EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者的靶向药物选择

Targeted Drug Selection in Non-Small Cell Lung Cancer Patients with EGFR Mutation-Induced Brain Metastases

摘要: 肺癌是全球死亡率最高的癌症之一，其中非小细胞肺癌约占原发性肺癌的80%左右，而其中40%有脑部的损伤。非小细胞肺癌的突变位点中EGFR和ALK突变为发生脑转移的主要突变类型，而发生脑转移患者多伴有预后不良，当前肺癌的主要治疗手段包括手术、化疗、放疗和免疫治疗，但这些治疗手段对于脑转移患者临床疗效都不显著，而国际上的研究显示靶向药物对于中枢神经系统具有良好的渗透率，对于肺癌脑转移患者可能会有奇效。本文通过对国际上针对EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂的非小细胞肺癌脑转移患者的疗效进行总结对比，以期为EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移患者的治疗提供参考。

Abstract: Lung cancer is among the cancers with the highest mortality rates globally. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for approximately 80% of primary lung cancers, with 40% of these cases presenting with brain metastases. Among the mutation sites in NSCLC, EGFR and ALK mutations are the predominant types associated with brain metastasis, and patients with such metastases often experience a poor prognosis. Currently, the main treatment modalities for lung cancer include surgery, chemotherapy, radiotherapy, and immunotherapy. However, these treatments are often ineffective for patients with brain metastases. International studies have indicated that targeted therapies exhibit good penetration into the central nervous system and may offer significant benefits for patients with lung cancer and brain metastases. This article aims to summarize the efficacy of international tyrosine kinase inhibitors targeting EGFR mutations in patients with NSCLC and brain metastases. The comparison is anticipated to provide valuable insights for the treatment of patients with EGFR-mutated NSCLC and brain metastases.

1. 背景

由于经济飞速发展及人口老龄化等原因，癌症已成为严重威胁人们健康的重大慢性疾病之一。癌症是全球人群死亡的第一或第二大原因，其中肺癌是全球死亡率最高的癌症[1]。非小细胞肺癌(NSCLC)约占原发性肺癌的80%左右，在NSCLC患者中约10%的患者有脑转移瘤，另外有30%的患者在疾病期间则会发生脑部的受累[2]。

非小细胞肺癌的突变位点主要包括ALK、BRAF、KRAS、RET、c-MET、EGFR、TRK和HER2基因的改变，其中EGFR和ALK突变是NSCLC中发生脑转移的主要类型，中枢神经系统(CNS)转移在间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌中是常见的并发症，约30%的患者在诊断时就已经发生[3]，而在EGFR突变的非小细胞肺癌患者中，约40%会发生，发生中枢神经系统转移的患者不仅无进展生存期会下降，并可能导致神经认知功能障碍[4]。大多数非小细胞肺癌患者在诊断时就已经表现为晚期或转移性疾病，在欧洲国家的非小细胞肺癌患者中，表皮生长因子受体(EGFR)突变发生率高达15%，在北美国家的患者中约为22%，在亚洲患者中更是高达50% [5]，在EGFR突变中90%为外显子19 (ex19del)的删除或外显子21 (ex21 L858R)中亮氨酸到精氨酸的取代所致[6]。

当前肺癌的主要治疗手段包括手术、化疗、放疗和免疫治疗[7]，目前临床上NSCLC的标准治疗是铂类化疗(卡铂或顺铂)联合依托泊苷，尽管对于患者有一定的临床效果，但对于脑转移患者却无令人满意的收益，而随着我们对与肺癌机制的研究，各种靶向药物开始在临床研究中出现，靶向药物对于肺癌患者具有高反应率和良好的中枢神经系统渗透率，对于NSCL的脑转移患者而言，这可能是新的曙光。本文通过统计总结现有世界上EGFR突变的非小细胞肺癌脑转移的靶向治疗方法及其临床疗效，以此来总结其优劣之处，及其在临床上所使用的情况，以期为脑转移患者的临床治疗方案提供参考。

2. EGFR突变靶向药物

2.1. 第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

2.1.1. 厄洛替尼

厄洛替尼是第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，主要作用于ex19del和ex21L858R突变的NSCLC，能够可逆性地抑制特定类型的EGFR突变，对于脑脊液的穿透率为3.7 ng/mL，在脑脊液浓度为28.7 ng/mL，对于脑转移患者的治疗具有一定的潜力[8]。

