(OH)D3] and D-dimer (D-D) in lupus nephritis (LN) among patients with systemic lupus erythematosus (SLE), and to analyze their application value in predicting the risk of LN occurrence. Methods: SLE patients who visited the Department of Rheumatology and Immunology at the Affiliated Hospital of Jining Medical University from January 2017 to December 2023 were selected. After screening, a total of 146 patients were finally included. The levels of 25-(OH)D3 and D-D were measured in these patients. Based on the presence or absence of lupus nephritis, the SLE patients were divided into two groups: the lupus nephritis group (LN group, 46 cases) and the non-lupus nephritis group (nLN group, 100 cases). Logistic regression analysis was used to identify independent influencing factors for the diagnosis of lupus nephritis. Spearman correlation analysis was performed to assess the relationships between variables. Receiver operating characteristic (ROC) curves were used to evaluate the diagnostic value of 25-(OH)D3, D-D alone, and in combination for LN. Results: 1) Comparison between LN and nLN Groups: Significant differences were observed in SLEDAI scores, 25-(OH)D3, D-D, HGB, C3, IgG, and ESR between the two groups (P < 0.05). However, no significant differences were found in gender, age, BMI, or disease duration between the groups (P > 0.05). 2) Multivariate Logistic Regression Analysis for SLE with LN: Protective factors for SLE with LN included 25-(OH)D3 and IgG, while risk factors included D-dimer and SLEDAI score. 3) Subgroup Analysis within the LN Group: Correlation analysis revealed that 24-hour urinary protein excretion was significantly negatively correlated with 25-(OH)D3 (r = −0.297, P < 0.05) and significantly positively correlated with D-dimer (r = 0.350, P < 0.05). The 25-(OH)D3 levels were lower in the moderate group compared to the mild group, and lower in the severe group compared to the other two groups (P < 0.05). No significant differences were found in gender, age, disease duration, BMI, SLEDAI scores, or D-D between the subgroups (P > 0.05). 