第三代EGFR-TKIs耐药后药物治疗研究进展

Research Advances in Drug Therapy after Resistance to Third-Generation EGFR-TKIs

摘要: 第三代表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)显著改善了局部晚期及转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)，但耐药问题限制了其长期疗效。在三代EGFR-TKs耐药后，根据耐药机制调整靶向药物治疗，包括换用一/二代靶向药物、联合赛沃替尼、特泊替尼等特定靶点药物可使部分NSCLC患者获益。现有研究表明，以化疗为基础的联合治疗，包括联合免疫治疗、靶向治疗及抗血管药物治疗可延长NSCLC患者的PFS，但其不良反应需引起重视。抗体药物偶联物(ADC)、第四代EGFR-TKIs及双特异性抗体等新型抗肿瘤药物在临床试验中显示出潜在疗效，为三代EGFR-TKIs治疗后进展的NSCLC患者提供了新的选择。未来研究应进一步探索其耐药机制，同时优化药物联合治疗策略，为NSCLC患者的后线治疗提供有效、安全的治疗方案。

Abstract: The third-generation epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs) have significantly improved progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients with locally advanced and metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). However, the emergence of drug resistance limits their long-term efficacy. Following resistance to third-generation EGFR-TKIs, adjusting targeted therapy based on resistance mechanisms—such as switching to first- or second-generation targeted agents, or combining with specific targeted drugs like savolitinib or tepotinib—can benefit some NSCLC patients. Current research indicates that chemotherapy-based combination therapies, including immunotherapy, targeted therapy, and anti-angiogenic agents, can extend PFS in NSCLC patients, though their adverse effects warrant careful attention. Novel anti-tumor agents such as antibody-drug conjugates (ADC), fourth-generation EGFR-TKIs, and bispecific antibodies have demonstrated potential efficacy in clinical trials, offering new options for NSCLC patients who have progressed after third-generation EGFR-TKIs treatment. Future studies should further explore resistance mechanisms and optimize combination therapy strategies to provide effective and safe treatment options for NSCLC patients in later-line settings.

1. 引言

表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)是非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC)靶向治疗的重要靶点。针对EGFR敏感突变患者，表皮生长因子受体–酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitors, EGFR-TKIs)已发展至第三代，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKIs，通过选择性抑制T790M耐药突变克服前两代药物局限性，同时具备高效穿透血脑屏障的特性，显著延长无进展生存期(Progression-Free Survival, PFS)及总生存期(Overall Survival, OS)，临床获益显著[1]。然而，约70%患者在接受第三代EGFR-TKIs治疗12~24个月后出现获得性耐药，最终导致疾病进展[2]。其耐药机制主要涉及三方面：EGFR依赖性耐药(如C797S位点突变)、旁路信号传导异常活化(如MET扩增)以及组织学表型转化(如小细胞肺癌转化) [3] [4]。针对上述机制，现行临床干预策略涵盖调整靶向治疗方案、构建以化疗为基础的综合治疗模式等。此外，新型抗肿瘤药的研发取得一些进展，包括抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate, ADC)、双特异性抗体及第四代EGFR-TKIs等，在克服耐药性方面展现出广阔前景。本文通过系统综述国内外最新研究证据，全面梳理第三代EGFR-TKIs耐药后的药物治疗策略，旨在为优化临床实践提供循证参考。

2. 现有药物治疗研究

2.1. 靶向药物调整

2.1.1. 一/二代EGFR-TKIs与EGFR单抗的联合或序贯应用

C797S突变作为第三代EGFR-TKIs的主要耐药机制，其亚型(T790M/C797S顺式、反式突变及C797S单突变)对治疗决策具有关键影响[4]。近年来，多项探索性临床研究及病例报告揭示了针对不同C797S亚型的靶向治疗潜力。一项纳入15例奥希替尼耐药后伴T790M/C797S顺式突变NSCLC患者的回顾性研究显示，接受布加替尼(第二代ALK/EGFR双靶点抑制剂)联合西妥昔单抗(EGFR单克隆抗体)治疗的5例患者中，客观缓解率(Objective Response Rate, ORR)达60%，疾病控制率(Disease Control Rate, DCR)为100%，中位无进展生存期(mPFS)显著延长至14个月；而接受化疗的10例患者ORR仅10%，DCR为60%，mPFS为3个月，该方案通过布加替尼抑制T790M突变、西妥昔单抗阻断EGFR信号传导，形成协同抗肿瘤效应[5]。Wang等报道1例奥希替尼耐药后伴T790M/C797S反式突变患者，采用奥希替尼联合第一代EGFR-TKI厄洛替尼治疗1周后实现部分缓解，但3个月后因顺式突变转化导致疾病进展，提示反式突变可能对EGFR-TKI序贯治疗敏感但疗效短暂[6]。部分研究表明，C797S单突变患者换用一/二代EGFR-TKIs (如吉非替尼、阿法替尼)可能恢复治疗敏感性[7]。此外，针对C797S的第四代EGFR-TKIs如BDTX-1535已进入I期临床试验(详见下文)，而当前联合应用一/二代EGFR-TKIs与EGFR单抗的策略可作为一种“过渡”治疗选择，为新型药物研发争取时间窗口。