在ARTEMIS-CTONE1509 [9]这项中国地区的实验中，给予了154名主要为IV期腺癌的尚未接受过治疗的女性患者厄洛替尼150 mg/天，其PFS为11.2个月，ORR为84.7%，其中ex21L858R突变者的PFS为9.7个月，ex19del突变者的PFS为12.5个月，在这项研究中给予厄洛替尼的脑转移患者共有47人，其PFS为11.1个月，OS为26.8个月，其中有20例即42.6%的脑转移患者有疾病的进展，由此实验可见，厄洛替尼对NSCL患者具有较好的抗肿瘤活性，可以改善NSCLC脑转移患者的PFS和OS，不良反应耐受良好。

在另外一项在东亚人群的RELAY实验[10]中，厄洛替尼在170名NSCLC转移患者中的中位PFS为12.5个月，其中在治疗进展患者的60名患者中有30名出现了T970M突变。在上述实验中使用厄洛替尼的患者的不良反应类似，并无太大差异，都以腹泻，皮炎，肝损伤为主，并无危及生命的不良反应。

由上述实验可以看出厄洛替尼在NSCL中具有临床疗效，在脑转移患者中也有适度的抗肿瘤活性，但是较易出现T970M突变的药物耐受。

2.1.2. 吉非替尼

吉非替尼是一种合成的苯胺基喹唑啉，可以阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，从而达到抗肿瘤的临床作用[11]。

在T Iuchi的日本二期实验[12]中，给予了41名既往无化疗史的EGFR突变腺癌的脑转移者吉非替尼250 mg，其中31人为在开始任何治疗前就有脑转移，另外10人是在经过全身性疾病治疗后出现的，这41名患者主要为外显子19和21突变，在该实验中，患者的ORR为87.8%，其中完全缓解占31.7%，部分缓解占56.1%。外显子19突变者相较于外显子20突变者，具有更好的有效率和生存期，不良反应主要为皮肤毒性和肝损伤。经过该实验结果，可知吉非替尼在EGFR突变的脑转移患者，特别是外显子19缺失者中具有良好的临床效果。在GOAL [13]这项多中心、随机二期研究中也显示了相同的结果，但差异并未如T Iuchi的研究显著。在另外一项I期临床研究[14]中，则对高剂量吉非替尼进行了研究，但患者的中位神经PFS为2.3个月；中位OS为3.5个月，有4名患者有神经症状的改善，但不良反应发生率显著增加，且可能是因为这些患者都是在之前接受过靶向或化疗治疗，因此效果并不理想。

由上述实验可知，虽然吉非替尼也具有抗肿瘤活性，并且不同突变位点可能临床效果不同，但是在250 mg的基础上增加吉非替尼的剂量并没有明显地改善症状，因此250 mg的吉非替尼为脑转移患者的临床推荐剂量。

2.2. 第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

2.2.1. 阿法替尼

阿法替尼是一种口服的、不可逆的ErbB家族阻滞剂，它能够选择性地、不可逆地阻断由EGFR、HER2/erbb2、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4受体形成的所有同型二聚体和异型二聚体发出的信号[15]，从而抑制EGFR突变的肿瘤的产生。

在一项主要由中国人构成的实验[16]中，给予了患者阿法替尼40 mg/d靶向治疗，脑转移患者的中位PFS为9.2个月，TTSP为11.1个月，常见的不良反应为腹泻和皮疹。在Victor H F Lee的实验[17]中将阿法替尼40 mg/d和厄洛替尼进行了疗效的对比，在生存结局相似的结果下阿法替尼ORR与DCR均优于厄洛替尼，而在lux-long7 [18]中，则将阿法替尼与吉非替尼相比，阿法替尼显著改善了PFS和治疗失败时间，上述实验说明与一代TKI相比，阿法替尼更具有延长疾病进展的能力。

而在lux-lung3与lux-lung6 [19]研究中，将阿法替尼与化疗相比较，结果阿法替尼显示出了更好的临床效果，两个实验数据相近，其中在lux-lung3中患者的PFS分别为11.1个月和5.4个月。