4) Different Disease Activity Groups in SLE Patients: Correlation analysis showed that SLEDAI scores were significantly positively correlated with D-D (r = 0.169, P < 0.05) and negatively correlated with 25-(OH)D3 (r = −0.266, P < 0.05). Among the three groups, the low disease activity group had the lowest 24-hour urinary protein excretion, while the high disease activity group had higher levels than the other two groups. Significant differences in D-dimer levels were observed among the three groups, while no significant differences were found in gender, age, disease duration, BMI, or 25-(OH)D3 (P > 0.05). 5) ROC Curve Analysis: The areas under the ROC curves for 25-(OH)D3, D-D alone, and in combination for predicting SLE with LN were 0.708, 0.679, and 0.750, respectively. Conclusion: The combined detection of 25-(OH)D3 and D-D holds clinical diagnostic value for lupus nephritis.
1. 引言
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种自身免疫性疾病，影响许多器官，其中包括肾脏[1]。而狼疮性肾炎(lupus nephritis, LN)是SLE常见的并发症，据估计，约有50%~60%的SLE患者将在发病后的10年内累及肾脏，20%的SLE患者将发展为严重的狼疮性肾炎[1]。LN的诊断和治疗仍具有挑战性，目前主要依赖于肾活检，没有可靠的无创LN生物标志物，到目前为止，接受6个月的标准治疗的LN患者的完全缓解率仅为20%~30% [2]。因此寻找其他生物学指标用于LN的临床诊疗对LN患者具有重要意义。本研究通过对血清25-(OH)D3、D-D的联合检测，探讨其在狼疮性肾炎预测价值中的意义，为早期识别狼疮性肾炎以及干预提供新的证据。
2. 研究对象与方法
2.1. 研究对象
回顾性选取2017年1月至2023年12月的系统性红斑狼疮患者281例，最终共有146例SLE患者符合纳入和排除标准，其中LN患者共46例。
2.2. 纳入及排除标准
纳入标准：(1) 符合2019年EULAR/ACR (European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology，欧洲风湿病联盟/美国风湿病学会)联合发布的SLE分类标准[3]；(2) LN患者符合《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》[4]中的诊断标准；(3) 临床资料完整。
排除标准：(1) 合并感染或其他炎症性疾病或其他系统的严重疾病，如严重肝肾功能不全、先天性心脏疾病、严重肺部疾病、恶性肿瘤等。(2) 合并免疫系统的其他疾病，如干燥综合征、系统性硬化症、类风湿关节炎等。(3) 原发性肾小球疾病、药物性肾损害。(4) 合并高血压病、糖尿病、甲状旁腺功能亢进、肌肉代谢性疾病、血栓栓塞症。(5) 服用激素、免疫抑制剂、维生素D补充剂、钙剂、抗凝药物。(6) 妊娠及哺乳期女性。
2.3. 研究方法
2.3.1. 临床资料
通过医院电子病历系统收集2017年1月至2023年12月在济宁医学院附属医院风湿免疫科就诊的SLE患者性别、年龄、SLEDIA评分、吸烟史、饮酒史、身体质量指数(Body Mass Index, BMI)、病程。(BMI = 体重/身高2)
实验室指标，包括24小时尿蛋白定量、25羟基维生素D3、D-二聚体、血常规[白细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)、单核细胞(D)]、血沉(Erythrocyte sedimentation rate, ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、免疫球蛋白G (Immunoglobulin G, IgG)、免疫球蛋白M (Immunoglobulin M, IgM)、免疫球蛋白A (Immunoglobulin A, IgA)、补体C3 (Complement3, C3)、补体C4 (Complement4, C4)等。
2.3.2. 分组标准
