PI3K/AKT信号通路在眼科疾病中的研究进展
Research Progress of the PI3K/AKT Signaling Pathway in Ophthalmic Diseases
DOI: 10.12677/jcpm.2025.42177, PDF, HTML, XML,   
作者: 王佳乐：内蒙古医科大学内蒙古临床医学院，内蒙古 呼和浩特；格日勒图*：内蒙古自治区人民医院眼科，内蒙古 呼和浩特
关键词: PI3K/AKT信号通路；眼科疾病；调控作用；PI3K/AKT Signaling Pathway； Ophthalmic Diseases； Regulatory Role
摘要: 磷脂酰肌-3-激酶(PI3K)/丝氨酸–苏氨酸激酶(AKT)信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一，PI3K/AKT通过影响下游的多种效应因子，形成不同的细胞通路从而参与细胞的各项调节，其在细胞增殖，迁移、分化和凋亡以及葡萄糖转运的过程中具有重要的作用，同时在眼科疾病的发生、发展过程起重要的调节作用。因此，通过对PI3K/Akt信号通路的研究有望寻求眼科疾病治疗的新靶点。本文将以PI3K/AKT信号通路的组成及其与眼科疾病的关系进行简要综述。
Abstract: Phosphatidylmuscle-3-kinase (PI3K)/serine-threonine kinase (AKT) signaling pathway is one of the important signal transduction pathways. PI3K/AKT forms different effectors of the downstream pathways to participate in the regulation of cell, including cell proliferation, migration, differentiation, apoptosis, and glucose transport, and in the occurrence and development of eye diseases. Therefore, research of the PI3K/Akt signaling pathway is expected to seek new targets for the treatment of ophthalmic diseases. A brief review will be conducted on the composition of the PI3K/AKT signaling pathway and its relationship to ophthalmic diseases.
文章引用：王佳乐, 格日勒图. PI3K/AKT信号通路在眼科疾病中的研究进展[J]. 临床个性化医学, 2025, 4(2): 294-302. https://doi.org/10.12677/jcpm.2025.42177

1. PI3K/AKT信号通路

1.1. PI3K家族

磷脂酰肌-3-激酶(PI3K)/丝氨酸–苏氨酸激酶(AKT)信号通路广泛存在细胞中，是经典的调节细胞增殖、分化、凋亡、迁移的信号通路之一。P13K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有内源性脂质底物，主要由p55和p85调节亚基以及p110催化亚基组成，是组成该通路的关键成分[1]。根据亚基和底物的不同，PI3K主要分为三类：I类、II类和III类[2]。在PI3K家族中I类PI3K因其显著的生物学功能多样性和研究深入程度备受关注，I类PI3K是由p110催化亚基和P85调节亚基通过SH2结构域形成异源二聚体结构，这种独特分子构象与受体酪氨酸激酶发生偶联。I类PI3K可细分为IA类和IB类两大亚型，其中IA类包含α、β、δ三种异构体，IB类仅由γ亚型构成[3]。这类激酶通过特异性识别受体激活信号，进而参与调控细胞周期进程。而相较于I类PI3K的明确功能，II类PI3K在组织稳态中的生理作用尚未阐明，最新研究显示III类PI3K可能主要参与自噬小体形成过程，而非直接介导信号传导通路[4]。

1.2. AKT

PIP3的下游靶点之一是丝氨酸–苏氨酸激酶AKT (也称为蛋白激酶B或PKB)，由同源性(PH)、中间激酶和调节性羧基末端连接组成[5]，是生长因子诱导细胞存活的关键介质。AKT主要由AKT1、AKT2和AKT3亚型组成，AKT的三个亚型在转录和翻译层面均呈现出显著的表达差异性，并在细胞生理过程中及病理调控中承担不同的功能角色。从组织分布特征来看，AKT1广泛分布于哺乳动物多种组织器官中，而AKT2主要在参与胰岛素信号传导的靶器官中呈现高表达状态，在其他组织中表达量相对有限。AKT3仅在中枢神经系统和雄性生殖系统中可检测到，在其他组织样本中未见明显表达[6]。

1.3. PI3K/AKT通路的激活

PI3K/AKT通路是细胞周期过程中重要的信号通路之一，它参与细胞增殖、存活、凋亡、细胞骨架构建、囊泡运输、葡萄糖运输和血小板功能等一系列细胞反应[7]。在正常细胞中I类PI3K的亚基P110和P85维持在低活性状态，一旦激活，P85亚基就会与酪氨酸激酶受体结合从而减弱对P110的抑制，催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二钠(PIP2)转化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)。PI3K活化产生的PIP3不能直接使AKT磷酸化，而是通过磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 (PDK1)催化Thr308和Ser473的磷酸化而使AKT完全活化[8]，当AKT完全被激活时，之后从质膜中分离出来，磷酸化下游的信号分子，最终调节细胞代谢、增殖、迁移、分化等多项生命活动[9] [10]。