阿法替尼以40 mg的抗肿瘤活性最佳，且相较化疗和一代靶向药物显现出了更为显著的临床收益，但是阿法替尼与一代TKI相似在实验中易导致T790M耐药突变，造成后续的治疗难以进展，临床上使用时应注意此方面问题。

2.2.2. 达克替尼

达克替尼是一种口服、高选择性、不可逆的广泛酪氨酸激酶家族的小分子抑制剂[20]，对外显子19、外显子21突变(L858R)和T790M继发突变的非小细胞肺癌患者都具有抗肿瘤活性[21]。

在Toshiaki Takahashi [22]的实验中确定了45 mg为其推荐剂量。后来在ARCHER 1050 [23]实验中，227名EGFR突变患者接受了达克替尼45 mg治疗，结果显示与一代tki相比，达克替尼虽然更显著地延长了病人的PFS，但是患者的OS并无差异[24]-[26]，而在NCIC CTG BR.26 [27]试验中，与安慰剂相比，达科米替尼也未能改善患者的OS。

可能因为达克替尼对于患者的OS无改善，当前国际上对于达科替尼的研究较少，且几乎都排除了脑转移患者，对于Dacomitinib的脑转移患者的临床疗效尚无数据，难以确定其具体疗效。

2.3. 第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)

2.3.1. 奥西替尼

奥西替尼是第三代不可逆的口服EGFR TKI，可选择性地抑制EGFR致敏突变和T790M耐药，并且能够穿透完整的血脑屏障，具有显著的脑暴露率[28]，对于EGFR突变的脑转移患者有着强大的临床潜力。

奥西替尼80 mg对于降低T790M阳性患者的颅外进展风险收益有限[29]，在LOGIK1603/WJOG9116L [30]实验中，给予了39例EGFR突变的脑转移患者80 mg奥西替尼，患者的PFS为7.1月，ORR为40.5%，临床效果并不理想，但其中值得留意的是EGFR 19外显子缺失患者的脑转移相关PFS明显长于21 L858R外显子缺失患者。

根据药代动力学分析显示，每天给药80 mg和160 mg的奥西替尼几何平均血浆浓度约为500 nm和1000 nm [31]，因此高剂量奥西替尼可能会对治疗脑转移更有效。POSITION20 [32]试验中，给予EGFR外显子20突变患者奥西替尼160 mg/d，其中3例脑转移患者的脑损伤均有降低，2例脑转移靶区者脑损伤分别减小4%和40%，另外一例患者病情稳定。最常见的不良反应为腹泻(72%)、皮肤干燥(44%)和疲劳(44%)。由此可见，奥希替尼160 mg在EGFRex20突变的脑转移患者中有显著的抗肿瘤活性，但队列的样本量相对较小，具有局限性。在另外一项二期临床试验[33]中，将160 mg奥西替尼给予了80名外显子19和21突变的脑转移患者，同样观察到奥西替尼对中枢神经系统的高疗效。

但值得注意的是在中国FLAURA [34]的实验中，将奥西替尼80 mg与标准TKI (吉非替尼、厄洛替尼)进行了对比，结果显示药物安全性相当，而在脑转移的患者中，奥希替尼组的PFS显著延长，中位值为25.5个月，对照组为8.4个月，OS也显著改善，中位OS“未达到”，对照组为25.8个月。

由上述实验结果可知，在脑转移患者当中，奥西替尼相较于一代TKI药物具有更好的抗肿瘤效应，160 mg与80 mg剂量在晚期T970M突变且不良反应尚可耐受，且疗效显著，但有趣的是，在不同国家80 mg剂量显示出了较大的差异，可能与种族与地域的不同相关。

2.3.2. Lazertinib

Lazertinib是一种强效、不可逆，具有脑穿透性的突变选择型的第三代EGFR TKI，在小鼠脑转移模型中，Lazertinib与奥西替尼相比能够更有效地抑制颅内肿瘤生长，诱发皮肤毒性的可能性更小。这些临床前数据为该药物的临床开发提供了理论依据[35]。