根据LN的诊断依据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》[4]，将本研究中24 h尿蛋白定量 > 0.5 g的患者归为LN组(46例)，24 h尿蛋白定量 ≤ 0.5 g的患者归为非狼疮性肾炎(nLN)组(100例)；将LN患者根据24小时尿蛋白定量分为：轻度组(n = 10，24 h尿蛋白定量 < 1.0 g/d)、中度组(n = 19，24 h尿蛋白定量1.0~3.5 g/d)、重度组(n = 17，24 h尿蛋白定量 > 3.5 g/d)。另将所有SLE患者根据SLEDAI评分标准进一步分为：低疾病活动度组(n = 33，SLEDAI ≤ 6分)、中疾病活动组(n = 76，SLEDAI：7~12分)和高疾病活动度组(n = 37，SLEDAI > 12分)。
2.3.3. 统计学分析方法
采用SPSS 26.0、MedCalc 22软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料(包括：年龄、BMI、IgG、IgA、HGB、PLT、SLEDAI评分、ESR、C3)用(
)表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的数据(包括：性别、病程、24小时尿蛋白定量、25-(OH)D3、D-D、IgM、WBC、N、L、D、C4)采用M(Q1, Q3)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较方差齐则采用单因素方差分析，方差不齐采用Welch检验。计数资料采用频数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。采用二元Logistic回归筛选SLE合并LN的影响因素，相关性分析采用Spearman分析。使用MedCalc 22软件绘制受试者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲线，并计算ROC曲线下面积(area under the curve, AUC)以评估纳入指标与LN的相关性及预测价值。P < 0.05时差异有统计学意义。
3. 结果
3.1. LN组与nLN组患者一般资料比较
本研究首先对LN组及nLN组患者一般临床资料进行统计学分析。LN组中有46例患者，其中男性4人，女性42人，nLN组有11例，其中男性11人，女性89人，两组在性别、年龄、BMI、病程、吸烟、饮酒中无统计学差异(P > 0.05)。LN组SLEDAI评分(13.33 ± 5.19)明显高于nLN组SLEDAI评分(8.51 ± 3.93)，差异有统计学意义(P = 0.026)。LN 24 h尿蛋白定量2.24 (1.33, 4.90) g/d高于nLN组24 h尿蛋白定量0.16 (0.09, 0.24)，差异有统计学意义(P < 0.01) (表1所示)。
Table 1. Comparison of general data between LN group and nLN group
表1. LN组与nLN组一般资料比较
人口学特征 |
LN组(n = 46) |
nLN组(n = 100) |
Z/χ2值 |
P值 |
性别 |
男 |
4 (8.70%) |
11 (11.00%) |
0.018 |
0.894 |
女 |
42 (91.30%) |
89 (89.00%) |
年龄(岁) |
38.59 ± 13.07 |
39.13 ± 15.75 |
−0.170 |
0.865 |
BMI (kg/m2) |
22.46 ± 3.90 |
22.90 ± 4.84 |
−0.422 |
0.674 |
病程(月) |
40.00 (2.75, 120.00) |
12.00 (2.00, 75.75) |
−1.217 |
0.223 |
SLEDAI(分) |
13.33 ± 5.19 |
8.51 ± 3.93 |
−2.222 |
0.026 |
24 h尿蛋白定量(g/d) |
2.24 (1.33, 4.90) |
0.16 (0.09, 0.24) |
−9.608 |
<0.001 |
吸烟(例/%) |
2 (4.30%) |
7 (7.00%) |
0.062 |
0.804 |
饮酒(例/%) |
0 (00.00%) |
10 (10.00%) |
3.495 |
0.062 |
注：LN，狼疮性肾炎；BMI，体重指数；SLEDAI，SLE疾病活动指数。
3.2. LN组与nLN组患者实验室指标比较
LN组患者的25-(OH)D3水平为10.76 (4.38, 17.13) ng/mL，低于nLN组25-(OH)D3水平15.72 (12.31, 21.09)，差异具有统计学意义(Z = −4.036, P = < 0.001)。LN组D-D水平为1.16 (0.73, 2.02)，高于nLN组25-(OH)D3水平0.65 (0.42, 1.08)，差异具有统计学意义(Z = −3.476, P = 0.001)。LN组HGB水平为102.96 ± 22.32，低于nLN组HGB水平114.26 ± 21.19，差异具有统计学意义(t = −2.936, P = 0.004)。LN组C3水平为0.57 ± 0.33，低于nLN组HGB水平0.70 ± 0.32，差异具有统计学意义(t = −2.223, P = 0.028)。LN组IgG水平为14.84 ± 6.78，低于nLN组HGB水平18.27 ± 6.36，差异具有统计学意义(t = −2.977, P = 0.003)。LN组ESR水平为59.71 ± 32.58，高于nLN组HGB水平37.44 ± 30.03，差异具有统计学意义(t = 4.051, P ≤ 0.001)。两组白细胞计数、血小板、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、补体C4、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M等方面差异没有统计学意义(P > 0.05) (表2所示)。