2. PI3K/AKT信号通路与白内障

白内障是晶状体囊膜受损或房水代谢变化时所形成的晶状体混浊，是当今社会首要的致盲眼病，目前治疗仍以手术为主。后发性白内障(PCO)是指白内障术后或晶状体外伤后部分皮质吸收所形成的晶状体后囊膜浑浊，是白内障术后最常见的并发症，也是白内障术后影响患者视力及生活质量的主要因素[11]。PI3K/AKT信号通路在白内障的作用与机制中发挥着重要调节作用，通过对PI3K/AKT信号通路的适当调控可以减少晶状体上皮细胞的迁移[12]。Pu的体外实验结果显示miRNA-124可能通过PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制LECs增殖和迁移并促进其凋亡，从而减少PCO的发生[13]。Guo等证实TGFβ2通过PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导人晶状体上皮细胞的EMT [14]。Xiong等发现PI3K/AKT信号通路参与PDGF促进晶状体上皮细胞迁移，其原理为通过PDGF/PDGFR轴向激活PI3K/AKT通路，上调β-catenin和细胞突起分子的稳定及易位，从而增强晶状体上皮细胞的迁移[15]。Tao等研究表明EGF通过激活PI3K/AKT信号通路，促进下游E-cadherin、β-连锁蛋白的合成从而呈时间和剂量依赖地促进晶状体上皮细胞的黏附与迁移[16]。Kayastha等提出穿心莲内酯通过对PI3K/AKT信号通路的抑制从而参与晶状体上皮细胞的迁移[17]。Yao等证实PI3K/AKT信号通路可能通过调节机体抗氧化/氧化平衡，从而抑制白内障大鼠晶状体组织的氧化应激和上皮细胞凋亡[18]。

3. PI3K/AKT信号通路与葡萄膜疾病

3.1. 葡萄膜炎

葡萄膜炎是我国常见的致盲疾病，可见于各年龄段患者，多见于青壮年，种类繁多，病因相当复杂，若未能及时治疗，可导致失明，在致盲眼病中占有重要地位，葡萄膜炎的治疗在全世界广受重视[19]。WANG等揭示内毒素耐受对EIU的保护机制可能与PI3K/AKT信号通路有关[20]。张城证实鱼腥草水提取物对LPS诱导的大鼠葡萄膜炎具有抑制作用，这一作用可能是通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路[21]。

3.2. 葡萄膜黑色素瘤

葡萄膜黑色素瘤(uvealmelanoma, UM)好发于眼球后极部，是成年人眼内最常见的原发性恶性肿瘤。UM极易发生血行转移，大约50%的UM患者在首次就诊时被检查发现远处转移病灶，UM一旦发生转移，患者死亡率极高，转移性UM患者的中位生存期仅为5~8个月[22]。研究证实，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，黑色素瘤细胞凋亡增加，对药物抵抗性明显减弱[23]。Cheng等证实HMGA1表达的抑制可有效下调PI3K/AKT/MMP-9通路信号，从而达到抑制UM肿瘤生长的目的[24]。Wu等证实FBXO38通过PI3K-AKT信号通路参与调控眼部黑色素瘤细胞的增殖[25]。Mou通过实验证实Cx43、P13K、CTGF蛋白的高表达及E-cadherin蛋白的低表达与脉络膜黑色素瘤的浸润和转移可能有密切的关系[26]。

3.3. 脉络膜新生血管性疾病

脉络膜新生血管(CNV)是眼内新生血管的重要表现形式之一，与眼部多种疾病有关，如AMD、高度近视黄斑变性及眼外伤等。CNV常累及黄斑，引起反复出血、渗出、瘢痕形成，严重损害中心视力[27]。有研究证实PI3K/AKT信号通路的激活可促进视网膜新生血管的形成[28]。ZHANG证实Nogo-B蛋白通过分泌形式sNogo-B激活HRMEC内PI3K/AKT通路发挥促进血管新生功能[29]。

