1. 引言
子宫内膜异位症(EMs)，即具有活性的子宫内膜组织，异常地着床于子宫腔正常内膜覆盖区域及宫体肌层之外的其他部位，是导致育龄妇女不孕的常见病因之一。EMs在育龄期女性中的发病率为10%~15%，而在罹患不孕症女性中，则高达25%~50% [1]。异位的子宫内膜通过多重病理生理机制对盆腔内的环境产生影响，这些机制涵盖盆腔解剖结构的改变、卵巢储备能力的下降、输卵管微环境的失衡以及子宫内膜容受性的改变等[2]。这些因素的相互作用最终可能导致不孕症的发生，影响女性的生育能力。近年来，随着辅助生殖技术的不断进步，胚胎移植的成功率得到了显著提升。然而，低着床率所引发的反复移植失败问题却逐渐成为临床实践中的一大挑战。这一现象表明，子宫内膜的容受性可能在影响内异症患者的妊娠结局中起到了关键作用。本研究基于中医学的理论框架，深入探究了“肾–天癸–冲任–胞宫”这一生殖轴与子宫内膜容受性之间的内在联系，旨在为临床上针对EMs引发的不孕症提供新的治疗思路和理论依据。
2. 子宫内膜异位症与子宫内膜容受性
子宫内膜容受性(Endometrial tolerance, ER)是指在特定的生理阶段，子宫内膜所具备的能力，使其能够为胚胎的定位、黏附、侵入以及最终的着床提供一个适宜的微环境，是决定胚胎成功植入和妊娠结局的关键生理特性。子宫内膜具有容受性的时期被称作种植窗(WOI)，WOI是子宫内膜可接受囊胚着床的最佳时期，一般认为人类的WOI处于月经周期第20天至第24天之间[3]，在这一阶段，雌激素、孕激素、子宫内膜局部调控因子、胚胎及分泌因子之间的协同作用是至关重要的，这种协同作用促使内膜间质经历蜕膜化反应，从而为胚胎的成功植入创造有利条件。因此，在胚胎着床窗口期，子宫内膜的容受性被认为是影响胚胎成功植入的一个关键因素[4]。临床研究已经证实，子宫内膜容受性异常与多种病理状态之间存在显著的相关性，包括胚胎着床失败、复发性流产以及妊娠期高血压等问题[5]。现代医学领域广泛采用多种综合治疗策略，旨在优化子宫内膜的生长环境并提升胚胎着床的成功率。这些方法主要包括激素水平的精准调控、宫腔灌注的改善以及必要时的外科手术治疗。然而上述方法更倾向于对症治疗，存在一定的局限性，导致治疗效果未能满足临床预期。
子宫内膜异位症导致的子宫内膜容受性改变应归于中医“不孕”“滑胎”“月经病”等病证范畴。《济阴纲目》[6]指出：“天地生物，必有氤氲之时，万物化生，必有乐育之……生化之真机也。”说明“氤氲之候”特指肾气充盛、冲任调和所呈现的生殖功能活跃阶段，男女肾精结合是生殖与生命化生的本源，阴阳交合为生命孕育的基础，称为“真机期”。此概念与现代生殖内分泌学的“排卵期”理论相契合。中医强调阴阳平衡与气血调和是孕育的关键。胎元形成后，肾气固守先天之精，天癸与冲任二脉气血滋养胞宫，与现代医学中子宫内膜在“种植窗”期间对胚胎的容受功能相似。因此，中医关于子宫内膜容受性的理论可以视为其与现代生殖医学理论之间的重要渊源，体现了中医对生命孕育过程的深刻理解与独特阐释。依据中医妇科的基础理论，即“肾为生殖之本”及“肾–天癸–冲任–胞宫轴”的调控机制，当代医者多倾向于从肾立论，并以血瘀作为核心论点进行探讨。认为子宫内膜容受性降低的关键在于肾虚血瘀所致的生殖轴功能失调，故采用补肾活血疗法以改善EMs不孕患者的子宫内膜容受性。
3. “肾–天癸–冲任–胞宫”生殖轴视阈下的子宫内膜容受性新认识