Table 2. Comparison of laboratory indicators between LN group and nLN group
表2. LN组与nLN组实验室指标比较
|
LN组(n = 46) |
nLN组(n = 100) |
Z/t值 |
P值 |
25-(OH)D3 (ng/mL) |
10.76 (4.38, 17.13) |
15.72 (12.31, 21.09) |
−4.036 |
<0.001 |
D-D (mg/L) |
1.16 (0.73, 2.02) |
0.65 (0.42, 1.08) |
−3.476 |
0.001 |
WBC (109/L) |
4.39 (3.11, 5.59) |
4.71 (3.47, 6.63) |
−1.108 |
0.268 |
HGB (g/L) |
102.96 ± 22.32 |
114.26 ± 21.19 |
−2.936 |
0.004 |
PLT (109/L) |
191.90 ± 103.04 |
199.19 ± 91.90 |
−0.449 |
0.654 |
N (109/L) |
3.12 (2.05, 4.00) |
3.38 (2.09, 4.40) |
−0.666 |
0.506 |
L (109/L) |
0.99 (0.69, 0.54) |
1.03 (0.71, 1.37) |
−0.154 |
0.878 |
D (109/L) |
0.31 (0.20, 0.41) |
0.32 (0.20, 0.47) |
−0.236 |
0.814 |
C3 (mg/L) |
0.57 ± 0.33 |
0.70 ± 0.32 |
−2.223 |
0.028 |
C4 (mg/L) |
0.09 (0.04, 0.18) |
0.13 (0.06, 0.22) |
−1.611 |
0.107 |
IgG (mg/L) |
14.84 ± 6.78 |
18.27 ± 6.36 |
−2.977 |
0.003 |
IgA (mg/L) |
2.93 ± 1.38 |
2.80 ± 1.23 |
0.606 |
0.545 |
IgM (mg/L) |
0.90 (0.48, 1.17) |
0.97 (0.70, 1.45) |
−1.443 |
0.149 |
CRP (mg/L) |
3.33 (1.08, 6.11) |
3.55 (0.72, 11.22) |
−0.727 |
0.467 |
ESR (mm/H) |
59.71 ± 32.58 |
37.44 ± 30.03 |
4.051 |
<0.001 |
注：25-(OH)D3，25羟基维生素D3；D-D，D-二聚体；WBC，白细胞；HGB，血红蛋白；PLT，血小板；N，中性粒细胞；L，淋巴细胞；D，单核细胞；C3，补体C3；C4，补体C4；IgG，免疫球蛋白G；IgA，免疫球蛋白A；IgM，免疫球蛋白M；CRP，C反应蛋白；ESR，血沉。
3.3. SLE患者合并LN的影响因素分析
以单因素分析中有统计学意义的变量为自变量，进行多因素Logistic回归分析，将25-(OH)D3、D-D、SLEDAI评分、HGB、IgG、C3、ESR纳入多因素Logistic回归方程，结果显示25-(OH)D3、D-D、SLEDAI评分、IgG、ESR为SLE患者肾脏损伤的影响因素，其中25-(OH)D3、IgG为保护性因素，D-D、SLEDAI评分、ESR为危险因素，差异具有统计学意义(P < 0.05) (表3所示)。
Table 3. Multivariate Logistic regression analysis of SLE patients with LN
表3. SLE患者合并LN的多因素Logistic回归分析
|
B |
标准误差 |
瓦尔德 |
P |
Exp(B) |
95%置信区间 |
下限 |
上限 |
25-(OH)D3 |
−0.102 |
0.042 |
5.778 |
0.016 |
0.903 |
0.831 |
0.981 |
D-D |
0.285 |
0.142 |
4.028 |
0.045 |
1.330 |
1.007 |
1.758 |
SLEDAI评分 |
0.263 |
0.069 |
14.674 |
<0.001 |
1.301 |
1.137 |
1.489 |
HGB |
0.004 |
0.015 |
0.081 |
0.776 |
1.004 |
0.975 |
1.034 |
IgG |
−0.131 |
0.046 |
8.200 |
0.004 |
0.877 |
0.802 |
0.959 |