而后，受小鼠实验的启发，一项在韩国的I期研究[36]针对不同剂量的Lazertinib开始实验，在该实验中127名患者中108人有T970M的突变，有T970M突变者的客观反应为57%，高于无突变者的37%，在18例可测量的脑转移患者中，44%有客观颅内反应，48例脑转移患者中有11人发生了进展，患者整体的DOR为15.2个月，PFS为9.5个月，由该实验可见，Lazertinib在T970M突变和脑转移的NSCLC者中患者中具有良好的抗肿瘤活性。该结论在后来的II期实验[37]中也得到了证实，7个TKI进展的颅内病变中有1例完全缓解，5例部分缓解。

拉兹替尼作为三代靶向药物，在TKI进展的NSCL患者中也有良好的效果，显著延长了生存期，在Yingfang Fan [38]的实验中拉兹替尼可以增强抗癌药物的体外、体内抗癌效果，增加转运底物抗癌药物在细胞内的积累，与化疗药物联合使用可以显著增强其临床效果，对于临床的使用具有很好的潜力。

2.3.3. 纳沙替尼

纳扎替尼(EGF816)是一种新型的、不可逆的突变选择性EGFR抑制剂，专门针对已经产生耐药基因的EGFR突变[39]。

在Daniel S-W Tan [40]的1/2实验中，给予了EGFRT790m突变NSCLC患者纳扎替尼治疗，其中45例脑转移患者中有7例得到治愈(100 mg组9例患者中有1例(11%)，150 mg组23例患者中有3例(13%)，225 mg组9例患者中有3例(33%))，33例有疾病进展。随着纳沙替尼的剂量和暴露，皮疹的患者比例增加。外显子19突变患者中出现完全或部分应答的患者比例和中位无进展生存期要高于外显子21突变患者(61% VS 35%；9.6月VS 7.2月)。

纳沙替尼作为新兴的TKI，国际上的研究数据较少，对于脑转移患者的疗效却并不理想，在45例脑转移患者中只有7例得到治愈，具体的临床收益尚需更多的数据支持。

2.3.4. AZD3759

AZD3759是一种口服的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可有效穿透血脑屏障，抑制脑脊液肿瘤细胞中EGFR的磷酸化，其游离血浆浓度与脑脊液中的浓度大致相同，可起到治疗EGFR突变NSCLC合并中枢神经系统转移的作用[41]。

在BLOOM [42]这项一期实验，给予AZD3759的剂量增加组的21例可评估中枢神经系统靶病变的患者中，11例(52%)肿瘤缩小；剂量扩大组中，18例从未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的可评估中枢神经系统靶病变患者中，15例有明确的客观缓解，16例确诊疾病得到控制。不良事件主要是一级和二级的皮肤和胃肠道疾病，且这些不良事件的严重程度随着剂量的增加而增加，因300 mg的毒性较大，确定200 mg为2期推荐剂量，但却并未以此剂量对脑转移患者继续实验。

AZD3759的临床数据目前较少，但是在有限的实验中，显现出了显著的抗肿瘤活性，尤其是在脑转移的患者中，更是达到了83%的缓解率，提示AZD3759在NSCL脑转移患者中潜力巨大，但目前尚需更多的实验证明其抗肿瘤活性和毒副作用，以判断其是否真正适用于临床。

2.3.5. 阿美替尼

阿美替尼是中国第一个第三代EGFR TKI，已获得中国食品药品监督管理局的批准，对EGFR TKI敏感性基因突变和T790M耐药基因突变具有高度选择性。与前几代EGFR TKIs相比，阿美替尼使用嘧啶作为结构基础，并保留丙烯酰胺结构，通过在TK结构域的ATP结合位点共价结合半胱氨酸797来发挥抗肿瘤作用[43]。