2.1.2. 双靶点联合治疗策略

EGFR突变NSCLC患者在第三代EGFR-TKIs耐药后常伴随旁路激活机制，包括MET基因扩增、HER2异常激活等旁路信号代偿[8]。针对此类耐药机制，目前临床探索方向集中于第三代EGFR-TKI联合旁路靶向抑制剂的治疗方案。SAVANNAH研究作为关键性II期单臂临床试验，系统性评估了赛沃替尼(300 mg/d)联合奥希替尼(80 mg/d)在196例经奥希替尼治疗后进展且伴MET过表达或MET扩增患者的疗效。研究数据显示，在MET高度扩增和/或过表达亚组中，联合方案客观缓解率达49% (95%CI 40.1~57.9)，mPFS提升至9.3个月(HR 0.44)，3级以上治疗相关不良事件发生率为32%，未观察到新的安全性信号[9]。与此形成对照的INSIGHT 2研究采用多中心开放标签设计，入组135例经奥希替尼一线治疗后MET扩增患者，给予特泊替尼(500 mg/d)联合奥希替尼(80 mg/d)治疗。中位随访12.7个月时，独立评审委员会确认的ORR为50% (95%CI 41.2~58.8)，mPFS为5.6个月(95%CI 4.2~7.1)，mOS达17.8个月(95%CI 14.6~21.9)。药物减量发生率为20% (27/135)，主要归因于外周水肿(8%)及低白蛋白血症(5%)，因不良反应终止治疗率为10% [10]。针对BRAF V600E继发突变耐药，一项纳入24例患者的回顾性队列研究显示，奥希替尼(80 mg/d)联合曲美替尼(2 mg/d)及达拉非尼(150 mg/bid)的三联方案ORR达58.3%，mPFS为13.5个月(95%CI 9.8~16.3)。治疗期间3级不良事件发生率41.7%，无4级事件或治疗相关停药发生[11]。SAVANNAH研究验证了MET过表达/扩增作为奥希替尼耐药后联合治疗的生物标志物价值，推动了后期进一步的研究。而INSIGHT 2则提示通过IHC/FISH技术筛选高MET患者可优化治疗获益。两项研究共同推动了对EGFR-TKI耐药后MET异常机制的深入理解，并为个体化治疗提供了循证依据。

除此之外，对于EGFR-TKIs耐药后出现诸如BRAF、ALK、ROS、HER2、KRAS等突变，当前专家共识亦推荐使用对应靶向药物治疗[2]。近年来，呼吸介入技术不断突破肺部禁区，液体活检技术也得到迅速发展，使实时监测肿瘤基因的动态变化成为可能[12]。由此可见，针对经第三代EGFR-TKIs治疗后进展的NSCLC患者，再次活检明确耐药机制，并结合现有临床数据调整靶向药物方案不失为一种当前可行的治疗策略。

2.2. 基于化疗的联合治疗策略

2.2.1. 化疗联合靶向治疗

含有铂双药化疗是第三代EGFR-TKI耐药后的基础治疗方案[13]，但NSCLC对化疗不敏感，mPFS仅为5个月左右[14]。当前的研究侧重于探索以化疗为基础的联合治疗方案的有效性及安全性。Tejas等人报道的一项多中心的回顾性研究中，159例经奥希替尼治疗后出现进展的NSCLC患者被分为队列1 (奥希替尼 + 培美曲塞 + 卡铂)及队列2 (卡铂 + 培美曲塞)。研究结果表明，与单独化疗相比，继续使用奥希替尼并联合化疗有显著的PFS获益(9.0个月vs 4.5个月；HR 0.49，95% CI 0.32~0.74，p = 0.0032)。在接受奥希替尼治疗后无脑转移的NSCLC患者中，继续使用奥希替尼联合化疗可显著延长到出现中枢神经系统进展的时间(n = 38；7.0 vs 4.1个月；HR 0.47，95% CI 0.48~0.98，p = 0.01)，提示靶向联合化疗可降低出现中枢神经系统进展的风险[15]。