《素问·上古天真论篇》[7]指出女子受孕机理：“肾气盛，天癸至，任通冲盛，月事以时下，故能有子”，女子“二七”之龄，肾气臻于充和，封藏于肾的先天生殖之精——天癸，在肾阳温煦及三焦气化作用之下输注于冲任二脉，而后天癸、冲任之气血下注于胞宫，促使血海满溢，胞宫呈现“精血充养，阴阳和合”的生理特性，形成“纳胎之候”。现代医学把这种为子宫内膜提供胚胎植入条件的功能定义为子宫内膜的接受能力。子宫内膜的容受性是胞宫执行其生理功能的关键组成部分，并受到肾–天癸–冲任–胞宫生殖轴的影响和调控[8]。当肾气充足、天癸适时而至、冲任二脉气血调和，以及胞宫功能处于正常状态时，形于气相辅相成，子宫内膜才能具备容纳胚胎并支持其发育的能力。反之，若肾气虚弱、肾精不足，则会导致冲任二脉失去濡养，进而引发胞脉瘀滞、胎元不固等病理变化。这些变化最终可能导致胚胎着床失败、不孕症等不良后果。
3.1. 肾藏精，主生殖
《素问·六节藏象论篇》[9]曰：“肾者主蛰，封藏之本。精之处也。”“精”是构成人体生命活动的基本物质，同时也是生殖功能得以实现的根本基础。《傅青主女科》[10]指出：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物。”肾气源于肾精的化生过程，当肾精充盈时，血液亦随之充盈，血海充盈满溢，肾精的充沛状态促进了血液的旺盛，进而为胞宫提供了充足的滋养，确保胞脉中血液供应丰沛，这为受精卵的着床及胚胎的孕育创造了有利的条件。由此可见，“肾精充盈”与“血海充足”是维持良好子宫内膜环境的关键因素。在子宫内膜容受性欠佳的患者群体中，其主要原因多为肾气与肾精的衰减。若肾阳衰弱，胞宫呈虚寒之象，肾精匮乏直接导致血海亏虚，血虚难以滋养胞宫组织。临床上可观察到腰膝酸软无力、四肢畏寒怕冷、月经周期紊乱等症状，这些症状与现代医学中黄体功能不全的征象颇为吻合。其主要特征为黄体分泌的孕激素水平不足，导致子宫内膜在分泌期的转化过程受到显著影响。这种转化不足不仅使子宫内膜无法达到适宜胚胎着床的理想状态，还可能成为胚胎着床失败或早期流产的重要病理基础[11]。
3.2. 天癸泌至，滋养有源
马莳注释《素问》时说“天癸者，阴精也……由先天之气蓄极而生，故谓阴精为天癸也。”天癸源于先天，藏于肾，属阴精。在肾气的推动下逐渐成熟。女子在二七之年天癸至后开始有月经，男子在二八之年天癸至后则出现精液溢泻，月经和精液溢泻标志着性成熟，具备生育能力。随着天癸的逐渐衰竭，人体会出现“形坏而无子”的现象，这意味着当体内的天癸枯竭时，生殖功能也随之丧失，无法再繁衍新的生命。因此，中医认为肾主骨生髓、主生长发育及生殖功能，并提出肾精亏虚是妇女不孕的根本原因。在现代医学中，与特定功能相似的是雌性激素、孕激素以及促性腺激素对生殖系统功能产生的深远影响。特别是在胚胎发育的初期阶段，尤其是在胚泡成功着床的过程中，雌激素与孕激素的作用显得尤为至关重要。这两种激素协同作用，为胚胎的稳定着床和后续发育奠定了坚实的基础[12]，同时，雌、孕激素受体通过介导激素信号传导，直接影响子宫内膜的增殖、分化和容受性，从而成为决定胚胎着床成功与否的关键因素[13]。从中医的观点出发，如果胞宫中的天癸分泌被剥夺，那么它就失去了生育所需的“种子”，并中断了生命的起源。天癸的不足分泌可能会引发精的亏损和血的虚弱，从而导致胞宫摄取精容物的功能出现紊乱。因此，只有通过补肾填精才能促进胎儿发育成熟。显然，天癸的存在和功能直接影响着子宫内膜的变化，从而为胚胎的植入和后续的发育提供了必要的生理环境和支持。
3.3. 任通冲盛，经孕有时