4. PI3K/AKT信号通路与视网膜疾病

4.1. 糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变(DR)是1型和2型糖尿病最常见和最严重的微血管并发症之一，也是致盲的主要原因，在我国糖尿病患者人群中的发病率为23.0% [30]。其基本病理改变是视网膜的血–视网膜屏障的破坏，微血管损伤导致视网膜毛细血管无灌注、棉絮斑、血管数目增加、静脉异常和视网膜内微血管异常(IRMA)。疾病晚期会合并视网膜新生血管形成、黄斑水肿，甚至视网膜脱离，导致失明[31]。既往研究表明，RPE细胞长期处于高糖环境下可产生活性氧，诱发氧化应激以及炎症反应，导致RPE细胞损伤从而发生DR [32]。已有研究证实PI3K/AKT信号通路的激活与视网膜色素上皮细胞损伤有关，也可促进视网膜新生血管的形成[28]。ZHUANG等证明ABC可通过抑制PI3K/AKT信号通路抑制细胞凋亡、减轻氧化应激和炎症反应，从而改善DR [30]。LIU等发现激活PI3K/AKT通路可对抗糖尿病大鼠视网膜INL细胞的减少，亦可抑制高糖引起的Müller细胞凋亡[33]。TANG等证实miR-26a-5p可通过靶向调控PTEN/PI3K/AKT通路影响炎症反应，进而抑制高糖环境下Müller细胞凋亡的发生[34]。也有研究证明激活PI3K/AKT对DR视网膜组织具有细胞保护、抗氧化、抗炎和增强血流的作用[35]。ZHU等证实JQ1在DR动物模型及BV2小胶质细胞中通过抑制PI3K/AKT信号转导通路，降低小胶质细胞活化，发挥抗炎作用[36]。研究证实miR-28-3p的低表达可抑制PI3K/AKT信号通路的激活，对DR有一定的治疗作用[37]。

4.2. 早产儿视网膜病变

早产儿视网膜病变(ROP)的特征是早产儿视网膜血管发育异常，是婴儿失明的主要原因。ROP是由于过早暴露于子宫外的氧气，引起生理性血管阻塞，进而促进血管生成因子的表达，进而引起病理变化。同时，PI3K/AKT信号通路也参与血管的形成，并在ROP的形成和发展中起关键作用[38]。Su等证实PI3K/AKT/ERK/HIF-1α轴与普萘洛尔诱导的ROP缓解有关[39]。

4.3. 年龄相关性黄斑变性、视网膜色素变性

老年黄斑变性和视网膜色素变性都属于视网膜退行性病变，是常见的致盲性疾病之一。年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种黄斑退行性疾病，世界老年人不可逆失明的主要原因[40]。视网膜色素变性(RP)是一种慢性进行性遗传性营养不良性视网膜色素病变，该病常起于儿童或少年早期，青春期加重，逐渐视力下降，最终导致失明，通常双眼发病，目前尚无有效的治疗和预防方法[41]。Yang等研究提示，通过下调糖尿病视网膜病变大鼠Ang-1表达，改善视网膜光感受器细胞层结构，减少细胞水肿等从而改善视网膜组织病变[42]。Fu等研究提示，上调老年性黄斑变性视网膜色素上皮细胞PI3K/AKT通路，可降低细胞氧化应激损伤，发挥细胞保护作用[43]。Wang等研究提示，二十二碳六烯酸通过激活PI3K/AKT通路抑制年龄相关性大鼠光感受器细胞凋亡[44]。Ma等研究发现hUCMSCs外泌体可抑制视网膜脱落的大鼠炎症反应及光感受器细胞凋亡[45]。有研究证实，间充质干细胞下外泌体可能是通过激活PI3K/AKT通路，抑制了视网膜光感受器细胞的凋亡以及Ang-1的水平，从而对光损伤视网膜起保护作用[46]。

4.4. 视网膜母细胞瘤

视网膜母细胞瘤(RB)是一种起源于视网膜胚胎性核层细胞的恶性肿瘤，其患病群体主要为5岁以下的婴幼儿。确切病因不明，6%为常染色体显性遗传，94%为散发病例，中国RB患儿的生存率约为63% [47]。Yang等证实miR-130b可能是经负向调控PTEN对PI3K/AKT信号通路的表达产生影响，最终发挥促视网膜母细胞癌作用[48]。

4.5. 视网膜损伤

眼挫伤可引起眼内多种组织结构的损伤。而视网膜损伤常导致视力严重损害和丧失。已有实验表明严重挫伤可造成视网膜光感受器细胞的死亡及视网膜变薄[49]。Wang证实了爆震冲击后PI3K/AKT信号通路的异常激活参与了视网膜损伤及凋亡过程[50]。

4.6. 视网膜神经节细胞损伤

视神经是中枢神经系统的一部分，视神经损伤往往引起视网膜神经节细胞(RGCs)的凋亡，轴突的变性、萎缩、丧失，从而引起不可逆的视力下降。CAO研究发现罂粟碱可能通过激活PI3K/AKT信号通路调控原代RGCs中GAP43和Syt1的蛋白表达水平，从而促进SD大鼠原代RGCs轴突再生[51]。