2.2.2. 化疗联合免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs)治疗

一项来自日本的回顾性研究评估了化疗联合ICIs治疗对奥希替尼耐药后NSCLC患者的临床疗效。纳入的80例患者中，有38例接受了化疗联合ICIs治疗，其余接受单独ICIs治疗。结果显示，化疗联合ICIs治疗的mPFS、mOS明显高于单独ICIs组(mPFS：5.7月 vs 1.5月，p = 0.001；mOS：18.2月 vs 4.9月，p = 0.001)。进一步对联合治疗组进行分析显示，既往使用奥希替尼后PFS超过10个月的患者，接受化疗联合ICIs治疗的PFS明显高于使用奥希替尼后PFS不超过10个月的患者(8.4月 vs 3.8月，p = 0.026)，提示奥希替尼的PFS可能是化疗联合ICIs疗效的预测因子[16]。Long等人的一项小样本回顾性研究分析了40经奥希替尼耐药后的NSCLC患者的数据，20例患者在耐药后予化疗联合ICIs治疗，其余患者接受单纯化疗。结果显示联合治疗的ORR、mPFS及mOS均有明显提升[17]。虽然当前的研究结果证明了化疗联合ICIs治疗策略在奥希替尼耐药后的有效性，但研究多为小样本、回顾性研究，临床数据有限，循证医学证据有待进一步提升。

2.2.3. 化疗联合抗血管治疗

以贝伐珠单抗为代表的抗血管药物在NSCLC治疗中具有重要地位，目前指南仍推荐含铂双药化疗联合贝伐珠单抗用于三代EGFR-TKIs耐药后的NSCLC患者的治疗[13]。ORIENT-31研究是一项评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物和化疗(培美曲塞 + 顺铂)在经EGFR-TKI治疗后进展的晚期NSCLC患者对的临床疗效及安全性的III期临床试验。该研究共纳入476例患者，其中36%的患者既往接受奥希替尼治疗后出现进展。所有患者按照1:1:1随机分配至信迪利单抗 + 培美曲塞 + 顺铂 + 贝伐珠单抗的生物类似物IBI305组、信迪利单抗 + 培美曲塞 + 顺铂组及单纯化疗组。研究结果表明，三组的中位PFS分别为7.2个月vs 5.5个月vs 4.3个月。与单独化疗相比，四药联合方案为EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者带来了显著的PFS提升，疾病进展或死亡风险降低了49% (HR = 0.51, 95%CI 0.39~0.67, p < 0.0001)。亚组分析结果显示，脑转移的患者接受四药联合治疗的PFS获益更多(HR = 0.48, 95%CI 0.29~0.79) [14]。

综上所述，针对EGFR驱动基因阳性的NSCLC患者，在第三代EGFE-TKIs治疗耐药后且未明确耐药机制的情况下，以化疗为基础的联合治疗策略可能是可行的。需要指出的是，以化疗为基础的联合治疗方案重视药物不良事件，例如在ORIENT-31研究中，四药联合方案3级及以上不良事件发生率高达56% [14]。因此，在肯定联合治疗的临床疗效的同时，可能需要关注不同个体的耐受性。

3. 新药临床研究

3.1. ADC药物

ADC类药物由特异性抗体、连接子及细胞毒性药物三部分组成，近年来研究发现，ADC能够克服第三代EGFR-TKIs的耐药机制，在三代EGFR-TKIs耐药后可显示出一定疗效[18]。

Dato-DXd是一种第三代ADC药物，TROPION-Lung01 III期研究和II的TROPION-Lung05研究评估了Dato-DXd对经过靶向治疗和含铂化疗进晚期NSCLC的临床疗效及安全性。汇总分析共纳入117例EGFR突变NSCLC患者，每三周一次接受Dato-DXd单药治疗，剂量为6 mg/kg。汇总结果显示，在接受过奥希替尼治疗的96例患者中，Dato-DXd的ORR为44.8%，mPFS为5.7个月，mOS为14.7个月。[19] [20]。Patritumab Deruxteca (亦称HER3-DXd)是一种靶向HER3的ADC药物，HERTHENA-Lung01II期研究评估了HER3-DXd对既往接受过铂类及EGFR-TKIs后进展的NSCLC患者的临床疗效及安全性。该研究中，纳入的225例患者中有209例接受过奥希替尼治疗。亚组分析结果显示，在既往接受过奥希替尼治疗人群中，其mORR为29.2%，mPFS5.5个月，mOS11.9个月[21]。AZD9592是一款EGFR/c-MET双靶点ADC药物，在NSCLC模型的临床前研究中，AZD9592显示出显著的肿瘤生长抑制作用，在73%的EGFR突变NSCLC模型中展现了靶向治疗的有效性[22]。当前关于AZD9592的临床I期研究正在进行中[23]，有望成为三代EGFR-TKIs耐药后的新选择。由此可见，ADC类药物在三代EGFR-TKIs耐药的治疗中具有一定的应用前景，相对而言，当前Dato-DXd的临床数据更为成熟，有望上市后改写NSCLC的治疗格局。