王冰注《黄帝内经·素问》[9]曰：“任脉，冲脉，皆奇经脉也……冲为血海，任主胞胎，二者相资，故能有子。”冲任二脉在女性生殖生理过程中扮演着至关重要的角色，特别是在月经周期和妊娠维持方面发挥着不可替代的作用。作为肾–天癸–冲任–胞宫生殖轴的重要组成部分，冲任二脉承担着承上启下的枢纽功能，是连接先天之本与后天生殖功能的关键环节。“任脉通”这一概念不仅指气血运行的通畅无阻，更蕴含着胞脉功能正常的深层含义。从现代医学的角度来看，这一理论可以解释为子宫内膜微循环系统的正常运作，即子宫内膜血管网络的血流灌注充足且无瘀滞现象，这构成了子宫内膜生理功能的中医理论基础。另一方面，“太冲脉盛”则强调了气血的充盈状态，特指冲脉血海的充足，使得胞脉能够得到充分的滋养。在现代生殖医学领域，该理论阐述的是，子宫内膜需在种植窗口期达到一个利于胚胎着床的最优厚度，从而为胚胎的植入构建一个理想的生理环境。这一过程涉及子宫内膜对胚胎接纳能力的复杂调控，它不仅以适当的内膜厚度为根基，还高度依赖于内膜微循环的良好状态[14]。因此，“任通冲盛”这一中医理论不仅阐释了月经和妊娠的生理机制，更为子宫内膜容受性的形成与调控提供了关键的理论支撑，为现代生殖医学的研究与实践提供了独特的视角和理论依据。
3.4. 胞宫藏泻，纳精摄胎
《类经》[15]曰“所谓胞者，子宫是也，此男女藏精之所”，由此可见，胞宫是两性蓄存生殖之精的器官。《格致余论》[16]“阴阳交媾，胎孕乃凝，所藏之处”，胞宫不仅是女性生殖系统的重要组成部分，更是承担着行经、种子以及孕育胎儿等关键生理活动的场所。胞宫作为奇恒之腑之一，在中医理论中被赋予了贮藏与疏泄的双重生理功能，并且能够维持这两种功能的动态平衡与协调运作。从现代医学的角度来看，子宫内膜厚度的适宜发育与周期性变化，正是体现了胞宫“藏”的功能特征，即具备贮藏精微物质、孕育生命的能力；而子宫内膜血流灌注的良好状态，则充分反映了胞宫“泻”的功能特性，即能够实现气血运行、物质代谢的生理作用。这两种功能的协调统一，共同维系着女性生殖系统的正常生理活动。若胞络运行不畅或胞脉瘀滞，将导致胞宫功能失调，进而通过肾–天癸–冲任–胞宫生殖轴的反向调控机制影响冲脉，最终使冲任二脉失去正常的调控功能。这种病理状态不仅影响生殖系统的正常生理功能，还可能进一步导致不孕或妊娠失败等生殖障碍[17]。
4. 肾虚血瘀是EMs不孕患者子宫内膜容受性低下的病机之本
子宫内膜异位症，归属中医血瘀范畴，历史文献中不乏关于瘀血致不孕的详尽论述。《诸病源候论》[18]一书便描绘了“血瘕”之症，言其“致腰痛难耐，俯仰皆艰；横骨之下，积气如石坚硬，小腹拘急疼痛，痛势深及腰腹，下牵阴股，若遇风冷，子门受痹，月事失序，或至或违，此病常致无嗣”。该描述中所提及的盆腔痛感、月经不规律及不孕症状，与内异症所致不孕的临床表现高度一致。由此可见，“瘀滞内结”是该病的核心病理机制。瘀血长期滞留体内，导致经络痹阻，使精卵难以结合，故难以受孕；同时，瘀血阻滞进一步干扰了肾–天癸–冲任–胞宫这一生殖轴的正常调控，导致月经周期紊乱，或经血暴下不止，或经血淋漓不尽，从而错失受孕时机，最终引发不孕[19]。
肾脏作为肾–天癸–冲任–胞宫生殖轴的中心环节，对生殖功能发挥着至关重要的作用。诚如《傅青主女科》[10]所述：“经水源于肾，肾水充沛则胎元稳固，肾水亏虚则胎动不安。”当肾阳虚衰、命门之火不足时，卵子的生成缺乏足够的温暖与助力，发育进程迟缓，难以发育成优势卵泡；而肾阴亏损，则会导致精血匮乏，无法充分滋养胎儿，进而引发不孕症。肾–天癸–冲任–胞宫生殖轴构成了一个相互依存、协同运作的系统，肾虚导致冲任二脉得不到充分的滋养，而血瘀则阻碍了胞脉的顺畅流通，这一状况进而扰乱了胞宫的藏泄平衡，降低了胚胎的着床成功率，使得男女双方的生殖细胞难以成功结合并着床，最终引发不孕。这一中医理论所揭示的机理，与现代医学中子宫内膜容受性降低导致不孕的病理机制有着异曲同工之妙。