5. PI3K/AKT信号通路与其他眼科疾病

5.1. 青光眼

青光眼(Glaucoma)是在世界范围内导致不可逆性失明的常见原因之一，并影响着患者的视觉功能和生活质量[52]。其特征是视网膜神经节细胞进行性丧失，神经节细胞的丢失与眼压水平有关，但其他因素也可能起作用[53]，及时治疗降低眼压可有效减缓青光眼视力丧失的速度[54]。Li证实S58可通过激活细胞内抗氧化防御PI3k/AKT/Nrf2信号通路改善青光眼滤过性手术预后[55]。Zhao等通过细胞及动物试验显示，激活PI3K/AKT信号通路可抑制视网膜神经节细胞凋亡和氧化应激[56]。

5.2. 干眼症

干眼症(DED)是一种多方面的慢性眼表疾病。发病率在不同区域从5%到50%不等，主要表现为泪膜不稳定，伴有眼表不适和视力损害[57]。Wu等证实局部施用DZ2002通过抑制STAT3-PI3K-AKT-NF-κB信号通路显著改善了啮齿动物模型的DED [58]。Han等证实BBR滴眼液通过抑制PI3K/AKT/NFκB和MAPK通路对干眼症具有治疗作用[59]。

5.3. 翼状胬肉

翼状胬肉是一种常见的眼表疾病，主要表现为局部球结膜纤维血管组织呈三角形增生向角膜中央生长，临床上最常见的眼病之一。目前翼状胬肉治疗方法多种多样，但缺少根治的方法，治疗仍以手术为主[60]。Yao等研究证实PI3K/AKT/Bcl-2信号通路的活化在原发性翼状胬肉中起着重要作用[61]。

5.4. 角膜病

角膜病是目前主要致盲眼病之一，而其中感染性角膜疾病占致盲的首位[62]。感染性角膜疾病是由多种微生物引起的，即细菌、病毒、真菌、寄生虫等。Zhou等证实HSV-1感染可诱导小鼠角膜和三叉神经节中的SP表达，并激活P13K/AKT信号通路，进而抑制HSV-1复制，抑制单纯疱疹病毒角膜炎的复发而促进潜伏[63]。JIANG等证实FGF5可以通过PI3K/AKT信号通路有效促进角膜上皮干细胞的增殖[64]。DING等证实丁香酚通过抑制PI3K/AKT通路来减轻镰刀菌引起的角膜炎症，从而提高小鼠对病原微生物的抵抗力[65]。研究证实极端环境诱导的ROS过度积累抑制PI3K/AKT信号通路，从而诱导CEC凋亡和炎症，而低或中等水平的ROS激活PI3K/AKT抑制细胞凋亡，促进健康CEC迁移和增殖[66]。

5.5. 甲状腺眼病

甲状腺相关眼病(TAO)是一种累及眼眶和眼附属器的炎症性疾病，发生于自身免疫性甲状腺疾病，主要是Graves病[67]。临床上以眼球突出、上睑退缩、限制性斜视、暴露性角膜病变等为特征。Zhang等证实SP可能通过PI3K/AKT通路抑制炎症和增殖并促进凋亡，PI3K/AKT通路在抗TAO系统中可能占据核心地位[68]。WC等揭示了甲状腺眼病(TED)眼眶成纤维细胞(OF)中的促甲状腺激素受体TSHR信号传导直接通过PI3K/AKT信号传导来刺激增殖[69]。

5.6. 近视

近视是指在不使用调节功能的状态下，平行光线经眼球屈光系统后聚焦于视网膜之前的病理性屈光状态，现已成为危害儿童和青少年身心健康发展最突出的问题之一。近年来，近视发病率呈现逐年上升和低龄化趋势。Ma证实Shh信号通路可以通过介导PI3K/AKT信号通路作用于下游的因子，调控近视的发生发展[70]。

6. 结论

综上所述，PI3K/AKT信号通路是一个复杂且高度调控的信号网络，它在眼科疾病的发生和发展中扮演着重要角色。PI3K/AKT通路抑制剂在眼病、癌症及其他疾病治疗中具有重要作用价值，目前部分药物已获批或处于临床试验阶段。然而，这些抑制剂的临床应用仍面临一些问题，如毒副作用和耐药性等。故未来应聚焦于开发更特异、更高效的PI3K/AKT通路抑制剂，同时探索更有效的联合治疗方案。而对于未来PI3K/AKT通路的研究应更注重精准性、创新性和跨学科合作，通过基础研究与临床应用的紧密结合，优化联合治疗方案、开发相关特异性抑制剂、人工智能与大数据驱动的研发以及拓展临床应用领域，有助于发现眼科疾病新的治疗靶点，为眼科疾病的诊断及治疗提供新的思路和策略。

NOTES

*通讯作者。

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