C3 |
−0.092 |
0.797 |
0.013 |
0.908 |
0.912 |
0.191 |
4.351 |
ESR |
0.028 |
0.010 |
7.533 |
0.006 |
1.028 |
1.008 |
1.049 |
常量 |
−2.094 |
2.183 |
0.920 |
0.338 |
0.123 |
|
|
注：25-(OH)D3，25羟基维生素D3；D-D，D-二聚体；SLEDAI，SLE疾病活动指数；HGB，血红蛋白；IgG，免疫球蛋白G；C3，补体C3；ESR，血沉。
3.4. 25-(OH)D3、D-D、SLEDAI评分与SLE患者24小时尿蛋白定量的相关性分析
通过Spearman相关性分析，结果显示24小时尿蛋白定量与25-(OH)D3 (r = −0.297, P < 0.001)呈显著负相关，与D-D (r = 0.350, P < 0.001)、SLEDAI (r = 0.314, P < 0.001)呈显著正相关(表4所示)。
Table 4. Analysis of correlation between 25-(OH)D3, D-D, SLEDAI and 24-hour urine protein in patients with SLE
表4. 25-(OH)D3、D-D、SLEDAI与SLE患者24小时尿蛋白的相关性分析
|
25-(OH)D3 |
D-D |
SLEDAI |
r |
−0.297 |
0.350 |
0.314 |
P |
<0.001 |
<0.001 |
<0.001 |
注：25-(OH)D3，25羟基维生素D3；D-D，D-二聚体；SLEDAI，SLE疾病活动指数。
3.5. 血清25-(OH)D3、D-D对狼疮性肾炎的诊断价值
应用Medcalc软件绘制单独及联合ROC曲线，结果分析显示，25-(OH)D3的最佳截断值为7.95，约登指数为0.330 (95%置信区间：0.627~0.780，P < 0.0001)，敏感度为37.00%，特异度为96.00%，曲线下面积为0.708；D-D的最佳截断值为0.72，诊断价值为0.361 (95%置信区间：0.597~0.754，P = 0.003)，敏感度为76.10%，特异度为60.00%，曲线下面积为0.679；25-(OH)D3、D-D联合预测SLE合并LN的曲线下面积为0.750 (图1、表5所示)。
Figure 1. ROC curve
图1. ROC曲线
Table 5. Serum 25-(OH)D3, D-D alone and combined detection analysis
表5. 血清25-(OH)D3、D-D单独及联合检测分析
|
AUC |
敏感度 |
特异度 |
约登指数 |
截断值 |
95%CI |
P值 |
25-(OH)D3 |
0.708 |
37.00% |
96.00% |
0.330 |
7.95 |
0.627~0.780 |
<0.0001 |
D-D |
0.679 |
76.10% |
60.00% |
0.361 |
0.72 |
0.597~0.754 |
0.0003 |
联合检测 |
0.750 |
54.40% |
90.00% |
0.444 |
0.42 |
0.672~0.818 |
<0.0001 |
注：25-(OH)D3，25羟基维生素D3；D-D，D-二聚体。
4. LN患者各亚组相关指标比较
4.1. 一般资料比较
根据24小时尿蛋白定量将46例LN患者分为三组：轻度组10例(22%)、中度组19例(41%)、重度组17例(37%)。轻度组男性1人，女性9人，中度组男性1人，女性18人，重度组男性2人，女性15人。比较一般资料，三组在性别、年龄、病程、BMI、SLEDAI评分等方面的差别均无统计学意义(P > 0.05) (表6所示)。
4.2. 组间25-(OH)D3、D-D比较
在三组中，中度组的25-(OH)D3水平低于轻度组，重度组的25-(OH)D3低于其余两组，(F = 4.750, P = 0.014)，差异有统计学意义。而在D-D等方面差别无统计学意义(P > 0.05) (表7所示)。
Table 6. Comparison of general data of three subgroups of LN patients
表6. LN患者三个亚组一般资料比较
人口学特征 |
轻度组(n = 10) |
中度组(n = 19) |
重度组(n = 17) |
χ2/F值 |
P值 |
性别 |
男 |
1 (10.00%) |
1 (5.30%) |
2 (11.80%) |
0.825 |
0.822 |
女 |
9 (90.00%) |
18 (94.70%) |
15 (88.20%) |
年龄(岁) |
37.60 ± 11.12 |
36.95 ± 14.28 |
41.00 ± 13.10 |
0.456 |
0.637 |
病程(月) |
64.50 (2.50, 122.50) |
48.00 (2.00, 109.00) |
40.00 (2.50, 114.00) |
0.130 |
0.937 |
BMI |
21.70 ± 4.41 |
23.17 ± 3.44 |