5. 补肾活血是治疗EMs不孕患者子宫内膜容受性低下的重要治则
补肾活血法在治疗子宫内膜容受性低下中的核心内涵主要涵盖两个关键方面：首先，采用补肾填精、滋养冲任、激发阳气及促进肾气生成的方法，旨在从根本上滋养子宫内膜，并有效增加其厚度，为胚胎的着床提供更加适宜的环境；其次，通过益气活血的策略，促进气血运行，改善局部血液循环，进一步增强子宫内膜的修复与再生能力。这两种方法相辅相成，共同作用于提升子宫内膜的生理状态，从而恢复子宫内膜对胚胎的接纳能力，并增强胞宫的生殖机能，为胚胎着床创造更适宜的环境[20]。因此，从中医理论的视角出发，补肾填精与益气活血是提升子宫内膜容受性的核心治疗手段。
现代医学研究进一步表明，在种植窗期，内异症患者展现出一系列显著的病理生理变化，其中包括胞饮小泡(PP)数量的明显减少以及整合素表达的异常。此外，患者体内雌激素与孕激素水平的失衡状态进一步恶化了子宫内膜的发育不良问题。这些因素相互叠加，共同导致子宫内膜容受性显著降低，进而影响了胚胎的正常着床过程，最终可能引发不孕现象[21]。相关研究表明，补肾活血中药能发挥中医整体调控的优势。微观上来讲，补肾活血中药能改善子宫内膜胞饮突的发育，提高胞饮突的数量及质量；降低血流阻力，促进血管生成相关因子的表达，增加子宫内膜血流灌注；增加子宫内膜雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的mRNA和蛋白表达水平，提高激素效应；上调LIF、整合素、HOXA-10和FOXA2等子宫内膜容受性标志物的表达，该方法通过扩张血管、加速血流速度，有效增强了子宫的血流供应，为子宫内膜提供了充足的血液和养分支持。宏观上来讲，补肾活血中药能从整体上调节肾–天癸–冲任–胞宫轴的功能，促进胞脉、胞络与胞宫及他脏他经之间的联系，以补肾气、通胞脉为主要治疗原则，调节人体的阴阳平衡，且能通过多靶点、多通路达到治疗目的，这一改善不仅促进了子宫内膜的充分发育，还显著提升了子宫内膜的容受性，为胚胎着床创造了更加适宜的微环境，从而有效提高了妊娠成功率[22]。但目前补肾活血中药如何参与调控相关分子的表达及其下游通路，以及复方中含有的某种成分的具体作用机制仍需要进一步研究探讨。
6. 小结
子宫内膜容受性是决定胚胎着床成功与否的关键因素，其在生殖过程中扮演着至关重要的角色。作为胞宫生理功能的重要组成部分，子宫内膜容受性受到肾–天癸–冲任–胞宫生殖轴的精密调控。这一复杂的调控机制涉及多个生理环节的协调运作。当肾气亏虚、肾精不足时，冲任二脉会失去气血的滋养，导致胞脉流通不畅，胎元难以稳固。这一系列变化可能引发胚胎着床受阻，进而可能导致不孕症的发生。现代医家在治疗内异症不孕时，多从“肾”的角度入手，同时兼顾内异症“血瘀”的病理机制，采用补肾活血法进行治疗。这一治疗方法通过多种途径和多个靶点的协同作用机制，显著提升了子宫内膜异位症患者的子宫内膜容受性，从而有效提高妊娠率。具体而言，该疗法不仅能够改善子宫内膜的形态结构，还能调节雌激素和孕激素的水平及其受体的表达，从而优化激素环境。此外，它还能够缓解子宫内膜的氧化应激状态，减少自由基对组织的损伤。同时，该疗法通过调控与胚胎着床相关的关键因子的表达，进一步促进子宫内膜的接受能力。最后，通过调整免疫功能，减少免疫排斥反应，为胚胎着床创造更为适宜的微环境。这些多方面的综合作用使得该疗法在内异症治疗中表现出显著的临床效果。未来的研究应进一步深入探讨补肾活血法的分子机制和免疫调节作用，优化中西医结合治疗方案，为内异症不孕患者提供更有效的治疗策略。
NOTES
*通讯作者。