在一项I期多中心临床试验(NCT0298110) [44]中显示阿美替尼对于治疗T790M阳性，局部晚期或转移性非小细胞肺癌有临床效果。后来Yuhan Zhang将6~8周龄的小鼠脑转移模型分为不同的治疗组，分别给予阿美替尼(10或25 mg/kg)和奥西替尼(10和25 mg/kg)，实验结果显示阿美替尼对T790M的亲和力和存活时间要高于奥西替尼，阿美替尼25 mg/kg组的脑转移小鼠的神经功能明显改善。在该实验中还给予了一名67岁患有EGFR 19del突变型肺腺癌和脑转移的亚洲女性110 mg阿美替尼作为一线治疗方案，治疗8周后，患者的颅内肿瘤部分缓解。以此为基础，在后来的APOLLO [45]实验中，给予了23例EGFR T790M突变的CNS转移患者110 mg阿美替尼，患者的IC-ORR和IC-DCR分别为60.9%和91.3%，中位IC-DOR、PFS和OS分别为12.5个月、11.8个月和16.2个月，阿美替尼表现出了优秀的颅内抗肿瘤活性。

在AENEAS [46]研究中则将阿美替尼和吉非替尼进行了对比，结果显示阿美替尼组和吉非替尼组的mPFS分别为15.3个月和8.2个月，阿美替尼组的不良反应发生率低于吉非替尼，主要的不良反应为皮疹、腹泻、AST/ALT升高，外显子19突变的疗效要优于外显子21突变。

由上述实验可知，阿美替尼对于T970耐药的脑转移患者具有良好的疗效，且优于奥西替尼和吉非替尼，并且对于EGFR G719X/L861Q突变的脑转移也有治疗的潜力[47]。

2.3.6. 伏美替尼

伏美替尼是一种国内原研第三代EGFR TKI，是一种基于三氟乙氧基吡啶的不可逆EGFR-TKI，用于抵抗T790M或激活L858R和外显子19缺失的突变。

既往的动物实验显示大脑伏美替尼的浓度高于血浆，在此基础上Yuankai Shi给予脑转移的NSCL患者不同剂量的伏美替尼进行实验分析，结果显示以80 mg剂量的疗效最佳，ORR达到了100%，总体的ORR和DCR均为70.6%，中位DOR和PFS为8.4个月和9.9个月[48]。在随后的二期研究中，Yuankai Shi [49]将80 mg用于EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者，患者的ORR为66%，疾病控制率达到了100%，中位PFS为11.6个月，主要不良反应为肝损害，白细胞减少和QT间期的延长，值得注意的是，一名患者出现了3级的间质性肺炎。

在FURLONG [50]研究中，将伏美替尼和吉非替尼分别作用于脑转移的患者进行对比，结果显示相较于吉非替尼，伏美替尼更能延长患者生存期(PFS：20.8个月VS 9.8个月)，具有更高的客观缓解率(ORR：91% VS 65%)，且在接受过奥西替尼治疗后的患者中也有效[51]。

上述实验显示了伏美替尼对于脑转移患者具有较高的客观缓解率和疾病控制率，且其不良反应较轻，耐受性良好，为其作为TKI治疗后的T970M突变患者提供了支持。但伏美替尼的代谢主要通过CYP3A4进行，其产生活性去甲基代谢物AST5902和其他代谢物。因此，在临床中应避免将呋莫尼与CYP3A4抑制剂/诱导剂联合使用[52]。