22.13 ± 4.18 |
0.554 |
0.578 |
SLEDAI (分) |
15.30 ± 8.26 |
13.21 ± 4.01 |
12.29 ± 13.98 |
1.065 |
0.354 |
注：BMI，体重指数；SLEDAI，SLE疾病活动指数。
Table 7. Comparison of three subgroups 25-(OH)D3 and D-D
表7. 三个亚组25-(OH)D3、D-D比较
|
轻度组(n = 10) |
中度组(n = 19) |
重度组(n = 17) |
F值 |
P值 |
25-(OH)D3 |
16.82 ± 6.95 |
11.55 ± 6.65 |
8.61 ± 6.57 |
4.750 |
0.014 |
D-D |
2.64 ± 2.51 |
2.32 ± 3.03 |
1.66 ± 2.09 |
0.520 |
0.598 |
注：25-(OH)D3，25羟基维生素D3；D-D，D-二聚体。
5. 不同疾病活动度SLE患者与25-(OH)D3、D-D的相关性
5.1. 一般资料比较
根据SLEDAI评分将SLE患者分为三组：低疾病活动度组33例(23%)、中疾病活动度组76例(52%)、高疾病活动度组37例(25%)。低疾病活动度组男性5人，女性28人，中疾病活动度组男性7人，女性69人，高疾病活动度组男性3人，女性34人。比较一般资料，三组在性别、年龄、病程、BMI的差异无统计学意义(P > 0.05)。低疾病活动度组24 h尿蛋白定量最低，为0.15 (0.10, 0.27)，中疾病活动组24 h尿蛋白定量为0.23 (0.10, 1.10)，高疾病活动度组24 h尿蛋白定量最高，为0.89 (0.18, 3.12)，三组间差异有统计学意义(Z = 14.030, P = 0.001) (表8所示)。
Table 8. Comparison of general information of three subgroups
表8. 三个亚组一般资料比较
人口学特征 |
低疾病活动组(n = 33) |
中疾病活动组(n = 76) |
高疾病活动组(n = 37) |
χ2/t/Z值 |
P值 |
性别 |
男 |
5 (15.20%) |
7 (9.20%) |
3 (8.10%) |
1.052 |
0.591 |
女 |
28 (84.80%) |
69 (90.80%) |
34 (91.90%) |
年龄(岁) |
41.21 ± 15.65 |
40.64 ± 15.01 |
33.78 ± 12.87 |
3.041 |
0.051 |
病程(月) |
51.00 (2.00, 121.00) |
13.00 (2.00, 87.00) |
7.00 (2.00, 110.50) |
1.187 |
0.552 |
BMI |
22.58 (20.61, 25.67) |
22.35 (19.98, 25.08) |
20.45 (18.83, 24.29) |
2.793 |
0.247 |
24 h尿蛋白定量(g/d) |
0.15 (0.10, 0.27) |
0.23 (0.10, 1.10) |
0.89 (0.18, 3.12) |
14.030 |
0.001 |
注：BMI，体重指数。
5.2. SLEDAI评分与25-(OH)D3、D-D的相关性分析
通过Spearman相关性分析，结果显示SLE患者SLEDAI评分与D-D呈显著正相关(r = 0.266, P = 0.001)，与25-(OH)D3呈负相关(r = −0.169, P = 0.041) (表9所示)。
Table 9. Analysis of correlation between SLEDAI score and 25-(OH)D3 and D-D
表9. SLEDAI评分与25-(OH)D3、D-D的相关性分析
|
25-(OH)D3 |
D-D |
r |
−0.169 |
0.266 |
P |
0.041 |
0.001 |
注：SLEDAI，SLE疾病活动指数；25-(OH)D3，25羟基维生素D3；D-D，D-二聚体。
5.3. 组间25-(OH)D3、D-D比较
比较三组间25-(OH)D3、D-D，D-D水平在低疾病活动组中最低，为0.51 (0.37, 1.00)，中疾病活动组D-D水平为0.79 (0.51, 1.31)，高疾病活动组D-D水平最高，为0.94 (0.61, 1.97)，三组间差异有统计学意义(Z = 9.491, P = 0.009)。25-(OH)D3的比较差别无统计学意义(P > 0.05) (表10所示)。
Table 10. Comparison of 25-(OH)D3 and D-D in SLE patients with different disease activity
表10. 不同疾病活动度SLE患者25-(OH)D3与D-D比较
|
低疾病活动组(n = 33) |
中疾病活动组(n = 76) |
高疾病活动组(n = 37) |
F值 |
P值 |
25-(OH)D3 |
16.38 (12.55, 21.06) |
14.44 (9.70, 19.97) |
12.95 (10.34, 24.79) |