3.2. 第四代EGFR-TKIs

鉴于C797S突变是三代EGFR-TKIs耐药的重要机制，针对C797S突变的第四代EGFR-TKIs也在早期研究中，目前具有代表性的药物为BDTX-1535。 BDTX-1535是能透过血脑屏障、口服的第四代EGFR-TKIs，除能抑制C797S突变外，BDTX-1535S尚能抑制EGFR经典突变。一项I期临床研究显示，11名NSCLC患者(其中有8例患者存在C797S突变)在奥希替尼耐药后接受BDTX-1535治疗后ORR可达到55%，DCR为90.9% [24]。当前国内外已开发超过20中第四代EGFR-TKIs，但总体而言整体反应率较低，仅部分患者受益，且尚未有III期临床研究公布，临床数据不理想，部分具有代表性的药物例如BLU-945、BLU-701等目前已停止继续研发[25]。因此，第四代EGFR-TKI的研发之路任重而道远。

3.3. 双特异性抗体

EGFR-TKIs耐药后可通过非EGFR依赖通路产生新的突变，包括MET扩增、HER2、BRAF突变等，因此有研究着眼于开发一种能同时抑制两种突变的双特异性抗体。其中，目前研究较多的是MET通路，埃万妥单抗是一种能同时抑制EGFR及MET通路的双特异性抗体。MARIPPOSA-2研究[26]评估了埃万妥单对进过奥希替尼治疗后耐药的NSCLC患者的临床疗效及安全性。该研究共有657例存在EGFR敏感突变的NSCLC患者入组，一线或二线使用奥希替尼后出现进展，按2:2:1比例随机分为埃万妥单抗+拉泽替尼 + 化疗组(ACP-L组)、埃万妥单抗+化疗组(ACP组)及单独化疗组。研究结果证明，与单纯化疗相比，含埃万妥单抗的治疗方案明显延长了患者PFS (8.3月 vs 6.3月 vs 4.1月，p < 0.001)，同时患者死亡风险可降低50%以上。在安全性方面，ACP-L组、ACP组及单独化疗组分别有92%、72%及48%患者出现3级及以上不良反应，因此，联合方案潜在不良反应亦不可忽视。

依沃西单抗是一种能同时抑制PD-1及VEGF的双特异性抗体，Fang [27]等人的一项研究评估了依沃西单抗联合化疗对曾经接受过EGFR-TKIs治疗后出现进展的NSCLC患者的临床疗效及安全性。在该研究中，322例患者大多接受了第三代EGFR-TKIs后出现进展，被随机分为卡铂–培美曲塞加依沃西单抗或者安慰剂治疗。结果显示，依沃西单抗联合化疗的mPFS明显高于单独化疗组(7.1个月 vs 4.8个月，p < 0.001)。在安全性方面，依沃西单抗组出现3级以上不良反应发生率为61.5%，安慰剂组为49.1%，总体而言安全性可控且可管理。以上两种双特异性抗体目前已在国内获批上市，其应用前景值得期待。

4. 总结与展望

耐药问题始终是制约第三代EGFR-TKIs临床疗效的关键因素。对于经三代EGFR-TKIs治疗后耐药的NSCLC患者，现有的化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗的合理联合运用可在一定程度上获益。第四代EGFR-TKIs、ADC药物及双特异性抗体等新型药物也显示出了初步疗效，但部分药物仍需要充分的循证医学证据支持其临床应用。一方面，需要合理优化现有药物联合治疗策略，重视个体化治疗，例如以化疗为基础的“四药联合”方案因其较高的不良反应，对于高龄、基础情况较差的患者，可能需要慎重考虑；而对于可耐受活检的患者，再次活检明确耐药机制，根据耐药机制选择合适的治疗方案是目前公认的处理策略。另一方面，第三代EGFR-TKIs耐药机制复杂，需进一步研究以助力临床新药的研发，不断改善EGFR敏感突变的NSCLC患者的预后。

基金项目

重庆市长寿区科技计划项目(CSKJ2024032)。

NOTES

^*第一作者。

^#通讯作者。