3. 结语

随着我们对于非小细胞肺癌认识的进展，非小细胞肺癌EFGR突变的靶向药物也日趋增多，从第一代的吉非替尼到第三代的奥西替尼、阿美替尼等，靶向药物在我们的临床工作中的使用已经是多种多样，由于血脑屏障的存在，大多数药物无法进入颅脑中发挥作用，尽管有证据表明血脑屏障的完整性会受到原发性或转移性脑癌的损害，但各种化疗组合的治疗效果并不理想，这可能是由于其颅内抗肿瘤活性有限和从血肿瘤屏障中挤出相关[53]，而国际上研究显示靶向药物具有显著的抗肿瘤活性和颅内疗效(见表1)，分子靶向治疗显着改变了非小细胞肺癌脑转移患者的治疗模式。其中第一代的吉非替尼250 mg和厄洛替尼150 mg在非小细胞肺癌患者中的数据并无太大差异，但是在此数据中并无专门针对脑转移患者的研究，脑转移患者都是掺杂在非小细胞肺癌受试人群之中，其数据支持不够有力，且在治疗途中容易出现T970M突变，从而导致耐药，使后续的进展难以继续，因此，临床上应适用于初次诊治尚未使用靶向治疗者。在第二代TKI中的阿法替尼40 mg在生存结局相似的结果下ORR与DCR均优于厄洛替尼，但容易产生T970M耐药，这是应用于临床的一大难题。而第三代TKI在表中的临床数据上不如前两代的效果，产生此数据的原因可能是受试患者选择的不同所致，三代所选病人几乎都为临床上已用过靶向治疗，且发生进展的病人，也可能NSCLC的分子异质性在很大程度上影响了药物的疗效，癌基因的克隆进化可在空间(原发肿瘤和转移之间)和时间(治疗失败后)引起不同的分子畸变，可能会导致分子耐药机制的产生，因此在生存数据的显示上可能会低于前两代靶向药物，但是在专门的对比研究实验中可以看到三代TKI在脑转移患者中收益的要优于一代TKI [50]，且三代TKI在于对于T970M耐药的患者也能发挥作用，第三代靶向药物主要适用于临床上产生T970M耐药的病人，在第三代TKI的临床数据统计中可以看出在三代TKI中以伏美替尼和阿美替尼临床数据最佳，二者间临床收益差异不大，且无奥西替尼的临床毒副作用，在三代药物中阿美替尼和拉兹替尼与化疗药物联用还可以增强其临床收益[54]，这可能是免疫疗法通过阻断区域淋巴结和其他器官中抗原呈递细胞和淋巴细胞之间的免疫检查点，增强了放疗诱导的远隔效应并逆转了放疗的免疫抑制作用。同时，放疗破坏了血脑屏障的内皮连接，促进了肿瘤抗原的释放，并上调了T细胞介导的免疫反应和PD-L1表达，进而促进了免疫治疗的有效性[55]。

Table 1. Tyrosine kinase inhibitor efficacy

表1. 酪氨酸激酶抑制剂疗效

TKI种类	药物	剂量	地区	实验阶段	受试患者	ORR	PFS	OS
一代TKI	厄洛替尼	150 mg	中国	三期	脑转移患者47人	84.70%	11.1月	26.8月
	厄洛替尼	150 mg	欧洲/美国	三期	NSCL患者	76.40%	12.4月	不成熟
	厄洛替尼	150 mg	东亚	三期	NSCL患者170人	74.10%	12.5月	不成熟
	吉非替尼	250 mg	多中心	二期	NSCL患者84人 脑转移患者10人	67.00%	10.9月	23.1月
	吉非替尼	250 mg	日本	二期	脑转移患者41人	87.80%	14.5月	21.9月
	吉非替尼	750 mg/1000 mg	美国	一期	NSCL患者7人	未统计	2.3月	3.5月
二代TKI	阿法替尼	40 mg	中国	二期	NSCL患者412人 脑转移患者84人	59.10%	9.2月	未统计
	阿法替尼	50 mg/40 mg/ 30 mg	中国	历史队列比较	NSCL患者25人 脑转移患者6人	20.00%	4.1月	10.3个月
	阿法替尼	40 mg	中国	三期	脑转移患者27人	82.10%	11.1月	19.8月
	阿法替尼	40 mg	中国	三期	脑转移患者30人	60.00%	8.2月	22.4月
三代TKI	奥西替尼	80 mg	北欧	二期	脑转移患者27人	7.00%	39.7月	未统计
	奥西替尼	80 mg	多中心	二期	脑转移患者39人	40.50%	7.1月	19.8月
	奥西替尼	160 mg	多中心	二期	NSCL患者25人 脑转移患者3人	28.00%	6.8月	15.2月
	奥西替尼	160 mg	多中心	二期	BM患者40人	55.00%	7.6月	16.9月
					LM患者40人	NA	8.0月	13.3月
	拉泽替尼	240 mg	韩国	1/2期	NSCL患者76人 脑转移患者7人	42.00%	11.1月	未统计
	阿美替尼	110 mg	中国	1/2期	脑转移患者23人	60.90%	11.8月	16.2月
	伏美替尼	40 mg/80 mg/ 160 mg/240 mg	中国	一期	脑转移患者17人	70.60%	9.9月	未统计
	伏美替尼	80 mg	中国	二期	脑转移患者105人	66.00%	11.6月	未统计