4.165 |
0.125 |
D-D |
0.51 (0.37, 1.00) |
0.79 (0.51, 1.31) |
0.94 (0.61, 1.97) |
9.491 |
0.009 |
注：25-(OH)D3，25羟基维生素D3；D-D，D-二聚体。
6. 讨论
SLE是一种自身免疫性疾病，其特点是丧失自我耐受性，形成核自身抗原和免疫复合物，导致多器官炎症[5]。SLE临床表现是异质性的，可累及皮肤、肾脏、关节、神经系统等一个或多个器官，并具有慢性或复发缓解的病程[6]。其中LN是SLE的常见并发症之一，也是导致SLE患者死亡的常见原因，LN患者中约有26%的患者会发展为终末期肾脏病，死亡率较高，预后较差[7]。因此我们需不断加强对SLE患者肾脏损伤危险因素的应用与研究，以更好地进行对SLE患者的临床诊断和治疗。
维生素D是一种重要的类固醇激素，对骨骼健康、心血管系统和矿物质有着公认的影响。在过去的二十年里，人们越来越认识到它具有一些非经典的作用，其中就包括免疫调节作用[8]。25羟基维生素D3 [25-Hydroxyvitamin D3, 25-(OH)D3]是合成1,25-(OH)2D3的前体，可直接反映机体维生素D的水平[9]。本研究中，LN组患者的25-(OH)D3低于nLN组患者，与之前相关研究结论一致[10]；邹健梅等人的研究也证实，LN患者血清25-(OH)D低于SLE无肾脏损害的患者[11]。因此25-(OH)D3可作为评估LN疾病的潜在指标。
狼疮性肾炎患者不仅表现为肾脏损伤，还具有较高的血栓发生率，其凝血异常情况是未并发肾炎的SLE患者的1.35~6.2倍。D-二聚体是最简单的纤维蛋白降解产物，可反映纤维蛋白溶解和机体凝血功能的一项重要指标[12]。患者体内易发生免疫和炎症反应导致血管内皮细胞损伤，进而激活凝血–纤溶系统，引起D-二聚体水平升高[13]。另有研究显示，D-二聚体升高与肾脏疾病密切相关[14]，肾小球内皮损伤造成滤过屏障受损、肾功能下降；肾小球滤过功能下降引起内皮功能障碍和血管性血友病因子释放，促进血小板黏附和聚集，导致微血栓形成和D-二聚体升高[15]。柯心雨等人的研究表明肾功能重度损害组较肾功能正常组、轻度损害组D-二聚体水平升高更明显[16]。本研究结果显示，血清D-二聚体是影响SLE患者肾脏损伤的危险因素。
目前国内外对LN患者25-(OH)D3、D-D同时报道的比较少。因此，在本次研究中，对146例SLE患者的25-(OH)D3、D-D进行了单独及联合检测，推测25-(OH)D3、D-D可能是SLE合并LN发生、发展的生物学标志物。本研究对146例SLE患者相关临床检验进行分析，结果显示，LN组患者的25-(OH)D3水平低于nLN组，D-D水平高于nLN组，这与我国既往研究报道结果一致。这表明25-(OH)D3、D-D可能参与到SLE合并LN的发病机制，且SLE患者体内存在免疫紊乱，在排除相关可能干扰的疾病后，可通过监测25-(OH)D3、D-D水平变化，初步判断SLE患者是否存在LN。
本研究显示，LN患者24小时尿蛋白定量与25-(OH)D3负相关，与D-D呈正相关，这提示25-(OH)D3、D-D与尿蛋白定量有一定的相关性，参与SLE合并LN的发病过程，且25-(OH)D3与LN的疾病严重程度相关。另外，不同疾病活动度组患者的SLEDAI评分与25-(OH)D3呈负相关，与D-D呈正相关，且D-D与SLE患者的疾病活动度差异具有统计学意义。
本研究也发现，血清25-(OH)D3为SLE患者肾脏损伤的保护性因素，D-D、SLEDAI评分、ESR是SLE合并LN的危险因素，这与之前研究结果相一致。值得注意的是，本研究中IgG降低被认为是SLE发生LN的保护因素，这与之前相关研究结果并不一致，推测可能与该指标相关的混杂因素较多有关，尤其病程等会影响研究结果，但也有研究表示在SLE患者中，IgG水平的降低可能反映了免疫系统的功能异常，使得机体对免疫复合物的清除能力下降，而这进一步加剧了免疫复合物在肾脏组织中的沉积，促进了肾损伤的发展[17]。
本研究还分析了25-(OH)D3、D-D在LN诊断中的价值，并具体评估了其诊断的灵敏度和特异度。研究显示，单独检测25-(OH)D3、D-D的ROC曲线下面积分别为0.708、0.679，表明25-(OH)D3、D-D可以作为评估发生LN的参考指标，为进一步提高诊断效能，本研究联合检测25-(OH)D3、D-D作为LN的诊断指标，其ROC曲线下面积为0.750，大于单独检测曲线下面积，提示该模型具有良好的预测效能，表明25-(OH)D3、D-D对LN具有一定的预测价值。
本研究为小样本研究，样本数量有限，混杂变量未得到严格控制，缺乏长期的临床观察，没有分析药物干扰因素对25-(OH)D3、D-二聚体的影响，或许需进一步扩大研究范畴。
综上所述，血清25-(OH)D3、D-D与狼疮性肾炎关系密切，二者联合检测在狼疮性肾炎患者的诊断中具有积极作用，对患者早期诊断及进一步治疗具有指导价值。
声 明
该病例报道已获得病人的知情同意。
基金项目
基于转录组数据的系统性红斑狼疮疾病机制及治疗的研究(2021YXNS091)；ANCA相关性血管炎肺受累风险因素分析及预测模型建立(2023YXNS154)。
NOTES
*第一作者。
#通讯作者。