ORR：客观缓解率；PFS：中位无进展生存期；OS：总生存期；LM：软脑膜转移；BM：脑实质转移。

Table 2. Efficacy by genotype

表2. 不同基因型疗效

实验名	药物	中位无进展生存期(PFS)
		ex21 L858R	ex19del
ARTEMIS-CTONG1509	厄洛替尼150 mg	9.7月	12.5月
RELAY美国/欧洲	厄洛替尼150 mg	9.6月	13.5月
RELAY东亚	厄洛替尼150 mg	12.5月	12.4月
二期日本实验	吉非替尼250 mg	10.2月	17.5月
FURLONG	吉非替尼250 mg	8.2月	18.0月
GOAL实验	吉非替尼250 mg	10.2月	11.3月
AENEAS	吉非替尼250 mg	8.3月	12.3月
LOGIK1603/WJOG9116L	奥西替尼80 mg	8.3月	31.8月
FURLONG	伏美替尼80 mg	18.1月	25.3月
AENEAS	阿美替尼110 mg	13.4月	20.8月

靶向药物作为近年来抗癌药物开发领域发展最快的领域之一，尽管是大分子，但可以对脑肿瘤产生显着的治疗作用。天然的血脑屏障会限制大分子(如抗体)进入大脑，导致脑抗体浓度仅为血液中抗体浓度的0.01%左右，但由于肿瘤会导致血肿瘤屏障的形成，而新形成的屏障具有高异质性和可变通透性，靶向药物在内的大分子可能通过血肿瘤屏障增强了对颅脑部位的访问，并且还可能与其通过内皮细胞吞噬作用浸润中枢神经系统相关[56]。在我们的研究中可以发现尽管靶向药物存在良好的作用，但并非所有靶向药物都表现出对脑转移患者具有显著疗效，这可能与各种因素相关，如不同药物的结构和设计在抑制颅内肿瘤中起决定性作用。与一代药物相比，新型靶向药物发生了重大变化，例如使用强效拓扑异构酶I抑制剂作为药物有效载荷，使其有更好的均匀性、更高的有效载荷和更强的细胞毒性，改进的膜通透性允许在肿瘤细胞内有效释放有效载荷并将其扩散到邻近的肿瘤细胞[57]，这些结构的改变都可能增加有效载荷在中枢系统中的积累。

在肺癌患者中18~21号外显子是EGFR基因最重要的激酶区域，增强活性或抑制蛋白水解的突变就导致EGFR活性增强，从而驱动肿瘤发生，也就对EGFR抑制剂敏感，其中最主要包括19号外显子的ex19del突变和21号外显子上的L858R突变。在上述实验中，部分实验中发现外显子19突变的病人靶向药物疗效要高于外显子20突变者，在国际上Lan-Lan Pang [58]的实验中也显示阿法替尼在不同突变基因型中收益不同，但也有小部分实验显示无差别(见表2)，这可能与19号外显子缺失突变发生于第745位的赖氨酸残基(K745)下游相关。这是ATP结合的关键点，其下游数个氨基酸的缺失会改变EGFR催化位点(αC-helix区域)，进而改变受体酪氨酸激酶ATP结合能力，可提高肿瘤细胞对于靶向药物的敏感性相关，而21外显子位于EGFR分子的A-loop区，其与ATP结合的关键位点关系不如αC-helix紧密[59]，也可能与受试者的临床状态以及患者来源的不同相关。靶向药物可能会因基因型不同而疗效不同，这强调了多靶点策略的至关重要性，这些策略不仅针对原发性癌基因，而且针对肿瘤微环境，尤其是在管理EGFR突变NSCLC的脑转移患者的复杂性方面，显示了个性化医疗不断发展的前景，以及进一步研究以优化这一复杂患者群体的治疗方案的必要性，通过对个体基因、环境和生活方式以及种族的综合分析，使健康管理和治疗更加精准、科学。随着基因组学技术的不断进步，个性化健康将逐步走向大众化，为每个人提供更为个性化的健康解决方案。目前尚需更多的临床研究，随着社会的发展和精准医学的进步，应就此方面展开更多的研究，以期发现一条新的临床上筛选病人，匹配治疗方案的方法。

基金项目

济宁市重点研发计划(2021YXNS066)，贺林院士新医学临床转化工作站科研基金项目(JYHL2019FMS01)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。